Професор С.Ю. Марцевич
ДНІЦ профілактичної медицини, Москва
Загальна характеристика антагоністів кальцію
Антагоністи кальцію - група препаратів, яких об'єднує здатність оборотно блокувати струм кальцію через так звані повільні кальцієві канали. За хімічною структурою ці препарати поділяються на дві великі підгрупи - дигідропіридини (Ніфедипін, амлодипін, фелодипін та ін), у властивостях яких переважає ефект периферичноївазодилатації, і недігідропірідіни (Верапаміл і дилтіазем), у властивостях яких переважає негативне хроно-та інотропну дію, а також здатність зменшувати атріовентрикулярну провідність.
Різні лікарські форми
Антагоністи кальцію поділяють також на три покоління. До першого покоління відносять таблеткизвичайної тривалості дії, які для підтримки постійного ефекту необхідно призначати 3 або навіть 4 рази на день. До препаратів другого покоління відносять препарати з більш високою вазоселектівностью (покоління IIб), і спеціальні лікарські форми тих же самих ніфедипіном, що володіють здатністю поступово надходити в організм (покоління IIа - лікарські форми сповільненого вивільнення). Прикладом останніх служать численнілікарські форми ніфедипіну пролонгованої дії. Третє покоління складають молекули дигідропіридини іншої молекулярної структури - амлодипіну.
Істотною перевагою антагоністів кальцію IIа покоління є не тільки можливість призначати їх 1 або 2 рази на день, але і значно більша їх безпеку. Остання обставина пояснюється тим, що препарати другого покоління створюють більш рівномірнуконцентрацію в крові і тому рідше дають побічні дії (виникнення побічних ефектів антагоністів кальцію залежить не стільки від концентрації препарату в крові, скільки від швидкості її наростання).
Область клінічного застосування
Антагоністи кальцію використовуються в кардіології з середини 70-х років, внаслідок високої ефективності і хорошої переносимості вони швидко завоювали популярність серед лікарів. Антагоністикальцію мають чіткою здатністю знижувати артеріальний тиск, тому вони активно використовуються як гіпотензивних препаратів. Виразність цього ефекту антагоністів кальцію принаймні не поступається такою інших груп гіпотензивних препаратів - діуретиків, b-адреноблокаторів, інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ).
Антагоністи кальцію мають виразним впливом на ішемію міокарда і тому використовуються як антиангінальніпрепарати при лікуванні стабільної стенокардії напруги. Вони зменшують вираженість ішемії міокарда під час фізичного навантаження і за рахунок цього перешкоджають появі нападів стенокардії. Недігідропірідіновие антагоністи кальцію використовуються також як антиаритмічні препарати (при суправентрикулярних порушеннях ритму). Їх призначають також для лікування гіпертрофічної кардіоміопатії.
Вплив на прогноз захворювання
Зпочатку 80-х років стали проводиться дослідження, метою яких було вивчити вплив антагоністів кальцію на прогноз захворювання. Дані таких досліджень не завжди приносили очікувані результати. Так, було показано, що призначення дигідропіридинових антагоністів кальцію короткої дії хворим нестабільною стенокардією і гострим інфарктом міокарда не тільки не поліпшує прогноз захворювання, але може навіть погіршити його[1]. Ці дані стали ще більш очевидними після проведеного в 1995м. мета-аналізу Furberg et al.[2], Продемонстрровавшего, що у хворих на ішемічну хворобу серця, які нещодавно перенесли інфаркт міокарда, призначення дигідропіридинових антагоністів кальцію короткої дії в помірних і високих дозах може викликати збільшення загальної смертності.
На жаль, ці дані без всякого на те підстави намагалися перенести на всіх хворих з будь-якими серцево-судинними захворюваннями, зокрема, на хворих з артеріальною гіпертонією.Крім того, робилися спроби стверджувати, що негативним впливом на смертність можуть володіти і антагоністи кальцію другого покоління.
У грудні 2000 р. в одному і тому ж номері журналу Lancet були опубліковані результати двох мета-аналізів. У мета-аналіз M. Pahor et al. включили 6 великих контрольованих досліджень[3]. Було показано, що АК викликають таке ж, як і інші гіпотензивні препарати, зниження артеріального тиску, при цьому вони достовірно збільшують ризик інфарктуміокарда і ризик основних серцево-судинних подій. Автори зробили висновок про те, що АК поступаються з безпеки іншим групам препаратів (в першу чергу інгібіторів АПФ) і не повинні використовуватися в якості препаратів першої лінії.
