К.м.н. О.Р. Григорян, професор М.Б. Анциферов
ГУ Ендокринологічний науковий центр РАМН, Москва
Діабетологічесскій центр Департаменту охорони здоров'я міста Москви

В останні роки активне впровадження в клінічну практику гормональної замісної терапії (ГЗТ) з метою корекції ранніх та пізніх проявів клімактеричного синдрому стало можливим не тільки у здорових жінок, а й у пацієнток з ендокринними захворюваннями. Однак, за даними анкетування хворих на ЦД жінок, які проживають в Москві, в порівнянні з 1997 р.частота її використання не змінилася (О.Р. Григорян, М.Б. Анциферов, 2003 р.).

Основними причинами негативного ставлення лікарів і хворих на цукровий діабет (ЦД) пацієнток до гормональної замісної терапії є, по-перше, відсутність чіткого міждисциплінарного взаємодії в роботі акушерів-гінекологів та ендокринологів, по-друге, поширене серед пацієнтів і лікарів переконання, що гормональна замісна терапія і СД несумісні.

Все це свідчить про необхідність розвитку даного напрямку, грамотного використання науково-обгрунтованих принципів планування гормональної замісної терапії в період пери-та постменопаузи у жінок, хворих на цукровий діабет, в роботі лікарів різних спеціальностей.

Особливості клімактеричного синдрому у жінок з цукровим діабетом

Частота зустрічальності ЦД 2 типу у жінок у віці 60-70 роківскладає 10 - 20% (в порівнянні з 3-5% у віці 40-50 років). 80-річний віковий рубіж збільшує кількість хворих на ЦД 2 типу жінок у популяції в середньому ще на 17-20%.

У жінок з ЦД 2 типу вік настання менопаузи не відрізняється від їх здорових ровесниць. Однак виявляється ряд особливостей в течії і проявах клімактеричного синдрому. Так, у 80% хворих виявляється середній ступінь його тяжкості. У 60% пацієнток наступ клімактеричного синдромувідбувається в осінньо-весняний період на тлі декомпенсації основного захворювання, значно погіршуючи його перебіг.

У 86% жінок з ЦД 2 типу на перший план виступають скарги з боку урогенітального тракту. За даними наших досліджень, 87% жінок, хворих на ЦД 2 типу, пред'являють скарги на сухість, свербіж і печіння в піхву; 51% - на диспареунії; 457% - на цисталгію і 30% - на нетримання сечі. Це обумовлено тим, щозниження рівня естрогенів після настання менопаузи призводить до прогресуючим атрофічним процесам у слизовій уретри, піхви, сечового міхура, зв'язках тазового дна, в періуретральних м'язах. Однак у жінок з ЦД 2 типу на тлі вікового естрогенового дефіциту важливу роль у розвитку сечових інфекцій грають: зниження імунітету, тривала глюкозурія, розвиток вісцеральної нейропатії з ураженням сечового міхура. При цьому формується так званий «нейрогенний сечовийміхур », порушується уродинаміки і поступово наростає обсяг залишкової сечі, що створює сприятливі умови для висхідної інфекції. Природно, що всі описані фактори в сукупності з важким емоційним стресом тягнуть за собою зниження статевого потягу у 90% жінок, аж до виникнення диспареунії.

Емоційно-психічні прояви клімактеричного синдрому (КС) зустрічаються практично у всіх жінок зЦД 2 типу і обумовлені, по-перше, наявністю основного захворювання, а по-друге - гіперандрогенеміей. Виникнення гіперандрогенемії пов'язано з тим, що гіперінсулінемія призводить до зниження вироблення секс-зв'язуючого глобуліну (ССГ) печінкою і підвищенню продукції яєчниками андрогенів.

Вазомоторні прояви клімактеричного синдрому у 80-90% жінок, хворих на ЦД 2 типу, виражені слабо (легка і середня ступіньвиразності) і, як правило, перекриваються скаргами емоційно-психічного характеру.

На друге місце у жінок з ЦД 2 типу виходять скарги з боку серцево-судинної системи, Які виявляються у 70% пацієнток.

В основі серцево-судинних захворювань у даної категорії хворих лежать:

- Фізіологічне зниження естрогенів у період менопаузи, що викликає збільшення числа факторівризику атерогенезу;

- Гіпертригліцеридемія;

- Інсулінорезистентність та /або гіперінсулінемія;

- Гіперандрогенеміей;

- Автономна полінейропатія.

