С. Ю. Марцевич
Доктор медичних наук,професор, ДНІЦ профілактичної медицини МОЗ РФ, Москва

Антагоністи кальцію - група препаратів, основною властивістю яких є здатність гальмувати струм кальцію усередину гладком'язових клітин через спеціальні канали, звані "повільними кальцієвими каналами", в силу чого ці препарати іменуються також блокаторами кальцієвого входу (calcium entry blockers). Антагоністи кальцію дуже широко використовуються в кардіології при лікуванні самих різнихзахворювань, створення цих препаратів-одне із значних досягнень фармакології кінця ХХ століття.

Термін "антагоністи кальцію" був вперше запропонований Флекенштейном в 1969 році для позначення фармакологічних властивостей препаратів, які володіли одночасно коронарним вазодилатуючим і негативним ефектом[1]. Дія цих препаратів на міокард дуже нагадувало ознаки дефіциту кальцію, описані Рінгера в 1882 р.[2]. Першийпредставник антагоністів кальцію - верапаміл - був синтезований раніше, в 1959 р., доктором Фердинандом Денжелом і носив назву D 365. Деякий час його називали іпровератрілом, і лише згодом він отримав найменування "верапаміл". Спочатку верапамілом приписували властивості бета-адреноблокатора, і лише в 1964 р. було вперше доведено, що верапаміл здатний інгібувати процеси збудження і скорочення, викликані іонами кальцію. У 1967 р. в Німеччині був синтезований ще одинантагоніст кальцію - ніфедипін, а на самому початку 70-х в Японії - дилтіазем. Ці три препарати і в даний час залишаються найбільш широко використовуваними антагоністами кальцію.

• Класифікація антагоністів кальцію і основні фармакологічні властивості

Препарати з групи антагоністів кальцію досить сильно різняться між собою за хімічною структурою, фармакокінетиці та фармакологічнимивластивостями. Три названих вище препарату входять в три різні підгрупи антагоністів кальцію. Верапаміл належить до похідних фенілалкіламінів, ніфедипін - до похідних дигідропіридину, дилтіазем - до похідних бензотіазепіну.

У фармакологічних властивостях верапамілу переважає вплив на серце: він має негативну інотропну дією (тобто погіршує скоротність міокарда), негативним хронотропного дією (погіршує атріовентрикулярну провідність).Вазодилатуючим властивості верапамілу виражені в меншому ступені, ніж у препаратів із групи дигідропіридину. У фармакологічних властивостях ніфедипіну, навпаки, переважає ефект периферичної вазодилатації, його дія на міокард і на провідну систему серця в терапевтичних дозах практично відсутня. Дилтіазем за фармакологічними властивостями більше нагадує верапаміл, однак його негативний іно-і хронотропного дію виражені дещо менше, а вазодилатирующее дія -дещо більше, ніж у верапамілу.

Фармакологічні властивості антагоністів кальцію, як виявилося, залежать не тільки від того, який саме препарат цієї групи призначається, але і від того, в якій лікарській формі він використовується. Особливо характерна ця закономірність для похідних дигідропіридину. Так, ніфедипін, що використовується у вигляді так званих бистрораспадающіхся капсул (в Росії така лікарська форма відома під назвою Адалат), дуже швидко потрапляєв кров і здатний швидко надати фармакологічна дія, при цьому, однак, він може викликати надлишкову вазодилатацію, що призводить до підвищення тонусу симпатичної нервової системи. Остання обставина значною мірою визначає побічні і небажані ефекти цього препарату. При використанні лікарських форм ніфедипіну пролонгованої дії наростання концентрації препарату відбувається поступово, тому підвищення тонусу симпатичної нервової системи практично неспостерігається, відповідно значно менша ймовірність появи побічних ефектів.

Враховуючи описані вище закономірності, останнім часом антагоністи кальцію стали класифікувати не тільки по хімічній структурі, але і за тривалістю дії. З'явилися так звані антагоністи кальцію другого покоління, що володіють пролонгованим ефектом. Продовження ефекту може здійснюватися або за рахунок використання спеціальних лікарських форм (наприклад,препаратів ніфедипіну продовженого дії, зокрема, що з'явився останнім часом в Росії ніфедипін-ГІТС), або за рахунок застосування препаратів іншої хімічної структури, що володіють здатністю триваліше циркулювати в крові (наприклад, амлодипін). Класифікація антагоністів кальцію, що враховує як хімічну структуру препаратів, так і тривалість їх дії, представлена в табл. 1.

