Головна » Кардіологія » Уповільнюють пульс антагоністи кальцію - роль у сучасній терапії серцево-судинних захворювань | Кардіологія


Професор С.Ю. Марцевич
ДНІЦ профілактичної медицини МОЗ РФ, Москва

Термін «антагоністи кальцію» був вперше запропонований Fleckenstein в 1969 р. для позначення фармакологічних властивостей препаратів, які володіли одночасно коронарним вазодилатуючим і негативним ефектом[1]. Дія цих препаратів на міокард дуже нагадувало ознаки дефіциту кальцію, описані Ringer в 1882 р.[2]. Перший представник антагоністів кальцію - верапаміл був синтезований 21 травня 1959 доктором FerdinandDengel, на 10 років раніше, ніж з'явився термін «антагоністи кальцію». У 1963 р. було розпочато використання верапамілу в клініці для лікування стенокардії. У 70-і роки минулого століття були створені і почали використовуватися в клініці два інших представника антагоністів кальцію - ніфедипін і дилтіазем.

Класифікація антагоністів кальцію

Антагоністи кальцію - неоднорідна група препаратів. Виходячи з хімічної структури, їхпідрозділяють на дигідропіридини (Ніфедипін, амлодипін, лацидипін тощо), фенілалкіламіну (Верапаміл), бензотіазепіну (Дилтіазем).

Усередині кожної підгрупи антагоністів виділяють препарати першого покоління (таблетки звичайної тривалості дії, їх призначають 3-4 рази на день) і препарати другого покоління (таблетки абокапсули пролонгованої дії, їх призначають 1 або 2 рази на день).

Дуже важливою для клініциста є класифікація антагоністів кальцію, що розділяє всі препарати на дві великі підгрупи, виходячи з їх впливу на тонус симпатичної нервової системи. Перша підгрупа - так звані уповільнюють пульс антагоністи кальцію (або недігідропірідіновие антагоністи кальцію). До них відносяться фактично два препарати - верапаміл і дилтіазем. Друга підгрупа -збільшують пульс антагоністи кальцію, або дигідропіридини.

Основні фармакологічні властивості

У властивостях уповільнюють пульс антагоністів кальцію переважає негативне інотропну (зменшення скоротливості міокарда) і негативне хронотропное (зменшення частоти серцевих скорочень - ЧСС) дію, а також здатність зменшувати атріовентрикулярну провідність (табл. 1). Ці властивості в більшій мірі виражені уверапамілу і в дещо меншій мірі - у дилтіазему. За рахунок цих властивостей недігідропірідіновие антагоністи кальцію зменшують тонус симпатичної нервової системи, знижують потребу міокарда в кисні. Це їх дію зближує уповільнюють пульс антагоністи кальцію з b-адреноблокаторами (цікаво, що спочатку верапаміл також вважали b-адреноблокатором). Вазодилатирующее дію уповільнюють пульс антагоністів кальцію також має місце, але виражено слабше, ніж у дигідропіридинів.

У властивостях збільшують пульс антагоністів кальцію переважає здатність викликати дилатацію периферичних артерій. За рахунок цього вони підвищують тонус симпатичної нервової системи і збільшують ЧСС.

Застосування в клініці

Описані вище особливості дії двох підгруп антагоністів кальцію накладають відбиток на особливості їх застосування в клініці (табл. 2). Обидві підгрупизастосовують для лікування артеріальної гіпертонії та стабільної стенокардії напруги, а також вазоспастичну стенокардії. Дигідропіридинові антагоністи кальцію вважаються протипоказаними у хворих з нестабільною стенокардією і гострим інфарктом міокарда (див. нижче), верапаміл і дилтіазем з успіхом використовують при цих станах.

Верапаміл і дилтіазем володіють антиаритмічними властивостями (вони становлять окрему групу антиаритмічнихпрепаратів) і широко використовуються для лікування суправентрикулярних порушень ритму. Лікарські форми верапамілу для внутрішньовенного введення досить ефективні при купировании пароксизмальних суправентрикулярних тахікардій. І верапаміл, і дилтіазем часто з успіхом використовуються при постійній формі миготливої тахіаритмії для контролю за ЧСС.