Що стосується такого пізнього ускладнення, як остеопороз , То у жінок з ЦД 2 типу в поєднанні з надлишковою масою тіла виявляється лише остеопенічний синдром (SD< 1,5). Кроме того, его степень выраженности, равно как и резорбтивный процесс в костной ткани, имеет обратную зависимость от индекса массы тела (ИМТ). У женщин с нормальным ИМТ остеопороз встречается гораздо чаще, чем у их сверстниц с избыточной массой тела.

Наявність остеопенічного синдрому, А не остеопорозу у жінок з ЦД 2 типу та надмірною масою тіла може бути обумовлено, по-перше: периферичної конверсією статевих стероїдів у жирової тканини (естрону з андростендіону та естрадіолу з тестостерону) та /або гиперинсулинемией, що приводить до проліферації остеобластів.

У жінок з ЦД 1 типу виявляється дещо інша картина проявівклімактеричного синдрому. По-перше, початок СД 1 типу в молодому віці, прогресування його ускладнень призводять до більш ранньому настанню менопаузи: середній вік настання менопаузи - 45 ± 30 років. По-друге, вазомоторні прояви КС у 60% жінок з ЦД 1 типу маскують картину нічних гіпоглікемічних станів. Тому при пред'явленні жінкою скарг на пітливість , «Приливи жару», особливо в нічний час,необхідно проводити диференційну діагностику вазомоторних проявів КС з гіпоглікемії.

На перше місце у жінок з ЦД 1 типу виступають скарги з боку серцево-судинної системи, Обумовлені наявністю основного захворювання. Одночасно з цим у 97% жінок виявляються скарги на порушення з боку урогенітального тракту. Однак вираженість цих порушеньзначніше в порівнянні з жінками, хворими на ЦД 2 типу. Це обумовлено наявністю так званого «діабетичного вульвіта», що виникає як наслідок декомпенсації основного захворювання і є раннім маркером поганий компенсації вуглеводного обміну. Діабетичний вульвіт клінічно протікає гостро. Для нього характерна наявність 4-х класичних ознак запалення (Rubor, dolor, tumor, funkcia lasae ); Зміни в клінічному аналізі сечі(Лейкоцитоз, наявність слідів білка, поодинокі еритроцити), неефективність естроген-вмісних препаратів у формах, призначених для вагінального використання, а також тимчасовий зв'язок з порушеннями вуглеводного обміну. У 50% жінок з ЦД 1 типу в період постменопаузи на тлі атрофічних змін з боку урогенітального тракту і поганий компенсації основного захворювання розвивається рецидивуючий ерозивний вульвіт, що вимагає більш тривалого лікування.

Остеопорозвиявляється у 93% пацієнток з ЦД 1 типу, і в його основі лежать патогенетичні механізми, властиві даному захворюванню. По-перше, це загальні фактори, характерні і для здорових жінок (фізіологічне зниження естрогенів у період менопаузи). По-друге, фактори, специфічні для СД 1 типу, а саме:

- Раннє настання менопаузи;

- Зниження кісткоутворення (за рахунок дефіциту інсуліну і ІПФР);

- Підвищення резорбції кістковоїтканини (за рахунок вторинного гіперпаратиреозу), зниження кальцитоніну, підвищення активності остеобластів;

- Недолік кальцію (Ca 2 +. ) За рахунок: діабетичної ентеропатії, зниження функції нирок, збільшення рівня ПТГ, зменшення кількості рецепторів до вітаміну Д, зниження м'язової сили.

Додатковим фактором у розвитку остеопорозу у жінок, хворих на ЦД 1 типу, є відсутність піку кісткової маси до 20-річного віку,виникає як наслідок порушеною оваріально-менструальної функції у 90% дівчат, хворих даним захворюванням в дитячому віці.

Крім того, у жінок з ЦД 1 типу, що досягли вікового рубежу 35-45 років, в 80-90% випадків виявляються пізні ускладнення основного захворювання різного ступеня вираженості - діабетична ретинопатія , нефропатія , Полінейропатія та ін

Стратегіягормональної замісної терапії у жінок з цукровим діабетом

При плануванні та проведенні ГЗТ у пацієнток з ЦД 1 і 2 типу в період пери - і постменопаузи (на відміну від їх здорових ровесниць) виявляється ряд особливостей, зумовлених, по-перше, особливостями даного захворювання, а по-друге, впливом на вуглеводний обмін вводяться ззовні статевих стероїдів.

Необхідно зазначити, що. питання про планування іпроведенні ГЗТ у пацієнток з ЦД вирішується спільно гінекологом і ендокринологом, Із залученням у разі потреби лікарів інших спеціальностей.