Говорячи про класифікацію антагоністів кальцію, не можна не згадати про те, що останнім часом їх стали поділяти на дві великі групи залежно від впливу на частоту серцевих скорочень. Дилтіазем і верапаміл відносять до так званих "урежающіх ритм" антагоністів кальцію (heart rate-loweringcalcium antagonists). В іншу групу входять ніфедипін і всі інші похідні дигідропіридину, що збільшують або не змінюють частоту серцевих скорочень. Така класифікація виправдана з клінічної точки зору, оскільки при ряді захворювань уражень серцевого ритму здатне зробити сприятливий вплив на прогноз захворювання (наприклад, у хворих після перенесеного інфаркту міокарда), а почастішання серцевого ритму може надати протилежну дію.

• Значення знань про фармакокінетику і фармакодинаміку антагоністів кальцію для клініциста

Практичним лікарям необхідно пам'ятати про те, що на особливості клінічного застосування антагоністів кальцію в певній мірі впливають їх фармакокінетичні властивості. Так, ніфедипін не має здатність накопичуватися в організмі, тому при регулярному застосуванні в одній і тій же дозуванні його дію (як основне, так іпобічна) не стає сильнішою. Верапаміл, навпаки, при регулярному використанні накопичується в організмі, це може привести до посилення як його терапевтичної дії, так і до появи побічних ефектів. Дилтіазем теж може накопичуватися в організмі, але в меншому ступені, ніж верапаміл.

Слід мати на увазі і можливість фармакокінетичної взаємодії антагоністів кальцію з деякими іншими препаратами. Найбільшу клінічну значимість, мабуть,має здатність верапамілу збільшувати концентрацію дигоксину в крові, що нерідко призводить до появи побічних дій останнього. Тому при додаванні до терапії верапамілу у хворого, що одержує дигоксин, доза дигоксину повинна бути попередньо зменшена. Дилтіазем взаємодіє з дигоксином в значно меншому ступені, ніж верапаміл, а взаємодія ніфедипіну і дигоксину, мабуть, не має клінічної значущості.

Практично для всіх антагоністівкальцію характерно зміна фармакокінетики з віком. Відзначено, що у літніх хворих знижується кліренс ніфедипіну, верапамілу і дилтіазему і збільшується період напіввиведення цих препаратів, відповідно збільшується частота їх побічних ефектів. Для амлодипіну також характерне зниження кліренсу в літньому віці. Тому літнім хворим потрібна особливо ретельний підбір дози всіх антагоністів кальцію, причому початкові їх дози повинні бути, як правило, менше, ніж зазвичайпризначаються.

Наявність ниркової недостатності не робить істотного впливу на фармакокінетику верапамілу і дилтіазему. При використанні ніфедипіну у хворих з нирковою недостатністю, навпаки, можливе збільшення періоду напіввиведення цього препарату і, як наслідок, поява побічних ефектів. При печінковій недостатності змінюється фармакокінетика практично всіх антагоністів кальцію. Повідомлялося про можливість зростання концентрацій цих препаратів ухворих з цирозом печінки до токсичного рівня[3].

Не слід забувати і про можливість фармакодинамічної взаємодії антагоністів кальцію з низкою інших препаратів. Так, при спільному призначенні верапамілу або дилтіазему з бета-адреноблокаторами може підсумовуватися негативну інотропну дію цих препаратів, що нерідко призводить до значного погіршення функції лівого шлуночка. Спільне застосування ніфедипіну і бета-адреноблокатора, навпаки,цілком виправдано, оскільки при цьому нівелюються небажані ефекти обох цих препаратів. Ніфедипін, як правило, не слід призначати разом з нітратами, оскільки така комбінація може призвести до надмірної вазодилатації, значного зниження артеріального тиску і появи побічних дій.

• Застосування в клініці

Основні показання до призначення антагоністів кальцію представлені втабл. 2. Слід зауважити, що по ряду питань, пов'язаних із застосуванням антагоністів кальцію в клініці, існують суперечливі судження; деякі причини цих протиріч будуть розглянуті нижче.

Стабільна стенокардія напруги. Всі антагоністи кальцію мають антиангінальну дію, тобто здатністю попереджати виникнення нападів стенокардії. Вони підвищують переносимість хворими фізичного навантаження, знижують потребу в прийомі нітрогліцерину. Ефективність трьох основних антагоністів кальцію при стабільній стенокардії напруги приблизно однакова. За вираженості антиангінального ефекту в ціломуантагоністи кальцію практично не поступаються нітратів і кілька перевершують бета-адреноблокатори.

