Е.В. Уварова
НЦ АГ і П РАМН, Москва

• В яких випадках призначаютьсягормональні препарати у дитячій гінекології?
• Які класи гормональних препаратів використовуються?
• Які гестагени переважно у дітей і підлітків?

Лікарі багатьох спеціальностей переконані в тому, що застосування гормональних препаратів дітьми та підлітками частіше шкодить, ніж приносить користь їх формується організму.

Проте істотну частку в патології становлення репродуктивної системи у дівчаток молодше 8 роківскладають передчасне статеве дозрівання, гіпотиреоз і вроджена гіперплазія кори надниркових залоз. Серед гінекологічних захворювань періоду статевого дозрівання переважають порушення менструального циклу. В останні роки зросло число звернень до дитячого гінеколога з приводу затримки статевого розвитку, гипоменструального синдрому (рідкісних менструацій або аменореї), зберігається висока частота ювенільних маткових кровотеч. Більш того, майжекожна третя сучасна дівчина страждає гірсутизмом і таким проявом гіперандрогенії, як підвищена сальність шкіри та юнацькі вугри. В останні роки зросла частота виявлення ендомефіоза геніталій, функціональних кіст яєчників та синдрому формуються полікістозних яєчників.

У терапії зазначених захворювань патогенетично виправдана роль належить гормональним препаратів і лікарських сполук антігормонального дії.

Відповідно до основних класами гормональних сполук, застосовуваних дитячими гінекологами, сучасна фармакопея пропонує аналоги пептидних гормонів гіпоталамуса, гонадотропні гіпофізарним гормони і безліч препаратів, що містять жіночі статеві стероїди.

Аналоги гонадотропін-рилізинг гормону (ГнРГ) в даний час є найбільш ефективні лікарські препарати для лікування як істинного, так і повної форми помилковогопередчасного статевого дозрівання (ППР).

Синтетичні аналоги ГнРГ, що володіють більш високою спорідненістю з рецепторами ГнРГ, виявилися більш стійкими до руйнування рецепторних пептидаз, ніж їх ендогенний прототип. Така властивість забезпечило збільшення тривалості з'єднання гонадотропін-рилізинг гормону з його рецептором, завдяки чому препарати отримали другу назву - агоністи.

З представлених на російському фармацевтичному ринкуаналогів ГнРГ для лікування ППР застосовуються диферелін, декапептил, бусерелін і золадекс.

Одноразове введення аналога ГнРГ викликає виражену активацію секреторної діяльності гонадотрофов, яка виявляється в потужному викиді гонадотропінів (ЛГ і ФСГ), що використовується при проведенні проби з ГнРГ.

Повторні введення синтетичного аналога-агоніста ГнРГ або застосування його в депо-формі внаслідок досить міцною зв'язку ГнРГ і рецептора призводять дошвидкої втрати чутливості клітин до стимулів, тобто до їх десенсетізаціі. Через тиждень після початку лікування помітно знижується продукція гонадотропінів, що в кінцевому підсумку веде до зниження активності яєчників, падіння рівня статевих стероїдів і регресу вторинних статевих ознак.

Не менш цінним властивістю аналогів-агоністів ГнРГ є гальмування лінійного росту при достовірному зменшенні темпів дозрівання кісткової системи.

Слідпідкреслити високу ефективність застосування аналогів ГнРГ не тільки у дівчаток з ППР, а й у дівчат із зовнішнім і внутрішнім генітальним ендометріозом.

Впровадження агоністів ГнРГ в практику дозволило істотно обмежити застосування таких препаратів, як даназол і його аналоги і неместран (гестринон). Ці препарати мають виражений антиестрогенну дією.

Серед препаратів, що блокують функціональну активність репродуктивної системи, дитячийгінеколог найчастіше призначає комбіновані оральні контрацептиви.

З урахуванням прогестагенного компонента КОК для зручності поділяють за поколінням, хронометрируя їх з моменту першого синтезу. На початку 60-х років з С-19-нортестостерона рослинного походження були синтезовані прогестаген першого покоління (норетінодрел, етінодіола діацетат і норетиндрону ацетат). Ці речовини прогестагенной природи володіли помітними андрогенними властивостями.