Недігідропірідіновие антагоністи кальцію мають достатньо вираженим клінічним ефектом при гіпертрофічної кардіоміопатії.Було показано, що ці препарати сприяли суттєвому клінічного поліпшення (зменшення серцебиття, задишки, запаморочення та слабкість), збільшення тривалості дозованого фізичного навантаження[3].

Суперечливі судження про можливість і доцільність використання антагоністів кальцію при серцевій недостатності. В даний час вважається, що, як правило, антагоністи кальцію не показані при цьому стані. Є дані про те, щододавання верапамілу до інгібіторів АПФ сприяє поліпшенню функції лівого шлуночка.

Дані доказової медицини

Висока клінічна ефективність антагоністів кальцію сприяла тому, що ці препарати інтенсивно вивчалися в контрольованих рандомізованих дослідженнях, які оцінюють вплив на так звані «кінцеві точки» - показники смертності і ймовірність виникнення важких ускладнень. Як відомо,саме на ці показники орієнтується в першу чергу «доказова медицина».

Далеко не для всіх антагоністів кальцію такі дослідження давали позитивний результат, наприклад, при гострому інфаркті міокарда. Однак застосування недігідропірідінових антагоністів у таких хворих було успішним. У 80-х рр в Данії були проведені 2 великих рандомізованих дослідження, в яких вивчався вплив верапамілу на віддалені наслідки гострого інфарктуміокарда, - DAVIT-1. (Danish Verapamil Infarction Trial) і. DAVIT-2. . У дослідження DAVIT-1 були включені 1775 хворих гострим інфарктом міокарда. На 2-му тижні після надходження в стаціонар хворі з допомогою рандомізації були поділені на 2 групи: 878 був призначений верапаміл по 120 мг 3 рази на день, 897 хворих отримували плацебо. У дослідження не включалися хворі з вираженоюгіпотонією, атріовентрикулярної і синоатріальної блокадами, вираженої застійної серцевої недостатністю (під якою розуміли таку серцеву недостатність, коли було необхідно призначати фуросемід в дозі, що перевищує 160 мг на день). Термін спостереження за хворими склав в середньому 16 місяців[7].

За період спостереження померло 95 хворих в групі, що одержувала верапаміл, та 119 хворих у групі, що одержувала плацебо (р = 011). Частота основних ускладнень зСерцево-судинної системи у хворих, які отримували верапаміл (18%), виявилася достовірно менше в порівнянні з хворими, які отримували плацебо (216%, р = 003).

Особливо цікавими виявилися дані диференційованого аналізу. У хворих без ознак серцевої недостатності в гострому періоді інфаркту міокарда, які отримували верапаміл, смертність склала 77%, а у таких же хворих, які отримували плацебо - 118% (р = 002). Крім того, було встановлено, щоефективність верапамілу розрізнялася у хворих з наявністю і відсутністю ознак ішемії міокарда під час проби з фізичним навантаженням, проведеної перед випискою хворих зі стаціонару. У хворих з наявністю депресії сегмента ST при фізичному навантаженні застосування верапамілу сприяло зменшенню частоти ускладнень з боку серцево-судинної системи на 41%, а у хворих з відсутністю депресії сегмента ST при фізичному навантаженні - не впливало на їх кількість. З цього було зроблено висновок проте, що основний механізм захисної дії верапамілу - його здатність попереджати виникнення ішемії міокарда.

В рамках цього ж дослідження було оцінено вплив верапамілу у хворих з супутньою артеріальною гіпертонією. Таких хворих було 301. 149 з них отримували верапаміл, 152 - плацебо. Частота повторного інфаркту міокарда склала 125% в групі верапамілу; в групі плацебо вона була достовірно менше (198%).

Незабаром післязакінчення дослідження DAVIT-1 було розпочато дослідження DAVIT-2. У нього було включено 1775 хворих гострим інфарктом міокарда. Лікування верапамілом (по 120 мг 3 рази на день) починали лише на 2-му тижні після початку захворювання, воно тривало в середньому 16 місяців. В кінці дослідження смертність в групі хворих, які отримували верапаміл, склала 111%, а в групі хворих, які отримували плацебо, - 138% (різниця недостовірно). Частота повторного інфаркту міокарда під впливом верапамілу достовірнознизилася (110% і 132%). Відзначено також, що під впливом верапамілу істотно знизилася частота раптової смерті і «первинних серцевих подій» (first cardiac event rates)[8]. Аналіз результатів у різних підгрупах показав, що у хворих без ознак застійної серцевої недостатності призначення верапамілу істотно знижувало смертність хворих (на 36%).

