Ж.Д. Кобалава Кафедра внутрішніх хвороб Російськогоуніверситету дружби народів
З'явившись близько 20 років тому, антагоністи кальцію стали однимз найбільш важливих досягнень у лікуванні артеріальної гіпертонії. Протягомостанніх кількох років відбувається активне збільшення арсеналу застосовуванихпрепаратів цього класу. Удосконалюються форми існували раніше препаратів,синтезуються нові хімічні сполуки, переглядаютьсяпоказання для їхзастосування.
На сьогоднішній день у групі антагоністів кальцію - похіднихдигідропіридину - сучасні пролонговані лікарські форми практичноповністю витіснили короткодіючі препарати першого покоління.
Найбільш значимі негативні властивості короткодействующихдигідропіридинів пояснюються швидким початком і невеликий тривалістюдії, що не тільки визначає необхідність багаторазового прийомупрепаратівпротягом доби, але може супроводжуватися рефлекторною нейрогуморальноїактивацією. У результаті можливого підвищення варіабельності (коливань) АТ ічастоти серцевих скорочень. Добова крива АД в результаті нагадує зубипилки.
Ці моменти заслуговують особливої уваги, так як тахікардія іваріабельність артеріального тиску є незалежними факторами ризику прогресуванняускладнень артеріальної гіпертонії. Крім того, при застосуванні цих препаратів улітніхпацієнтів може реалізуватися їх пряме негативну інотропнудію з подальшим пригніченням функції міокарда.
Деякі з цих недоліків були подолані в антагоністівкальцію другого покоління, однак і їх фармакокінетичні, іфармакодинамічні характеристики ще далекі від ідеалу. Так, при одноразовомупризначення протягом доби є нерівномірність гіпотензивної дії зможливим надмірним зниженням АТ в період максимального дії(Максимальнийефект) і недостатнім - під кінець доби (залишковий ефект). Ці коливання артеріального тискуможуть супроводжуватися періодичної активацією симпатичної нервової системи. Длядеяких препаратів є проблеми високої біодоступності. Історіяклінічного впровадження антагоністів кальцію була дещо затьмарена досвідомзастосування мібефраділ, представника нової підгрупи селективних блокаторівТ_каналов, який, володіючи високою антигіпертензивної активністю, був вилучений зклінічногозастосування через численні випадків взаємодії з іншимипрепаратами.
Таблиця 1. Класифікація антагоністів кальцію, використовуванихдля лікування артеріальної гіпертонії
Однак незважаючи на те, що з появою антагоністів кальціюдругого покоління пов'язаний безсумнівний прогрес в ефективностіі безпеки,актуальною проблемою було створення більш досконалих препаратів. Вимогою доантагоністів кальцію третьої генерації стало рівномірне вивільнення активноїречовини на тлі рівномірно вираженого (включаючи ранні ранкові години) і більштривалої дії. При розробці нових препаратів стояли завданняполіпшення органопротектівних характеристик, а також безпеки в групівисокого ризику і при взаємодії з іншими широко вживаними препаратами. ВНині в групу антагоністів кальцію третього покоління входять двапрепарату з групи похідних дигідропіридину - амлодипін і лацидипін (табл.1). Від інших представників класу вони відрізняються унікальним способомвзаємодії з високоаффіннимі специфічними зв'язуючими ділянками вкомплексах кальцієвих каналів і великою тривалістю дії. Амлодипінмає період напіввиведення, що становить 40-50 ч. лацидипін, будучи високоліпофільним препаратом, має самимвеликим серед дигідропіридиновихантагоністів кальцію коефіцієнтом мембранного розподілу, що дозволяє йомупроникати через мембрани ендотеліоцитів і утворювати депо в подвійному шаріліпідів, де розташовуються повільні кальцієві канали (малюнок).
Рис. Взаємодія між дигідропіридиновими рецепторами ілацидипін
Вищевказані характеристики амлодипіну та лацидипін визначаютьпоступовий початок і тривалий антигіпертензивну дію. Ці властивостіє найважливішими характеристиками антагоністів кальцію третього покоління,оскільки вважаються необхідними для оптимальної антигіпертензивної терапії.Досвідом клінічного застосування підтверджена висока значимість відносини(Коефіцієнта) залишкового ефекту до максимального, а також незначнихколиваньартеріального тиску при одноразовому (протягом доби) прийоміпрепаратів.
Мабуть, симпатична активація відіграє головну роль впотенційно негативний вплив короткодействующих антагоністів кальцію першогопокоління. Слід підкреслити, що, незважаючи на відсутність у антагоністівкальцію третього покоління реактивної симпатичної активації, вони не позбавленімалоістотних побічних ефектів, таких як гіперемія шкірних покривів,головний біль, набрякигомілок. Ці ефекти залежать від дози і зумовленівазодилатацією.
У той же час антагоністи кальцію сучасної генерації -унікальний клас по спектру безпеки. На відміну від інгібіторівангіотензин-перетворюючого ферменту і антагоністів рецепторів ангіотензину II приїх клінічному застосуванні не описано загрожують життю небажаних явищ.Хороша довгострокова переносимість і безпека препаратів третього поколіннябула встановлена для амлодипіну вдослідженні PRAISE (Prospective RandomisedAmlodipine Survival Evaluation) в підгрупі пацієнтів з підвищеним ризикомрозвитку сердечно_сосудістих ускладнень (хворих із застійною серцевоюнедостатністю) і для лацидипін при загальній оцінці даних з безпеки увеликої групи пацієнтів.