Поява в 80-і роки дериватів, хімічно близьких до левоноргестрелу, але мають лише мінімальне залишкове спорідненість з рецепторами андрогенів, ознаменувало початок виробництва КОК останнього, третього покоління (дезогестрел, гестоден, норгестімат, Дієногест). Ці речовини мають більш вираженими прогестероноподобнимі властивостями, що дозволило істотно знизити дозу прогестагена, необхідну для придушення овуляції.

Переваги КОК, що містятьпрогестаген третього покоління, полягають у мінімізації їх впливу на вуглеводний обмін і резистентність до інсуліну, на холестеринових-ліпопротеїновий профіль крові, а також на систему гемостазу.

Переваги мікродозних КОК полягають у зниженні ризику естрогенозавісімих побічних ефектів (нудота, затримка рідини, нагрубання молочних залоз, головні болі), відсутності клінічно значущого впливу на згортання крові.

Використання КОКпротипоказано вагітним (щоб уникнути ризику розвитку вроджених вад ЦНС у плода або мимовільного викидня) і годують груддю юним жінкам в терміни до 6 тижнів після пологів. Протипоказанням є наявність будь-якої важкої соматичної патології в стадії суб-і декомпенсації, цукрового діабету з вираженими судинними ускладненнями, мігрені з вогнищевою неврологічною симптоматикою, гострого вірусного гепатиту, захворювань клапанів серця з ускладненим перебігом.Протипоказаннями до прийому КОК служать також тромбоз глибоких вен, тромбоемболія гілок легеневої артерії, декомпенсований цироз і пухлини печінки, інфаркт, інсульт (як в даний час, так і в анамнезі), тривала іммобілізація після хірургічних операцій.

Особливістю організму підлітків є, як правило, помірна естрогенна насиченість, висока чутливість рецепторного апарату органів-мішеней івідносний дефіцит прогестерону.

Альтернативою КОК можуть служити препарати, що містять тільки прогестагенних компонент. Серед них найбільш часто призначаються прогестерон у вигляді масляних ін'єкцій 1%-ного і 25%-ного розчину, норетистерон (Норколут, Примолют-нор) і дидрогестерон (дюфастон). Останній заслуговує особливої уваги, так як вигідно виділяється серед перерахованих препаратів мінімальною кількістю побічних реакцій при високій ефективності.

У порівнянні з натуральним прогестероном дюфастон (дидрогестерон) має важливу перевагу, а саме: передбачувану біоактивності після прийому всередину. Молекула дидрогестерону відрізняється від природного прогестерону іншим розташуванням у просторі атома водню і однією з метильних груп (тому його називають також ретропрогестероном). Але саме ці відмінності забезпечують високу активність препарату у таблетованій формі. Він добре всмоктується, після перорального прийомумаксимальна концентрація його в крові досягається через 05-25 години.

Перевагою препарату є виражений прогестеронових ефект, що забезпечує повноцінну секреторну трансформацію ендометрія, при відсутності блокуючого дії на овуляторний викид гонадотропінів навіть при прийомі препарату в 21-денному режимі, але в добовій дозі не більше 20 мг. Дюфастон не володіє естрогенним, андрогенну, анаболічним ефектом, мінералокортикоїдної і глюкокортикоїдноїактивністю, повністю позбавлений тімолітіческого дії. Гальмівну дію прогестерону на скоротливу активність міофібрил зумовлює зменшення або зникнення хворобливих маткових скорочень. Дюфастон зберігає позитивний ефект естрогенів на метаболізм вуглеводів, вміст білка і білкових фракцій, рівень ліпідів крові, метаболізм кісткової тканини. Більш того, препарат не впливає на тромбоцитарної агрегацію, активність факторів коагуляції і систему фібринолізу, не робитьнегативного впливу на функцію печінки, не володіє термогенним ефектом.