Як відомо, ефективність усіх антиангінальних препаратів схильна до значних індивідуальних коливань. Антагоністи кальцію в цьому плані не є винятком. У деяких хворих вони можуть володіти слабкою ефективністю, в інших, навпаки, по вираженості ефекту перевершувати інші антиангінальні препарати. У спеціальному дослідженні, метою якого буловибрати для кожного хворого стабільною стенокардією напруги найбільш ефективний антиангінальний препарат, було показано, що ніфедипін приблизно для 20% хворих був найефективнішим препаратом, тобто перевершував по вираженості ефекту нітрати і бета-адреноблокатори[4].

Іншими словами, у ряді випадків ніфедипін може розглядатися як препарат вибору при лікуванні стенокардії. Крім того, бувають ситуації, коли ніфедипін є препаратом вибору ще й тому, що протипоказаний прийом іншихантиангінальних препаратів (наприклад, у випадках, коли протипоказаний прийом бета-блокаторів та урежающіх ритм антагоністів кальцію при порушеннях атріовентрикулярної провідності або коли ці препарати дають побічні ефекти). Про цей факт часто забувають, коли пропонують відмовитися від прийому ніфедипіну взагалі внаслідок можливості прояву його побічних дій.

Вазоспастична стенокардія. Всі антагоністикальцію мають вираженим ефектом у хворих на вазоспастичну стенокардією. Цікаво, що доцільність використання антагоністів кальцію при цьому захворюванні не заперечується навіть затятими супротивниками даних препаратів. Як показують результати проведених досліджень, всі антагоністи кальцію мають приблизно рівною ефективністю щодо попередження нападів вазоспастичну стенокардії. Цікаві, однак, результати нещодавно проведеного опитування 100 кардіологів Європи -більшість з них вважає за краще призначати при цій патології препарати з групи дигідропіридинів і, зокрема, ніфедипін[5].

Нестабільна стенокардія. Результати застосування антагоністів кальцію при нестабільній стенокардії виявилися не настільки обнадійливими, як передбачалося раніше. Ще в середині 80-х років, в дослідженні HINT (Holland Interuniversity Nifedipine /Metoprolol Trial), було показано, що призначення ніфедипіну хворим нестабільною стенокардієюпризводило до збільшення частоти розвитку інфаркту міокарда (у зв'язку з цим дослідження було перервано достроково). Разом з тим при призначенні ніфедипіну в комбінації з метопрололом негативного впливу ніфедипіну на прогноз нестабільної стенокардії виявлено не було. Якщо ж ніфедипін призначався хворим, які раніше отримували бета-адреноблокатори, то він навіть зменшував імовірність розвитку інфаркту міокарда[6].

Застосування урежающіх ритм антагоністів кальцію принестабільної стенокардії дало більш обнадійливі результати. У ряді досліджень було показано, що застосування верапамілу і дилтіазему при нестабільній стенокардії не менш ефективно, ніж застосування бета-адреноблокаторів. Нещодавно були опубліковані результати дослідження, в якому було продемонстровано, що призначення дилтіазему внутрішньовенно при нестабільній стенокардії було значно ефективніше, ніж внутрішньовенне введення нітрогліцерину[7].

Гострий інфаркт міокарда. Теоретично антагоністи кальцію повинні надавати позитивний ефект при гострому інфаркті міокарда - таке їх дію було доведено в ряді експериментальних досліджень. Однак на практиці результати застосування антагоністів кальцію при гострому інфаркті міокарда виявилися не настільки вдалими. Ще на початку 80-х років були проведені великі рандомізовані дослідження, за даними яких ніфедипін не чинив помітного впливу на величину інфарктуміокарда[8, 9]. Трохи пізніше з'ясувалося, що застосування ніфедипіну може навіть сприяти погіршенню прогнозу при гострому інфаркті міокарда.

Застосування верапамілу в гострому періоді інфаркту міокарда, за даними більшості досліджень, також не впливало на розміри інфаркту. Якщо ж верапаміл призначався в більш пізні терміни (через один-два тижні після виникнення гострого інфаркту міокарда), то його призначення покращувало прогноз захворювання і достовірно знижувалоймовірність розвитку повторного інфаркту міокарда[10]. Таким же дією володів і дилтіазем. Відзначено, крім того, що призначення верапамілу і дилтіазему помітно поліпшувало прогноз захворювання при гострому інфаркті міокарда в тому випадку, якщо вони призначалися хворим без ознак застійної серцевої недостатності; при наявності ж останніх призначення верапамілу і дилтіазему істотно погіршувало прогноз життя хворих.