В результаті мета-аналізу, виконаного колективом учених, які представляли Всесвітню Організацію Охорони здоров'я та Міжнародне товариство вивчення гіпертонії, брали участь у дослідженнях щодо зниження артеріального тиску (World HealthOrganization /International Society of Hypertension Blood Pressure Lowering Treatment Trialists 'Collaboration), був зроблений висновок про те, що. АК нічим не поступаються іншим гіпотензивних препаратів у впливі на основні ускладнення АГ і повинні використовуватися нарівні з іншими препаратами при лікуванні АГ[4]. Цікаво, що більша частина досліджень, включених в обидва ці мета-аналізу, збіглися.
Незважаючи насуперечливі висновки, обидва названі вище мета-аналізу фактично показали, по-перше, що АК не збільшують загальної смертності, по-друге, що АК володіють деякими особливостями в порівнянні з іншими гіпотензивними препаратами у впливі на конкретні ускладнення, зокрема на МІ (табл. 1).
Закінчилися за останні роки великі контрольовані дослідження підтвердили безпеку антагоністів кальцію[5–7]. У таблиці 2 представленіосновні результати досліджень, в яких вивчався вплив на «кінцеві точки» антагоністів кальцію і в яких брало участь більше 2000 хворих. Видно, що антагоністи кальцію порівнювали з самими різноманітним препаратами - інгібіторами АПФ, діуретиками, b-адреноблокаторами. Очевидно, що ні в одному з цих досліджень не було виявлено жодного негативного впливу антагоністів кальцію на прогноз життя хворих у порівнянні з іншими гіпотензивними препаратами, якщо ж антагоністи кальціюпорівнювали з плацебо, то їх позитивний ефект на прогноз захворювання був абсолютно очевидний.
Разом з тим є підстави стверджувати, що антагоністи кальцію володіють деякими особливостями у впливі на різні «кінцеві точки». Так, досить очевидно, що на тлі терапії антагоністами кальцію ризик розвитку серцевої недостатності та інфаркту міокарда трохи вище, ніж на фоні терапії іншими гіпотензивними препаратами[6,8]. ВВодночас антагоністи кальцію в дещо більшою мірою, ніж інші гіпотензивні препарати, зменшують ризик мозкового інсульту. Це факт був продемонстрований в ряді мета-аналізів[9–11].
Міжнародні рекомендації
Наявні на сьогоднішній день дані доказової медицини, що стосуються антагоністів кальцію, знаходять відображення в постійно оновлюються міжнародних рекомендаціях з лікування артеріальної гіпертонії.Так, у виданих в 2003 р. спільних рекомендаціях Європейського товариства гіпертонії і Європейського товариства кардіологів антагоністи кальцію присутні в списку основних груп гіпотензивних препаратів [12]. У цих рекомендаціях наводяться додаткові свідчення до призначення антагоністів кальцію, змушують лікаря віддавати перевагу саме цій групі препаратів. Для дигідропіридинових антагоністів кальцію такими додатковимипоказаннями є: літній вік хворого, ізольована систолічна артеріальна гіпертонія , Наявність супутньої стенокардії напруги, супутні захворювання периферичних артерій, ознаки атеросклеротичних змін у сонних артеріях, вагітність. Для недігідропірідінових антагоністів кальцію додатковими показаннями є супутня стенокардія напруги, - ознаки атеросклеротичних змін у сонних артеріях,суправентрикулярні порушення ритму.
Важливо, що до призначення дигідропіридинових антагоністів кальцію не існує абсолютних протипоказань, відносними протипоказаннями до їх призначення називають тахіаритмії і застійну серцеву недостатність. Абсолютними протипоказаннями до призначення недігідропірідінових антагоністів кальцію є атріовентрикулярна блокада 2-го ступеня і вище і застійна серцева недостатність.
Реальна клінічна практика
Ще з початку 90-х років стало абсолютно очевидним, що завжди, коли це можливо, треба віддавати перевагу антагоністам кальцію другого покоління - препаратів, значно зручнішим у застосуванні і значно більш безпечним. Незважаючи на це і до цього дня антагоністи кальцію короткої дії продовжують широко призначатися в клінічній практиці. Аналіз структури продажів антагоністів кальцію в 2002 р. (за даними поданими спеціального видання - Russian Federation Pharmaceutical Index, що враховує кількість продажів в репрезентативною вибіркою аптек в Росії) свідчить про те, що більше 1/3 в ньому становлять препарати ніфедипіну короткої дії.