Слід також зазначити, що виражене прогестеронових дію дюфастона підтверджується його впливом на ЦНС. Аналіз характеру електричної активності свідчить про переважне стимулюючому впливі даного препарату на норадренергічну структури головного мозку. Застосування дюфастона супроводжується седативний ефект з появою у деяких хворих сонливості, що обумовленоагоністичними дією препарату на ГАМК, подібним з бензодіазепінами та барбітуратами

Показаннями до призначення дюфастона у дівчат є дисменорея, ювенільні маткові кровотечі, порушення ритму менструацій внаслідок ановуляції і НЛФ, передменструальний синдром, гіперпластичні процеси ендометрія, ендометріоз геніталій, загроза невиношування вагітності, затримка статевого дозрівання (в складі замісної гормональної терапії).

Головним компонентом замісної гормональної терапії (ЗГТ) є аналоги натуральної молекули естрадіолу (Е2), представлені в естеріфіцірованной (естрадіолу валерат) або мікронізований (17?-Естрадіол) формі, а також естрону (E1) або естріолу (Е3).

Широке впровадження препаратів, що містять натуральні естрогени, дозволило істотно змінити традиційні уявлення не тільки гінекологів, але і лікарів інших спеціальностей про методикорекції станів, пов'язаних з випаданням функції яєчників. Дитячі гінекологи змушені призначати подібні препарати хворим з затримкою статевого розвитку при гіпогонадотропному аменореї внаслідок природженого або придбаного незворотного дефіциту гонадотропних гормонів або при гіпергонадотропной аменореї в результаті дисгенезії гонад, після видалення, лікарського, аутоімунного або променевого ураження фолікулярного апарату яєчників. Тимчасовим показанням до призначення ЗГТ єгіпофункція яєчників на тлі хронічного запалення внутрішніх геніталій, що виникла у дівчаток 15-18 років.

Препарати, що містять естрадіол або естрон в ізольованому варіанті, застосовуються з метою зупинки ювенільного маткової кровотечі у дівчаток з його гіпоестрогенії проявами. Застосування естріолу є важливим компонентом лікування зрощень (синехій) малих статевих губ, дискератоз і крауроза вульви, відновлення нормобіоценоза піхви у дівчат звимиканням функції яєчників. Естрогенна терапія незамінна для успішного формування або підтримки жіночого фенотипу у хворих з відсутньою маткою (повна форма тестикулярною фемінізації або неповна маскулінізація у особин з генетично чоловічою статтю після видалення матки з придатками у дівчаток).

Після появи першої менструації моновоздействіе естрогенами замінюється комбінованими препаратами для ЗГТ, які містять естрогени і прогестаген в так званомусеквенціальной режимі. Додавання прогестагенного компонента в другу фазу умовного 21 - або 28-денного циклу прийому естрадіолу необхідно для нейтралізації або усунення небажаного проліферативного впливу естрогенів на інтактну матку і молочні залози.

В даний час фармацевтичний ринок Росії має в асортименті різноманітні секвенційні препарати для ЗГТ. Дивина та дівітрен містять в якості прогестагенного компонента медроксипрогестеронуацетат, клімонорм і ціклопрогінова - левоноргестрел, климен - ципротерону ацетат з вираженими антиандрогенними властивостями, Фемостон - дидрогестерон, трісеквенс - норетистерон.

Застосування натуральних естрогенів у складі ЗГТ у хворих з випадінням функції яєчників дозволяє оперативно ліквідувати не тільки психологічний дискомфорт за рахунок швидкого розвитку вторинних статевих ознак і збільшення зростання, а й ліквідувати проблему майбутнього абсолютного безпліддя, своєчасно підготувавши пацієнток до донації яйцеклітини.

Слід зазначити, що в ряді випадків дитячим та підлітковим гінекологам доводиться призначати препарати, що містять гормони надниркових залоз і щитовидної залози.