Природно, що призначення естрогенів, як у здорових жінок, так і жінок з ЦД в період пери-та постменопаузи, є патогенетично обгрунтованим. Припущення про те, що естрогени мають гіперглікемічну ефектом, що залежать від їх дози і тривалості застосування у пацієнток з ЦД, не знайшлиналежного підтвердження. Пероральне використання 17-b-естрадіолу в дозі 2 мг на добу не погіршує вуглеводний обмін навіть при використанні в довгостроковому режимі (а для пацієнток з ЦД - це більше 2-х років).

Проте в результаті аналізу впливу прогестагенів на метаболізм глюкози та інсуліну було виявлено, що для пацієнток з порушеннями вуглеводного обміну їх підбір є найбільш важливим. За даними вітчизняних і зарубіжних дослідників, такі прогестагена, якдидрогестерон і норетистерону ацетат, визнані нейтральними, тоді як левоноргестрел і медроксипрогестерону ацетат сприяють розвитку інсулінорезистентності. Крім того, при комбінації з естрогенами прогестаген можуть впливати, аналогічне такому при монотерапії, однак виявляється ряд нових особливостей. За даними наших досліджень, у 568 жінок з ЦД 2 типу протягом 35 років (2000 р.) поєднання норетистерону ацетату з естрогенами стало нейтральним по відношенню допоказниками вуглеводного обміну, але лише при використанні не більше 12-18 місяців. На противагу цьому, комбінація левоноргестрелу і медроксипрогестерону ацетату з естрогенами призвели до погіршення толерантності до вуглеводів. Ось чому вважається, що особливу значимість для проведення ГЗТ у хворих з клімактеричним синдромом на тлі цукрового діабету набуває саме правильний підбір препарату.

В останні роки на нашому ринку з'явилося безліч сучаснихгормональних препаратів, але для правильного їх використання у жінок з ЦД необхідно враховувати показання та протипоказання у кожному конкретному випадку. По-перше, при підборі ГЗТ жінкам, хворим на цукровий діабет, необхідно визначити мету призначення даної терапії. Так, якщо питання стоїть про корекцію вазомоторних та емоційно-психічних проявів клімактеричного синдрому, то зазвичай ГЗТ призначається в короткостроковому режимі (3-6 міс.). Прицьому можливо використовувати будь-які компоненти (Естрогенових і прогестагеновий), що входять до складу препарату. У разі планування довгострокової терапії статевими стероїдами (для жінок з ЦД це більше 2-х років) важливий підбір саме прогестагеновой компонента, Що входить до складу препарату.

Використання ГЗТ у жінок з цукровим діабетом в період пери-та пременопаузи

Для жінок, хворих на цукровий діабет 1 і 2 типу, в період пери - і пременопаузи препаратами вибору є «Фемостон», «Трісеквенс», «Лівіал». Препарат «Трісеквенс» не погіршує показники вуглеводного і жирового обмінів, нівелює ранні та середньо-часові прояви клімактеричного синдрому та поліпшує якість життя пацієнток з ЦД. Однак входить до його складу прогестаген - норетистерону ацетат погіршує інсулінорезистентність через 12-18 місяців його використання, тому ужінок з ЦД 2 типу, що знаходяться на пероральної цукрознижувальної терапії, він використовується в короткостроковому режимі. Що стосується пацієнток з ЦД 1 типу, то наявність замісної терапії препаратами інсуліну розширює можливості для проведення ГЗТ в довгостроковому режимі. Однак необхідно пам'ятати, що в дні прийому прогестагеновой компонента можливе як збільшення, так і зменшення дози базисних інсулінів на 2-6 ОД на добу (Григорян О.Р, 2000 р.).

Препарат Фемостон є комбінованим двофазним препаратом, що містить в якості гестагенного становить дидрогестерон, а в якості естрогенового компонента - мікронізований 17-b-естрадіол. Упаковка містить 14 таблеток, що містять 2 мг 17-b-естрадіолу і 14 таблеток - 2 мг 17-b-естрадіолу і 10 мг дидрогестерону.

Препарат Дюфастон (Дидрогестерон) випускається в дозуванні 10 мг іє прогестагеном. Застосовується для лікування ендометріозу , Передменструального синдрому, вторинної аменореї, дисфункціональних маткових кровотеч. Прийом цього препарату не погіршує чутливість тканин до інсуліну. Може використовуватися як гестагенний компонент ЗГТ у поєднанні з будь-яким естрогенових компонентом (при індивідуальному підборі в разі непереносимості жінкою готових лікарських форм).