Здатність верапамілу впливати на прогноз ІХС булавивчена в ще одному великому багатоцентровому рандомізованому дослідженні, яке було проведено в Італії та носило назву CRIS (Calcium Antagonist Reinfarction Italian Study)[9]. У нього були включені 1073 хворих, які перенесли інфаркт міокарда, без вираженої серцевої недостатності і не мали протипоказань до призначення верапамілу. Через 7-21 день після інфаркту міокарда 531 хворому був призначений верапаміл в дозі 360 мг /день, 542хворим - плацебо. Період спостереження за хворими склав в середньому 235 міс. Різниця в смертності хворих, які отримували верапаміл і плацебо, виявилося недостовірним, однак частота повторного інфаркту міокарда серед хворих, які отримували верапаміл, виявилася нижче, ніж серед хворих, які отримували плацебо (39 і 49 осіб відповідно). Крім того, у хворих, які отримували верапаміл, істотно рідше реєструвалося наявність стенокардії (у порівнянні з хворими, які отримували плацебо).

У ряді досліджень було вивчено дію верапамілу у хворих зі стабільно протікає ІХС. У дослідження APSIS (The Angina Prognosis Study in Stockholm) було включено 809 хворих зі стабільною стенокардією напруги, яким призначали або метопролол у дозі 200 мг 1 раз на день, або верапаміл-ретард у дозі 240 мг 2 рази на день[10]. Термін спостереження за хворими склав в середньому 34 року. Не було виявлено ніяких розходженьміж групами хворих, які отримували верапаміл і метопролол, в загальній смертності, смертності від серцево-судинних захворювань, частоті нефатального інфаркту міокарда.

Дилтіазем, як і верапаміл, також широко вивчався у хворих на ІХС, які перенесли інфаркт міокарда. У дослідженні MDIPT (The Multicenter Diltiazem Postinfarction Trail) вивчали вплив тривалої терапії дилтіаземом на смертність і ймовірність повторного інфарктуміокарда. У дослідження були включені 2466 хворих гострим інфарктом міокарда (в більшості випадків великовогнищевого), частина з яких отримували дилтіазем (240 мг на день), а частина - плацебо. Спостереження за хворими тривало від 12 до 52 місяців. Загальна смертність виявилася однаковою в обох групах хворих (167 і 166 хворих відповідно). Частота «першого серцевого рецидиву» (first recurrent cardiac event), під яким розуміли або розвиток повторного нефатального інфаркту міокарда, абосмерть від серцевих причин, в групі хворих, які отримували дилтіазем, виявилася достовірно менше, ніж у групі хворих, які отримували плацебо (202 і 226 хворих відповідно). Диференційований аналіз показав, що серед хворих без ознак застою в легенях дилтіазем викликав достовірне зменшення смертності та частоти повторного інфаркту міокарда, а серед хворих з ознаками застою в легенях - кілька збільшував смертність і частоту повторного інфаркту міокарда[11].

Інтенсивно вивчались антагоністи кальцію і при артеріальної гіпертонії. Необхідно відзначити, що і в цьому випадку з приводу доцільності і навіть безпеки використання цих препаратів висловлюються суперечливі судження. У № 9 РМЗ, 2003 р. наводиться огляд великих рандомізованих досліджень (в яких брало участь більше 1000 чоловік), в яких використовувалися антагоністи кальцію, у хворих з артеріальною гіпертонією (всьогоза останні роки таких досліджень виконано 7)[12]. З них в 2 дослідженнях використовували уповільнюють пульс антагоністи кальцію (верапаміл - VHAS - Verapamil in Hypertension and Atherosclerosis Study, дилтіазем - NORDIL - The Nordic Diltiazem Study).

У дослідження VHAS було включено 1414 хворих з артеріальноюгіпертонією (артеріальний тиск вище 160/95 мм рт.ст.). Частина хворих починала лікування з верапамілу-ретард, частина хворих - з хлорталідону (цей препарат є стандартом діуретика). Через 1 місяць у разі недостатнього ефекту до лікування додавали каптоприл. В обох групах зафіксовано однакове і статистично достовірне зниження артеріального тиску. Через 2 роки спостереження частота серцево-судинних подій у групі верапамілу склала 42 на 707 чоловік, а в групі хлорталідону - 43 на 707людина[13].

