Ю.А. Карпов

  

Серцево-судинні захворювання (ССЗ) в силу великоїпоширеності тавеличезної значущості в прогностичному плані привертають велику увагу лікаріврізних спеціальностей. До числа найбільш часто зустрічаються ССЗ відносятьсяартеріальна гіпертонія (АГ) і різні форми ішемічної хвороби серця (ІХС),причому зустрічаються вони майже в половині випадків одночасно у одного і того жхворого. У лікуванні ССЗ застосовуються багато класів лікарських засобів, середяких виділяються антагоністи кальцію (АК). Цей клас препаратів зуспіхомвикористовується як в лікуванні хворих з підвищеним артеріальним тиском (АТ), такі ІХС.

  

Класифікація

  

Антагоністи кальцію, незважаючи на однаковий механізм дії (неконкурентнаблокада повільних кальцієвих каналів L-типу в кардіоміоцитах і гладком'язовихклітинах судинної стінки; інша назва класу - блокатори кальцієвихканалів), поділяються на дигідропіридинові похідні (ніфедипін,фелодипін,нітрендіпін, лацидипін, амлодипін тощо), фенілалкіламіну (верапаміл) ібензотіазепіну (дилтіазем). Останні дві групи АК володіють на відміну віддигідропіридинів негативну інотропну (зниження скорочувальної здатностіміокарда) і негативним хронотропного (уповільнення ритму серця) дією.Серед АК особливе місце займає амлодипін ,  представник 3-го покоління, що володіє найбільштривалимдією, як антигіпертензивним, так і антиішемічний, іуспішно пройшов всестороненнее вивчення в багатьох клінічних дослідженнях. 

  

Докази ефективності

  

Зниження підвищеного АТ зменшує ризик розвитку фатальних і нефатальнихсерцево-судинних ускладнень[1], Причому АК, за даними завершилисядосліджень, таких як STOP-2[2], NORDIL[3], INSIGHT[4], ELSA[5],ALLHAT [6], CONVINCE[7], INVEST[8], В цьому плані не поступаються препаратам порівняння,вважаються стандартними - діуретиків і бета-блокаторів. Отримані дані поАК знайшли відображення у нових рекомендаціях Європейського товариства з АГ[9]і вновому 7 доповіді Об'єднаного національного комітету з контролю за АТ в США [10]. Амлодипін, за даними досліджень ALLHAT   і особливо недавнозавершився VALUE [11], виявився порівнянним поефективності з інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) іблокаторами ангіотензинових рецепторів. Більш того, в порівнянні з валсартаномамлодипін вірогідно знизив частоту розвитку інфаркту міокарда (ІМ) на 19% ухворих на АГ з численними супутніми факторами ризику (рис. 1). Слідзазначити, що стратегія лікування хворих на основіамлодипіну дозволила швидшедомагатися кращого контролю за рівнем артеріального тиску, що вважається однією з найважливішихскладових успішного лікування АГ[9,10]. Показано перевагу використанняамлодипіну у зниженні АТ у порівнянні з іншим антагоністом кальцію -дилтіаземом. Тривалість дії амлодипіну 24 години, що сприяєоднократному прийому на добу і забезпечує зручність у застосуванні. У дослідженні  THOMS відзначено зниженняіндексу маси міокарда лівого шлуночка в групі хворих, що приймали амлодипін.Поряд з уже доведеною раніше високою ефективністю АК в лікуванні АГ у літніх,з'явилося нове показання для їх призначення - наявність атеросклерозу соннихартерій у хворого АГ. У кількох дослідженнях (INSIGHT, VHAS, ELSA) булопоказано, що в групі хворих, які отримували різні АК (ніфедипін ГІТС, верапаміл,лацидипін), було помітне зниження швидкості прогресування атеросклерозусонних артерій за даними ультразвукового дослідження (УЗД) у хворих АГ попорівнянні з контрольною групою. У 3-річному рандомізованомуплацебо-контрольованому дослідженні. PREVENT   вивчався вплив тривалого прийому амлодипіну наклінічні результати і атеросклеротичнеураження сонних і коронарних артерій(За даними коронарної ангіографії та УЗД) у 825 хворих з ІХС[12]. За часдослідження в групіхворих, що приймали амлодипін, не виявлено істотноговпливу на прогресування атеросклеротичного процесу в коронарних артеріяхза даними коронарної ангіографії. У той же час на тлі амлодипіну відзначенодостовірне уповільнення прогресування товщини стінок сонних артерій (рис. 2) ізниження частоти випадків нестабільної стенокардії на 33% і потреби вреваскуляризації міокарда на 43%.