Таким чином, при гострому інфаркті міокардаантагоністи кальцію повинні призначатися суворо диференційовано. Слід уникати призначення цих препаратів у перші дні захворювання, надалі урежающіе ритм антагоністи кальцію (верапаміл і дилтіазем) можуть виявитися вельми корисними, особливо в тих випадках, коли протипоказаний прийом бета-адреноблокаторів. Застосування ніфедипіну при гострому інфаркті міокарда, мабуть, можливо тільки в комбінації з бета-адреноблокаторами і лише в тих випадках, коли у хворого є напади стенокардії,не піддаються лікуванню іншими антиангінальними препаратами.

Артеріальна гіпертонія. У ряді досліджень була переконливо продемонстрована здатність ніфедипіну швидко і надійно знижувати артеріальний тиск у хворих з артеріальною гіпертонією, в тому числі вираженою. Важливо, що при цьому ніфедипін не викликає ортостатичної гіпотонії. Швидкість дії ніфедипіну робить його незамінним засобом для купірування гіпертонічних кризів.

Ніфедипін при лікуванні артеріальної гіпертонії добре поєднується з діуретиками, бета-адреноблокаторами, а також з інгібіторами ферменту, що перетворює ангіотензин. Використання ніфедипіну в комбінаціях з перерахованими вище препаратами дозволяє використовувати менші його дози і, отже, зменшити ризик побічних ефектів. Ефективним і зручним виявилося використання лікарських форм ніфедипіну пролонгованої дії при артеріальній гіпертонії. Привикористанні цих лікарських форм помітно меншою виявилася і частота побічних ефектів.

Вельми ефективні при артеріальній гіпертонії верапаміл і дилтіазем. У ряді досліджень було показано, що ці препарати за ефективністю не поступаються бета-адреноблокатори і інгібіторів ферменту, що перетворює ангіотензин.

Дуже важливо, що використання антагоністів кальцію при артеріальній гіпертонії сприяє регресії гіпертрофії лівого шлуночка. Зацій дії антагоністи кальцію перевершують такі гіпотензивні препарати, як діуретики і бета-адреноблокатори, і поступаються лише інгібіторів ферменту, що перетворює ангіотензин.

Серцева недостатність. Мабуть, результати використання антагоністів кальцію при цій патології найбільш суперечливі. Раніше пропонувалося використовувати ніфедипін для лікування серцевої недостатності, враховуючи наявність у цього препарату вазодилатирующих властивостей,однак переконливих даних, що свідчать про його ефективність, отримано не було. Лише застосування амлодипіну дало дуже обнадійливі результати.

Урежающіе ритм антагоністи кальцію здатні досить помітно погіршити функцію міокарда в тому випадку, якщо вона початково порушена, тому їх застосування у хворих з серцевою недостатністю довгий час вважалося протипоказаним. Нещодавно було доведено, однак, що дилтіазем, який призначається на додаток до звичайної терапії ухворих застійною кардіоміопатією, істотно поліпшував показники функції серця і загальний стан хворих, а також збільшував переносимість фізичного навантаження, при цьому не надаючи негативного впливу на прогноз життя хворих[11].

• Побічні дії антагоністів кальцію

Як і будь-які інші препарати, антагоністи кальцію мають побічні дії. Причому останні досить сильно розрізняютьсяу різних препаратів, як і фармакологічні властивості. Лише виникнення набряків на ногах характерно при призначенні всіх антагоністів кальцію; найчастіше воно спостерігається при застосуванні похідних дигідропіридину.

Побічні ефекти дигідропіридинових антагоністів кальцію найчастіше пов'язані з надмірною вазодилатацією, вони полягають у появі почуття жару, почервонінні шкірних покривів (в основному на обличчі), появі головного болю, значному зниженні артеріальноготиску. Урежающіе ритм антагоністи кальцію частіше викликають порушення атріовентрикулярної провідності, вони можуть погіршувати також скоротливість лівого шлуночка.

• Проблема безпеки тривалої терапії антагоністами кальцію

Як зазначалося вище, уже з початку 80-х років антагоністи кальцію придбали велику популярність і стали дуже широко використовуватися при найрізноманітніших захворюваннях. Однакв середині 90-х років досить несподівано з'явилися "сенсаційні" повідомлення про небезпеку їх застосування і навіть заклики відмовитися від них взагалі[14]. З питання доцільності та безпеки використання антагоністів кальцію виникла запекла дискусія, гостроту якої надавала боротьба за вплив на фармацевтичному ринку.