Зокрема, при вродженої гіперплазії кори надниркових залоз (ВГКН), виявленої у дівчаток з ППР, або у дівчат з прогресуючим гірсутизмом, дитячі та підліткові гінекологи вправі призначити корекцію стану за допомогою глюкокортикоїдів (преднізолон, дексаметазон, метипред). Однак подібним хворим, як правило, необхідно також спостереження дитячого ендокринолога. Аналогічне вирішення питання потрібно при виявленні провідної ролі патології щитовидної залози в генезі ППР, затримки статевого розвитку або порушень менструального циклу.

На підставі наведених даних стає очевидним, що дитячі та підліткові гінекологи мають широкі можливості гормональної та антигормональних корекції порушень становлення репродуктивної системи майбутньої жінки. Дуже важливо вчасно і розумно вибрати ті чи інші препарати з урахуванням конкретних цілей і віку юних хворих.

Література:

1. Богданова Е.А. Гінекологія дітей та підлітків М.2000 С 136-163 2222 22 124. 2. Кузнецова М.Н. Патологія репродуктивної системи у періоді її становлення //Посібник з ендокринної гінекології М, 1998 С 214-236 2222 22 124. 3. Семичева Т.В. Передчасне статеве розвиток (клінічні, гормональні, молекулярно-генетичні аспекти) М, 1999 44с.
4. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативна гінекологія М, 1997 С 120-143 2222 22 124. 5. Уварова Є.В., Глухова К.М., Алієва П.Д. Бусерелін в діагностиці резервних можливостей гіпофізу при аменореї центрального генезу у дівчат Матеріали III Російського форуму "Мати і дитя" М, 2001. 6. Dacou-Voutetakis С. Female Sexual Precocity //In Adolescent Gynecology and endocrinology New York 1997 P 209-218 2222 22 124. 7. Аіламазян Е.К. Планування сім'ї та методи контрацепції Спб, 1997 182 з. 8. Сєров В.Н., Павуків С.В. Оральна гормональна контрацепція М, 1998 167 з. 9. Шмідт Ф.Т. Практичний досвід тридцятирічного застосування оральної контрацепції //Планування сім'ї 1993 № 2 З 13. 10. Dexeus S., Martmez F. Risk and benefits of adolescent contraception //The European J Obstet and Reproductive Health Care 1997 2 P 89-94
11. Ohveira M. Problems associated with pill use during adolescence //Evidence-guided prescribing of the pill, 1995. 12. Rabe T. et al //The European J Of contraception and Reproductive Health Care 1 лютого 1997 P 2-20
13. Аветисова Л.З. Альгоменорея у дівчат пубертатного віку Автореф дис док мед наук М, 1990 30 з. 14. Гуркін Ю.А. Больовий синдром //Підліткова гінекологія (частина II) Спб, 2000. 15. Делігеороглу Е., Арвантінос Д.І. Деякі підходи до вивчення і лікування дисменореї //Вести Ріс асоціації акуш і гін 1996 № 4 С 50-52. 16. Прилепська В.М., Межевітінова Е.А. Дисменорея //Акуш і гін 2000 № 6. 17. Уварова Є.В., Гайнова І.Г. Дисменорея (питання патогенезу, діагностики та лікування) //В кн Практична гінекологія (керівництво) /Під ред В.І. Кулакова і В.М. Прилепський М, 2001. 18. Вихляева Е.М. Керівництво по ендокринної гінекології М, 1997 С 259-274 2222 22 124. 19. Гуркін Ю.А. Гінекологія підлітків Спб, 1998 З 133-151 2222 22 124. 20. Кузнєцов С.Ю. Замісна гормональна терапія при різних формах яєчникової аменореї Дис канд мед наук М, 1993. 21. Кулаков В.І., Уварова Є.В., Юренева С.В., Байрамова Г.Р. Гормональна реабілітація жінок при випаданні функції М, 2000 23 з. 22. Сєров В.Н., Прилепська В.Н. і співавт. Практичний посібник з гінекологічної ендокринології М, 1995 С 97-167 2222 22 124. 23. Уварова Є.В. Якість життя при дисгенезії гонад //Вісник Російської асоціації акушерів-гінекологів 2000 № 3 С 78-82.

Джерело: http://rusmg.ru