Відомості про ефективність лацидипін в короткостроковомудослідженні у пацієнтів із застійною серцевоюнедостатністю також вселяютьнадію щодо безпеки застосування даного препарату в розглянутійгрупі хворих. Результати цієї роботи вказують на певне місце, якеповинні зайняти антагоністи кальцію третього покоління в терапії артеріальноїгіпертонії, ускладненої застійною серцевою недостатністю. Результатидослідження VHeFT III (Vasodilator Heart Failure Trial III) показали, щододаткове призначення пролонгованої антагоніста кальцію другогопокоління фелодипіну ER (extended release - з поступовим вивільненням)пацієнтам із застійною серцевою недостатністю, попередньо отримувалиеналаприл і діуретики, було безпечним при довгостроковому застосуванні. Смертність ічастота госпіталізації була подібною у пацієнтів, які отримували фелодипін і плацебо.
Важливим аспектом застосування антагоністів кальцію третьогопокоління представляється їх специфічний антиатеросклеротичний ефект.Експериментальнідані, а потім і результати широкомасштабногорандомізованого контрольованого дослідження ELSA (European Lacidipine Studyin Atherosclerosis) показали, що лацидипін надає антиатеросклеротичнийефект. Можливо, це властивість препарату реалізується за рахунок антиоксидантногодії, гноблення ендотеліну та інших механізмів атерогенезу. Механізмиантиатеросклеротичну дії лацидипіну наведені нижче:
За даними дослідженняELSA, де порівнювався вплив лацидипіні атенололу на прогресування атеросклерозу, було виявлено, що швидкістьзбільшення товщини оболонок інтими і медії (ТІМ) в області біфуркації загальноїсонної артерії на фоні терапії лацидипін склала 0009 мм /рік і була на 40%нижче, ніж при лікуванні атенололом.
Більш виражений ефект лацидипін відносно ТІМ в областібіфуркації загальної сонної артерії - найбільш уразливого місця з точки зорурозвитку атеросклеротичних бляшок - підтверджує правомочність інтерпретаціїрегресу ТІМ сонних артерій як прояви антисклеротичну властивостей лацидипін,а не як слідства регресу
гіпертрофії судинної стінки у відповідь на зниження артеріального тиску.Порівнянна антигіпертензивна ефективність атенололу та лацидипін дозволяєрозглядати антиатерогенну дію лацидипін як ефект, що не залежить відзниження артеріального тиску. Ці дані є підтвердженням результатів експериментальнихдосліджень, в яких був показаний антисклеротичний ефект препарату в дозахменших, ніж антигіпертензивні.
Індивідуальний вибір антагоніста кальцію у пацієнта зартеріальною гіпертонією
Ще раз слід зазначити, що. антагоністи кальцію першогопокоління можуть використовуватися тільки в окремих випадках, коли вартістьлікування є головною проблемою, бажано в комбінації з бета- блокаторами. В інших пацієнтів перевагу слід віддаватипрепаратам пізніших поколінь. Загальновизнано, що дані, отримані вдослідженнях з препаратами короткої дії, не можуть бути перенесені набільш нові лікарські форми. Існують наступні показання тапротипоказання до призначення антагоністів кальцію (ОНК VI, ВООЗ /МОАГ, 1999):
Показання до призначення антагоністів кальцію
При призначенні препаратів з групи антагоністів кальціюхворому з артеріальною гіпертонією:
- спочатку проводиться вибір підкласу препарату (наприклад, дигідропіридини або фенілалкінаміни);
- потім в межах кожного підкласу здійснюється вибір конкретного препарату.
Верапаміл і дилтіазем, володіючи негативним іно-і хронотропногодією, протипоказані при АВ-блокаді II-III ступеня, застійної серцевоїнедостатності (NYHA III-IV). Дилтіазем і верапаміл призначаються при гостромуінфаркті міокарда при неефективності або непереносимості. _блокаторов, особливов ситуаціях з зберігається больовим синдромом,тахісистолічних мерехтінням передсердь при відсутності застійної серцевоїнедостатності та АВ-блокади.
У табл. 2 узагальнені деякі положення,які можуть визначати вибір антагоніста кальцію для лікування пацієнтів зартеріальною гіпертонією.
Таблиця 2. Застосування антагоністів кальцію при артеріальнійгіпертонії і супутніх станах (по Luscher TF, Cosentino F. //Drugs. 1998. V. 55. P. 509-517 зі змінами)
Висновки
Антагоністи кальцію в модифікованих лікарських формах зконтрольованим вивільненням активної речовини і дигідропіридиновіантагоністи кальцію III покоління, що володіють великою тривалістюдії, наданої безпекою в групах високогоризику і вираженим органопротектівним потенціалом, обгрунтовано зберігають провідніпозиції серед основних класів антигіпертензивних препаратів.
Відносно Високоліпофільние антагоніста кальцію лацидипіну зособливими мембраносвязивающімі характеристиками вперше в умовахширокомасштабного тривалого дослідження ELSA підтверджений вираженийантисклеротичний потенціал.
Таким чином, дані дослідження ELSA не тільки зміцнилипозиції дигідропіридинових антагоністів кальцію третього покоління, а йрозширили перспективи їх клінічного застосування.