У дослідженні NORDIL брали участь більше 10 000 хворих на артеріальну гіпертонію. Одна група хворих отримувала дилтіазем, інша група - b-адреноблокатор та /або діуретик. Через 5 років спостереження частота «кінцевих точок» в обох групах була однаковою. Частота інсульту в групі хворих, які отримували дилтіазем, була достовірно менше[14].

Слід згадати і про те,що зовсім недавно завершилося велике контрольоване дослідження INVEST (International Verapamil SR /trandalopril Study) у більш ніж 22 000 хворих з артеріальною гіпертонією та ішемічною хворобою серця, в якому в якості основного препарату була обрана пролонгована форма верапамілу[15]. Результати INVEST демонструють, що лікування таких хворих, що базується на застосуванні верапамілу, так само ефективно зменшуєпоказники смертності, ризик розвитку серцево-судинних ускладнень і інсультів, як і при терапії b-блокаторами.

Таким чином, за даними більшості великих рандомізованих досліджень, призначення антагоністів кальцію у хворих на артеріальну гіпертонію не менш ефективно, ніж призначення гіпотензивних препаратів інших груп.

Протипоказання до призначення

Протипоказання допризначенням для уповільнюють пульс антагоністів кальцію досить сильно відрізняються від таких для дигідропіридинових антагоністів кальцію. Верапаміл і дилтіазем не слід призначати при синдромі слабкості синусового вузла, атріовентрикулярній блокаді, вираженої синусової брадикардії (при частоті серцевих скорочень у спокої менше 55 за хв).

Як уже зазначалося, верапаміл і дилтіазем небажано призначати при вираженій серцевій недостатності.

Побічні дії

Верапаміл і дилтіазем значно рідше, ніж дигідропіридинові антагоністи кальцію, викликають появу набряків на ногах. Для них характерні побічні дії, пов'язані з надмірною вазодилатацією, які є типовими для дигідропіридинових антагоністів кальцію (тахікардія, відчуття жару, почервоніння шкірних покривів і ін.)

Найбільш типове побічна дія верапамілу і дилтіазему - появаатріовентрикулярної блокади. Верапаміл нерідко викликає також поява запорів, особливо у літніх людей. Однак частота цього побічного ефекту часто перебільшується. Так, в середньому частота запору при прийомі верапамілу становить 4%[15].

Практичні рекомендації

Таким чином, уповільнюють пульс антагоністи кальцію - вельми ефективні препарати, нічим не поступаються дигідропіридиновими антагоністів кальцію.Більш того, при ряді станів вони мають істотні переваги перед дигідропіридинів (після перенесеного інфаркту міокарда, при нестабільній стенокардії, при наявності супутніх суправентрикулярних аритмій). Важливо, що уповільнюють пульс антагоністи кальцію можуть використовуватися в тих випадках, коли є очевидні свідчення до призначення b-адреноблокаторів (наприклад, після перенесеного інфаркту міокарда), але коли ці препарати не можуть бути призначені через наявністьпротипоказань до них (наприклад, при бронхіальній астмі, інсулін-залежному цукровому діабеті).

Слід пам'ятати, що ефективні дози недігідропірідінових антагоністів кальцію варіюють у різних хворих. В середньому вони становлять для верапамілу 240-480 мг на добу, для дилтіазему - 180-360 мг на добу. Безумовно, в даний час слід віддавати перевагу препаратам другого покоління, які призначаються 1-2 рази на день. Одним з таких препаратів є Верогалід-ЕР, Що містить 240 мг верапамілу в таблетці.

Література:

1. Fleckenstein A., Tritthart H., Fleckenstein B., Herbst A., Grun G. Eine neue Gruppe kompetitiver Ca + +-Antagonisten (Iproveratril, D6000 Prenylamin) mit starken Hemeffekten auf die elektromekanische Koppelung im Warmbluter-myocard. Pflugers Arch 1969: 307: R25.

2. Ringer S. A further contributionregarding the influence of the different constituents of the blood on the contraction of the heart. J. Physiol. Lond. 1882; 4: 29-42.