  

Докази безпеки

 

Сьогодні АК відносяться до одного з найбільш безпечних класівсерцево-судинних препаратів. Багато в чому це пов'язано з величезним досвідом їхклінічного застосування і даними, отриманими в численних великомасштабнихклінічних дослідженнях. Слід зазначити, що для тривалого використанняяк у випадку ІХС, так і при АГ, рекомендуються з препаратів Дигідропіридиновийгрупи тільки АК пролонгованої (вдосконалені лікарські форми) абоспочатку тривалогодії (амлодипін). Інший дуже важливий аспект - це метаболічна нейтральність АК.  Отримані за останні роки дані про великучастоті метаболічного синдрому, його ролі в розвиткусерцево-судинних ускладнень надають цій особливості дії АК особливузначення. Важливою перевагою АК є той факт, що при їх триваломузастосуванні у хворих з АГ[4,6,8]і стабільноїстенокардією[13]кількістьнових випадків цукрового діабету (СД) достовірно менше в порівнянні з групамихворих, які отримували діуретики, бета-блокатори або плацебо (табл. 1).Антагоністи кальцію також не надають несприятливого впливу на показникиліпідного обміну в порівнянні з діуретиками[6]і бета-блокаторами. Клінічнезначення зазначених вище антиатерогенних властивостей АК у хворих стабільною ІХС вНині вивчається у великому дослідженні CAMELOT (Більше3000 хворих, амлодипін проти плацебо), результати якого очікуються в 2005році. Велику увагу привернули результати недавно завершився дослідження  ACTION [13]. У цейдослідження було включено 7797 хворих стабільною стенокардією, яким на фонімаксимальної терапії ІХС (антиагреганти, статини, бета-блокатори, нітрати,інгібітори АПФ та ін) в умовах подвійного сліпого методу були призначені абоніфедипін ГІТС 60 мг, або плацебо з наглядом протягом в середньому 49 років.Хоча приєднання ніфедипіну пролонгованої дії до лікування стабільноїстенокардії не вплинуло на частоту виникнення основних серцево-судиннихподій (смерть, ІМ, інсульт), тим не менше цей представник класу АКпродемонстрував безпеку і меншу потребу в проведенні коронарноїангіографії та коронарнихвтручань.

  

Протипоказання і побічні ефекти

  

Протипоказання до призначення АК істотно різняться залежно відвибору препарату - похідне дигідропіридину або ритм-уповільнюючий (верапаміл,дилтіазем): гіперчутливість до препаратів АК; вагітність, періодлактації; гемодинамічно значуща брадикардія (для дилтіазему, верапамілу);синоатріальна блокада, АВ-блокада II і III ступеня (длядилтіазему, верапамілу);додаткові шляхи АВ-проведення (синдроми WPW) (для верапамілу); серцеванедостатність (крім амлодипіну та фелодипіну); дисфункція лівого шлуночка(Для дилтіазему, верапамілу); гемодинамічно значущий аортальний стеноз;артеріальна гіпотонія. До серцево-судинним побічним ефектам АК відносятьнаступні: - синусова тахікардія і надшлуночкові тахіаритмії (дигідропіридиновіАК); синусова брадикардія, уповільнення АВ-провідності аж до повноїАВ-блокади(Верапаміл, дилтіазем), миготлива аритмія і шлуночкова тахікардія присиндромі WPW; - головний біль, гіперемія обличчя та шиї (дигідропіридинові АК),артеріальна гіпотонія, непритомність, шум у вухах; - пастозність і набряки кінцівок(Гомілки, стопи) (дигідропіридинові АК); - зниження скоротливості міокарда зможливим збільшенням серцевої недостатності (верапаміл, дилтіазем, рідконіфедипін). Серед інших можливих небажаних явищ слід упомінутьрозвиток закрепівпри застосуванні верапамілу. В цілому АК, особливо амлодипін,добре переносяться хворими. Як приклад можна навести данінайбільшого дослідження останніх років VALUE [11],  в якому в групі хворих, які отримували лікування наоснові амлодипіну, частіше зустрічалися тільки пастозність і набряки гомілок попорівняно з групою, які отримували лікування на основі валсартану, а по цілому рядуінших показниківпереносимість антигіпертензивної терапії в групі амлодипінувиявилася навіть краще (табл. 2). Тим часом антагоністи ангіотензинових рецепторіввважаються класом з найкращого переносимістю.

  