У нашій країні ця дискусія набула абсолютно ненауковий характер. У пресі з'явилася низка статей, наприклад, "Ліки, яківбивають "або" Небезпечні ліки ". В останній статті ("Московська правда", 22 листопада 1996 р.), зокрема, прямо стверджувалося, що "кардіологи повинні терміново вилучити з практики популярні і широко рекламовані препарати, такі як коринфар Вони не тільки дають потужні і небажані побічні ефекти, але і просто-напросто збільшують смертність ". Наслідком усього цього стали панічні настрої серед хворих, які отримували антагоністи кальцію, і раптове припинення їх прийому багатьмахворими. В журналі "Терапевтичний архів" повідомлялося про ряд випадків розвитку гострого інфаркту міокарда, що послідувала услід за різкою відміною ніфедипіну, що зайвий раз довело наявність у цього препарату синдрому відміни.

Насправді ніяких принципово нових даних щодо безпеки застосування антагоністів кальцію в середині 90-х років отримано не було. Як зазначалося вище, можливість негативного впливу ніфедипіну на прогноз життя хворих на нестабільнустенокардією і гострим інфарктом міокарда була виявлена в середині 80-х років. Проішеміческое дію ніфедипіну, якому в значній мірі приписувалися його негативні властивості, також не стало відкриттям, оскільки було виявлено ще в 1978 році, тобто практично відразу ж, як тільки почалося широке використання цього препарату в клініці[15].

Про можливість негативного впливу верапамілу і дилтіазему на прогноз життя хворих в гострій стадіїінфаркту міокарда, особливо в тому випадку, якщо ці препарати призначалися хворим з ознаками застійної серцевої недостатності, також було відомо достатньо давно.

Всі ці небажані ефекти антагоністів кальцію зовсім не стали тоді приводом до відмови від використання цих препаратів, вони дозволили лише уточнити показання до їх призначення.

Відносно ж хворих зі стабільним перебігом ІХС в даний час немає ніяких підстав вважатизастосування антагоністів кальцію небезпечним. В останні кілька років були опубліковані результати ряду досліджень, що свідчать про відсутність негативного впливу антагоністів кальцію на прогноз життя таких хворих. Так, недавно опубліковані результати дослідження, що проводилося в Ізраїлі, в якому ретроспективно оцінили результати тривалого спостереження (в середньому 32 року) за 11575 хворими ІХС. Приблизно половина цих хворих отримувала антагоністи кальцію, інша половина їх неотримувала. Аналіз показав, що ніяких відмінностей у смертності і частоті ускладнень ІХС між двома групами хворих не було[16].

Нещодавно були закінчені два великих контрольованих рандомізованих дослідження, виконаних у хворих на ІХС зі стабільною стенокардією напруги, в яких також була підтверджена ефективність і безпеку антагоністів кальцію. У дослідженні TIBET було продемонстровано, що призначення ніфедипіну-ретард було не менш ефективним,ніж призначення атенололу щодо підвищення переносимості фізичного навантаження, зменшення кількості епізодів ішемії міокарда. Не було відзначено і будь-якого негативного впливу ніфедипіну на прогноз життя хворих[17]. У дослідженні APSIS було показано, що застосування верапамілу було не менш ефективним, ніж призначення метопрололу щодо усунення симптомів стенокардії, і давало рівноцінний результат щодо прогнозу захворювання[18].

• Висновок

Таким чином, антагоністи кальцію є високоефективними препаратами, дія яких доведено більш ніж 20-річним досвідом їх застосування в клініці. Безумовно, ці препарати не є універсальними засобами лікування всіх захворювань (таких препаратів в принципі не існує). Наявність у антагоністів кальцію побічних і небажаних дій диктує необхідність диференційованого підходу як допризначення антагоністів кальцію взагалі, так і до вибору конкретного препарату з цієї групи.

Досвід застосування антагоністів кальцію переконливо демонструє вірність принципу диференційованої терапії ІХС. Тільки прагнучи лікувати не хворобу взагалі за стандартною схемою, а конкретного хворого, враховуючи все різноманіття проявів хвороби і володіючи знаннями про клінічної фармакології використовуваних препаратів, можна розраховувати на успіх.