3. Toshima H., Koga Y., Nagata H., Toyomasu K., Itaya K. et al. Comparative effects of oral diltiazem and verapamil in the treatment of hypertrophic cardiomiopathy. Double-blind crossover study. Japanese Heart J. 1986; 27: 701-715.

4. Report of the Holland Interuniversity Nifedipine /Metoprolol Trial (HINT) ResearchGroup. Early treatment of unstable angina in the coronary care unit: a randomised double-blind placebo-controlled comparison of recurrent ischaemia in patients treated with nifedipine or metoprolol or both. Br. Heart J. 1986; 56: 400 - 413.

5. Secondary Prevention Reinfarction Israeli Nifedipine Trial (SPRINT). A randomized intervention trial of nifedipine in patients with acute myocardial infarction. Eur. Heart J. 1988; 9: 354-364.

6. GoulbourtU., Behar S., Reicher-Reiss H. et al. Early administration of nifedipine in suspected acute myocardial infarction. The Secondary Prevention Reinfarction Israel Nifedipine Trial 2 Study. Arch. Intern. Med. 1993; 153: 345 - 353.

7. The Danish Study Group on Verapamil in Myocardial Infarction. Verapamil in acute myocardial infarction.Eur. Heart J. 1984; 5: 516 - 528.

8. The Danish Study Group on Verapamil in Myocardial Infarction. The effect ofverapamil on mortality and major events after acute myocardial infarction. (The Danish Verapamil Infarction Trial II - DAVIT II). Am. J. Cardiol. 1990; 66: 33I - 40I.

9. Rengo F., Carbonin P., Pahor M., De Caprio L., Bernabei R., Ferrara N., Carosella L., Acanfora D., Parlati S., Vitale D., CRIS Investigators. A controlled Trial of verapamil in patients after acute myocardial infarction: results of the Calcium Antagonist Reinfarction Italian Study (CRIS). Am. J.Cardiol. 1996; 77: 365 - 369.

10. Rehnqvist N., Hjemdahl P., Billing E., Bjorkander I., Erikssson SV, Forslund L., Held C., Nasman P., Wallen NH Effects of metoprolol vs verapamil in patients with stable angina pectoris. The Angina Prognosis Study in Stockholm (APSIS). Eur. Heart J. 1996; 17: 76 - 81.

11. The Multicenter Diltiazem Postinfarction Trail Research Group. The effect of diltiazem on mortality and reinfarction after myocardialinfarction. N. Engl. J. Med. 1988; 319: 385 - 392.

12. Марцевич С.Ю. Роль антагоністів кальцію в сучасному лікуванні серцево-судинних захворювань. Російський медичний ж-л 2003; 11: 539-541.

13. Rosei E.A., Dal Palu C., Leonetti G. et al. Clinical results of the Verapamil in Hypertension and Atherosclerosis Study. VHAS Investigators. J. Hypertens 1997; 15: 1337-1344.

14. Hansson L., Hender T., Lund-Johansen P. et al.Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and beta-blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Nordic Diltiazem (NORDIL) study. Lancet 2000; 356: 366-372.

15. Speders S; Sosna J; Schumacher A; Pfenningsdorf G. Efficacy and safety of verapamil SR 240 mg in essential hypertension: results of a multicentric phase IV study. J Cardiovasc Pharmacol. 1989; 13 Suppl 4: S47-9.

Санкт-Петербурзьке дослідження на базі міського антиаритмічного центру, проведене Т.Н. Новікової, С.А. Перлової, Е.О. Павлової, А.А. Фомичевой, - "Оцінка ефективності і переносимості Верогаліда (верапаміл 240 мг; таблетки з уповільненим вивільненням)"

Мета дослідження

1. Оцінити ефективність і переносимість Верогаліда (верапаміл 240 мг; таблетки з уповільненим вивільненням).

2. Порівнятиефективність Верогаліда і короткодіючого верапамілу.

Матеріал і методи

Обстежено 29 хворих, середній вік 624 +. 105 року, 16 жінок, 13 чоловіків із захворюваннями серцево-судинної системи (табл. 1).

Супутні захворювання представлені в таблиці 2.

Найчастіше зустрічалися ті супутнізахворювання, при яких інші антиаритмічні препарати, крім верапамілу, були протипоказані. У 4 хворих супутніх захворювань не було.