Вибір препарату: бета - адреноблокаторабо антагоніст кальцію Антагоністикальцію і бета-блокатори (ББ) часто використовуються в лікуванні АГ та ІХС. В рядіклінічних ситуацій (наприклад,поєднання АГ з ІХС) обидва цих класу можуть бутипрепаратами вибору, оскільки в рівній мірі володіють вираженоюантиішемічної і антиангінальної активністю. Вибираючи препарат, лікарю слідбрати до уваги ряд клінічних факторів (табл. 3). Антагоністи кальціюпереважні при супутніх бронхообструктивним заболеваніяхлегкіх(Бронхіальна астма, важкий бронхіт). бета-адреноблокатори при цихзахворюваннях (навіть кардіоселективні), як правило, протипоказані.Дигідропіридинові АК є препаратами вибору при супутніхбрадиаритмиях (синдром слабкості синусового вузла, синусова брадикардія, АВ-блокадависокого ступеня). бета-адреноблокатори, дилтіазем і верапаміл у таких хворихзастосовують з крайньою обережністю і тільки за суворими показаннями. Антагоністикальцію переважні при підозрі на вазоспастичну стенокардію, в точас як ББ можуть посилити ішемію міокарда у даної категорії хворих.Антагоністи кальціюпереважніше ББ при ураженні периферичних артерій(Переміжна кульгавість), особливо з явищами вираженої ішемії кінцівок,оскільки останні нерідко погіршують периферичний кровообіг. Слідуникати призначення ББ особам з анамнестичними або клінічними вказівками надепресію, сексуальну дисфункцію, розлади сну, слабкість. При дисфункції ЛШі клінічних ознаках серцевої недостатності (СН), навпаки, перевагаслід віддавати ББ (метопролол,карведилол, бісопролол), як засобам,доведено поліпшує прогноз при цьому ускладненні ССЗ. Разом з тим у двохклінічних дослідженнях PRAISE   амлодипін у хворих з хронічною СН різноїетіології і значно зниженою фракцією викиду лівого шлуночка був цілкомбезпечний. Слід мати на увазі, що АК не поліпшують прогноз хворих СН, томумова йде про їх призначення для контролю за рівнем підвищеного артеріального тиску і лікуваннястенокардії, якщо інші препарати не надають належного ефекту.

  

Висновок

  

Антагоністи кальцію є ефективними та безпечними препаратами длялікування серцево-судинних захворювань, в першу чергу АГ та ІХС. Тривалийдосвід їх застосування та результати останніх клінічних досліджень даютьпідстави рекомендувати антагоністи кальцію багатьом хворим із захворюваннямисерцево-судинної системи.

  

 

  

Література

 

1. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists 'Collaboration. Effectsof different blood pressure--lowering regiments on major cardiovascular events:results of prospectively-designed overviews of randomised trials. Lancet 2003;362: 1527-1535.
2. Hansson L, Lindholm L, Ekbom T, et al. Randomised trial of old and newantihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular morbidity andmortality the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 study. Lancet1999; 354: 1751-1756. 3. Hansson L, Hedner T, Lund-Johansen P, et al. Randomised trial of effects ofcalcium antagonists compared with diuretics and beta-blockers on cardiovascularmorbidity and mortality in hypertension: the Nordic Diltiazem (NORDIL) study.Lancet 2000; 356: 359-365.
4. Brown MJ, Palmer CR, Castaigne A, et al. Morbidity and mortality in patientsrandomized to double-blind treatment with a long-acting calcium-channel blockeror diuretic in the International Nifedipine GITS study: INSIGHT. Lancet 2000;356: 366-372.
5. Zanchetti A, Bond G, Hennig M, et al. Calcium antagonist lacidipine slowsdown progression asymptomatic carotid atherosclerosis. Principal results of theEuropean lacidipine study on atherosclerosis (ELSA), a randomized, double-blind,long-term trial. Circulation 2002; 106: 2422-2427.
6. The ALLHAT Officers and Coordinators. Major outcomes in high-riskhypertensive patients randomized to ACE inhibitor or calcium channel blocker vsdiuretic (ALLHAT). JAMA 2002; 288: 2981-2997. 7. Black HR, Elliott WJ, Grandits G, et al. Principal results of the controlledonset verapamil investigation of cardiovascular end points (CONVINCE) trial.JAMA 2003; 289: 2073-2082.
8. Pepine C, Handberg EM, Cooper-deHoff RM, et al. A calcium antagonist vs anon-calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients withcoronary artery disease. The International Verapamil-Trandolapril Study(INVEST): a randomized controlled trial.JAMA 2003; 290: 2805-2816.
9. Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension - EuropeanSociety of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. JHypertension 2003; 21: 1011-1053.
10. The 7th report of the Joint National Committee on prevention, detection,evaluation, and treatment of high blood pressure. JAMA 2003; 289: 2560-2572.
11. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, et al. Outcomes in hypertensive patients athigh cardiovascular risk treatad with regimens based on valsartan or amlodipin:the VALUE randomised trial. Lancet 2004; June 14.
12. Pitt B, Byington RP, Furberg CD, et al. Effect of amlodipine on theprogression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events.Circulation 2000; 102: 1503-1510.
13. Poole-Wilson PA, Lubsen J, Kirvan B-A, et al. Effect of long-actingnifedipine on mortality and cardiovascular morbidity in patients with stableangina requiring treatment (ACTION trial): randomized controlled trial. Lancet2004; August 31.
14. Карпов ЮА, Сорокін ЕВ. Стабільна ішемічнахвороба серця: стратегія і тактика лікування. Реафарм, Москва. 2003 242 стор

 

Опубліковано з дозволу адміністрації Російського    Медичного Журналу.