Часте використання застарілих антагоністів кальцію нерідко пояснюють тим, що ці препарати більш доступні за вартістю в порівнянні з препаратами другого покоління. У цьому зв'язку слід згадати про те, що останнім часом наринку з'явилися цілком доступні за ціною антагоністи кальцію пролонгованої дії, які можна призначати 1 раз в день. Одним з таких препаратів є Ніфекард-XL, Спеціальна лікарська форма ніфедипіну з повільним вивільненням, що дозволяє підтримувати постійну концентрацію препарату в крові протягом не менше 24 ч.
Нещодавно було закінчено багатоцентрове дослідження, що проводилося в 5 центрах Москви таСанкт-Петербурга, завданням якого було порівняти ефективність і безпеку двома лікарськими формами ніфедипіну - Ніфекардом-XL і звичайними таблетками ніфедипіну. У дослідженні використовували рандомізований перехресний метод, термін лікування кожним препаратом становив 1 місяць. Ніфекард-XL призначали 1 раз в день, а звичайні таблетки ніфедипіну - 3 рази на день.
Було показано, що Ніфекард-XL викликав кілька більш виражене, ніж звичайні таблетки ніфедипіну, зниження систолічного артеріального тиску і таке ж, як звичайні таблетки ніфедипіну, зниження діастолічного АТ. Ефект Ніфекарду-XL тривав не менше 24 ч. Важливо, що Ніфекард-XL надавав побічні дії істотно рідше, ніж звичайні таблетки ніфедипіну.
Висновок
Наявні на сьогоднішній день дані свідчать про те, що антагоністи кальцію є ефективними гіпотензивними препаратами, впливу яких на загальну смертність не відрізняється від такого інших гіпотензивних препаратів. Разом з тим, очевидно, існують деякі особливості впливу антагоністів кальцію на різні види ускладнень артеріальної гіпертонії, зокрема, можливо, що антагоністи кальцію кілька більшою мірою, ніж інші гіпотензивні препарати, зменшують ймовірність розвитку мозкового інсульту. У той же час антагоністи кальцію в меншій мірі, ніж інші гіпотензивні препарати, здатні попереджати гострий інфаркт міокарда і серцеву недостатність.
Цілком очевидно, що в практичній медицині безумовне перевага повинна віддаватися антагоністам кальцію другого покоління, які в даний час цілком доступні.
Література:
1. Report of the Holland Interuniversity Nifedipine /Metoprolol Trial (HINT) Research Group. Early treatment of unstable angina in the coronary care unit: a randomised double-blind placebo-controlled comparison of recurrent ischaemia in patients treated with nifedipine or metoprolol or both. Br. Heart J. 1986; 56: 400 - 413.
2. Furberg C.D., Psaty B.M., Meyer J.V. Nifedipine. Dose-related increase in mortality in patients with coronary heart disease. Circulation 1995; 92: 1326-1331.
3. Pahor M., Psaty B., Alderman M. Health outcomes associated with calcium antagonists compared with other first-line antihypertensive therapies: a meta-analysis of randomized controlled trials. Lancet 2000; 356:1949-1954.
4. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists 'Collaboration. Effects of ACE-inhibitors, calcium antagonists, and other blood pressure--lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomized trials. Lancet 200; 355:1955-1964.
5. Brown M.J., Palmer C.R., Castaigne A. et al. Morbidity and mortality in patients randomised to double-blind treatment with a long-acting calcium channel blocker or diuretic in the international nifedipine GITS study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT). Lancet 2000; 356: 366-372.
6. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic. JAMA 2002; 288: 2981-2997.
7. Kolloch R.E. INVEST: Results of combined strategies to control blood pressure. Clin. Cardiol. 2001; 24 Suppl. V: V-12-V13.
8. Psaty B., Lumley T., Furberg C. et al. Health outcomes associated with various antihypertensive therapies used as first-line agents. JAMA 2003; 289: 2534-2544.
9. Opie L., Schall R. Evidence-based evaluations of calcium channel blockers for hypertension. J. Am. Coll. Cardiol. 2002; 39: 315-322.
10. Staesssen J., Ji-Guang Wang, Thijs L. Calcium-channel blockade and cardiovascular prognosis: recent evidence from clinical outcome trials. Am. J. Hypertens. 2002; 15: 85S-93S.
11. Staessen J.A., Fagard R., Thijs L. et al., for the Systolic Hypertension in Europe Trial Investigators. Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension. Lancet 1997; 350: 757-764.
12. Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J. Hypertension 2003; 21: 1011-1053.
Опубліковано з дозволу адміністрації Російського Медичного Журналу.