Порушення ритму, ускладнили перебіг основного захворювання, представлені в таблиці 3.

Усі хворі до переходу на Bерогалід отримували верапаміл в середній добовій дозі 1880 +. 567 мг. Хворі були переведені на прийом Верогаліда в середній добовій дозі 1933 +. 602 мг (відмінність із середньою добовою дозою верапамілу недостовірно, р = 0820).

Протягом місяця відстежувалися наступні показники:

- Частота серцевих скорочень (2 рази на добу: вранці, до прийому Верогаліда і ввечері);

- Артеріальний тиск (2 рази на добу: вранці, до прийому Верогаліда і ввечері);

- Кількість нападів стенокардії;

- Кількість порушень ритму.

Дані були оброблені за допомогою статистичного пакета програм Statistica for Windows версія 5.5 розробленого фірмою StatSoft Inc. (США) в 1995-2000 рр

Результати.

Середні значення частоти серцевих скорочень і артеріального тиску на фоні прийому короткодіючого верапамілу і Верогаліда представлені в таблиці 4.

Середні значення частоти серцевих скорочень, артеріального тиску на фоні прийому Верогаліда були нижче значень, що реєструються на фоні прийому верапамілу, однак відмінність виявилося статистично достовірним тільки для ранкової частоти серцевих скорочень і систолічного артеріального тиску, як ранкового, так і вечірнього.

З двох хворих з передсердній екстрасистолією в одного вона повністю зникла на тлі прийому Верогаліда.

Кількість епізодів передсердної тахікардії на тлі прийому короткодіючого верапамілу становило в середньому 5 на тиждень. На тлі прийому Верогаліда кількість епізодів передсердної тахікардії знизилося більш ніж в 2 рази і склало 2-3 епізоду на тиждень.

У однієї хворої з пароксизмальною реципрокной атріовентрикулярної тахікардією кількість пароксизмів (ПРАВУТ) на тлі прийому верапамілу досягало 8 на добу. Протягом місяця прийому Верогаліда ПРАВУТ не реєструвалася.

Троє хворих із пароксизмами фібриляції передсердь у зв'язку з наявністю у них протипоказань до призначення інших антиаритмічних препаратів, отримували короткодіючий верапаміл, а потім були переведені на прийом Верогаліда. Було зареєстровано зменшення кількості пароксизмів фібриляції передсердь на тлі прийому Верогаліда - з 08 епізодів на тиждень на тлі прийому короткодіючого верапамілу до 02 епізодів на тиждень на тлі прийому Верогаліда.

Контроль частоти шлуночкових відповідей на тлі прийому Верогаліда був більш адекватним, ніж на фоні прийому короткодіючого верапамілу. Що стосується больових ішемічних епізодів, то з 23 хворих, що страждають на ішемічну хворобу в поєднанні з артеріальною гіпертензією або без неї, тільки в одного хворого не було отримано зменшення кількості больових епізодів.

Верогалід добре переносився 966% хворих. Тільки одна хвора, що страждала пароксизмальною формою фібриляції передсердь, зазначила почастішання екстрасистолії на тлі прийому Верогаліда і відмовилася від його прийому. На 7 день після повернення до прийому короткодіючого верапамілу у хворої розвинувся пароксизм фібриляції передсердь (на фоні прийому Верогаліда пароксизмів фібриляції передсердь зареєстровано не було).

Висновки

  • Верогалід - сучасна лікарська форма верапамілу - добре переноситься хворими.
  • Завдяки рівномірності концентрації препарату в крові протягом доби забезпечується стабільний контроль артеріального тиску, частоти серцевих скорочень і антиангінальний ефект.
  • Препарат здатний контролювати не тільки ПРАВУТ, передсердну тахікардію, а й, можливо, пароксизмальну форму фібриляції передсердь - завдяки здатності подовжувати рефрактерний період міокарда передсердь. Проте останнє припущення вимагає подальшого більш ретельного підтвердження.
  • Ефективність Верогаліда вище ефективності короткодіючого верапамілу щодо контролю частоти серцевих скорочень, артеріального тиску, ангінозних епізодів і профілактики суправентрикулярних аритмій.

Опубліковано з дозволу адміністрації Російського Медичного Журналу.



...


1 (0,00106)