Література

1. Fleckenstein A., Tritthart H., Fleckenstein B., Herbst A., Grun G. Eine neue Gruppe kompetitiver Ca + +-Antagonisten (Iproveratril, D6000 Prenylamin) mit starken Hemeffekten auf die elektromekanische Koppelung im Warmbluter-myocard //Pflugers Arch 1969: 307: R25.
2. Ringer S. A further contribution regarding the influence of the different constituents of the blood on the contraction of the heart //J. Physiol. Lond. 1882; 4: 29-42.
3. Echizen H., Eichelbaum M. Clinical pharmacokinetics of verapamil, nifedipine and diltiazem //Clin. Pharmacokinetics 1986; 11: 425-449.
4. Metelitsa V. I., Kokurina E. V., Martsevich S. Y. Individual choice and long-term administration of the antianginal drugs for secondary prevention of ischemic heart disease: problems, new approaches //Sov. Med. Rev. A. Cardiology. 1991; 3: 111-134.
5. Fox K. M., Jespersen C. M., Ferrari R., Rehnqvist N. How European cardiologists perceive the role of calcium antagonists in the treatment of stable angina //Eur. Heart J. 1997; 18 Suppl. A.: A113-A116.
6. Report of the Holland Interuniversity Nifedipine /Metoprolol Trial (HINT) Research Group. Early treatment of unstable angina in the coronary care unit: a randomised double-blind placebo-controlled comparison of recurrent ischaemia in patients treated with nifedipine or metoprolol or both //Br. Heart J. 1986; 56: 400-413.
7. Gцbel E. J. A. M., Hautvast R. W. M., van Gilst W. H. et al. Randomised, double-blind trial of intravenous diltiazem versus glyceryltrinitrate for stable angina pectoris //Lancet 1995; 346: 1653-1657.
8. Muller J. E., Morrison J., Stone P. H. et al. Nifedipine therapy for patients with threatened and acute myocardial infarction: a randomized, double-blind, placebo-controlled comparison //Circulation 1984; 69: 740-747.
9. Sirnes P. A., Overskeid K., Pedersen T. R. et al. Evolution of infarct size during the early use of nifedipine in patients with acute myocardial infarction: The Norwegian Nifedipine Multicenter Trial. Circulation 1984; 70: 638-644.
10. The Danish Study Group on Verapamil in Myocardial Infarction. The effect of verapamil on mortality and major events after acute myocardial infarction. (The Danish Verapamil Infarction Trial II - DAVIT II) //Am. J. Cardiol. 1990; 66: 33I-40I.
11. Figulla H., Gietzen F., Raiber M., Hegselmann R., Soballa R., Hilgers R., DiDi Study Group. Diltiazem improves cardiac function and exercise capacity in patients with dilated cardiomyopathy. Resilts of the diltiazem in dilated cardiomyopathy trial //Circulation 1996; 94: 346-352.
12. Martsevich S. Y., Metelitsa V. I., Rumiantsev D. O. et al. Developmet of tolerance to nifedipine in patients with stable angina pectoris //Brit. J. Clin. Pharmacol. 1990; 29: 339-346.
13. Martsevich S.Y., Metelitsa V.I., Rumiantsev D.O. et al. Developmet of tolerance to nifedipine in patients with stable angina pectoris //Brit. J. Clin. Pharmacol. 1990; 29: 339-346.
14. Furberg C. D., Psaty B. M., Meyer J. V. Nifedipine. Dose-related increase in mortality in patients with coronary heart disease //Circulation 1995; 92: 1326-1331.
15. Jariwalla A. G., Anderson E. G. Production of ischaemic cardiac pain by nifedipine //Br. Med. J. 1978; 1: 1181-1183.
16. Braun S., Boyko V., Behar S. Calcium antagonists and mortality in patients with coronary artery disease: a cohort study of 11575 patients //J. Am. Coll. Cardiol. 1996; 28: 7-11.
17. Dargie H. J., Ford I., Fox K. M., TIBET Study Group. Total Ishaemic Burden European Trial (TIBET). Effects of ischaemia and treatment with atenolol, nifedipine and their combination on outcome in patients with chronic stable angina //Eur. Heart J. 1996; 17: 104-112.
18. Rehnqvist N., Hjemdahl P., Billing E., Bjorkander I., Erikssson SV, Forslund L., Held C., Nasman P., Wallen N. H. Effects of metoprolol vs verapamil in patients with stable angina pectoris. The Angina Prognosis Study in Stockholm (APSIS) //Eur. Heart J. 1996; 17: 76-81.