Унікальність препарату Фемостонпояснюється мікронізований формою 17-b-естрадіолу, який швидко всмоктується в шлунково-кишковому тракті, що не призводить до різких коливань його рівнів в плазмі крові. Крім того, прогестагенних компонент дидрогестерон (Дюфастон) повністю позбавлений андрогенної активності і надійно захищає ендометрій. Обидва компоненти хімічно та біологічно ідентичні ендогенних статевих гормонів жінки. Тому його використання для пацієнток з ЦД 1 і 2 типу в період перименопаузи є більшкращим.

Результати проведених клінічних досліджень Фемостон показали його високу ефективність для лікування клімактеричних розладів у жінок в перименопаузі, безпеку і хорошу переносимість, прийнятність і зручність у застосуванні. Препарат сприяє зниженню атерогенного потенціалу крові, у зв'язку з чим може здійснювати реальний профілактичну дію на частоту розвитку серцево-судинних захворювань. Фемостон надає антірезорбтівнойефект на кісткову тканину.

Необхідно відзначити, що жінки з цукровим діабетом і гіпертригліцеридемією становлять групу ризику розвитку ІХС. Призначення алкілірованних або кон'югованих форм естрогенів може сприяти підвищенню рівня тригліцеридів, тоді як 17-b-естрадіол подібного впливу не робить. Крім того, ефект естрогенів на ліпідний спектр крові пов'язаний і зі способом їх введення: при чрескожном застосуванні, коли відсутня проходження препарату черезпечінка, рівень тригліцеридів змінюється в меншому ступені, ніж при пероральному призначенні. Тому у жінок, хворих на ЦД 2 типу в поєднанні з надлишковою масою тіла, гіпертригліцеридемією і порушенням функції печінки, необхідно використовувати черезшкірні або вагінальні шляху введення статевих стероїдів.

Використання ГЗТ у жінок з цукровим діабетом в період постменопаузи

В даний час накопиченийвеликий досвід використання ГЗТ в лікуванні клімактеричного синдрому у жінок, хворих на ЦД 1 і 2 типу в період постменопаузи. Препарат «Кліогест» рекомендується використовувати у жінок з ЦД 2 типу не більше 12-18 місяців, тому що входить до їх складу прогестаген - норетистерону ацетат при використанні в довгостроковому режимі погіршує показники вуглеводного обміну. Особливістю даного препарату є відсутність його впливу на молочні залози і позитивну дію на мінеральну щільністькісткової тканини. Застосування препарату «Фемостон» у жінок з ЦД 2 типу у фазі постменопаузи та у пацієнток з ЦД 1 типу протягом 12 місяців призводить до зменшення загального холестерину (ХС), холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛПНЩ) та збільшення рівня холестерину ліпопротеїнів високої щільності ( ХС ЛПВЩ) (табл. 1).

Збільшення ХС ЛПВЩ при застосуванні «Фемостон» більш виражено, ніж у «Лівіалу» (складає в середньому 12% для «Фемостон» і 9% для«Лівіалу»), але менш виражено, ніж у пацієнток без діабету. Необхідно пам'ятати, що ЦД 2 типу супроводжується несприятливими відхиленнями в системі гемостазу. Це проявляється в підвищенні адгезії та агрегації тромбоцитів зі збільшенням вмісту фібриногену, факторів V, VII і VIII в плазмі, в дисбалансі комплексу тромбін - антитромбін, у збільшенні концентрації в плазмі інгібітора активатора плазміногену-1 що може сприяти тромбоутворенню. Проведення ГЗТ з правильно підібранимикомпонентами протягом 3-6 місяців і більше покращує показники фібринолізу у даної категорії жінок.

У період постменопаузи при використанні монофазний препаратів у пацієнток з ЦД 1 типу необхідно з самого початку терапії збільшити дозу базальних інсулінів в середньому на 2-4 ОД /добу. Однак, за даними наших досліджень, лише 30% хворих потребують подібної корекції інсулінотерапії.

При лікуванні місцевих урогенітальних порушень і дляпрофілактики рецидивуючих інфекцій сечостатевих органів у жінок, хворих на цукровий діабет у фазі постменопаузи, доцільно використовувати препарати, що включають в свій склад естріол у вигляді вагінального крему (1 мг) і свічок (05 мг). Таким препаратом є «Овестин».

«Овестин» (активна речовина - естріол) випускається в різних формах: таблетки, мазь, вагінальні супозиторії. Він не володіє системним ефектом і найбільш вдалий при лікуванні урогенітальнихпроявів клімактеричного синдрому. Однак при його тривалому (більше 6-ти місяців) використанні у вигляді вагінальних супозиторіїв у 60-70% жінок, хворих на ЦД і знаходяться в стадії декомпенсації основного захворювання, при цитологічному дослідженні флори піхви, уретри і цервікального каналу виявлялися дріжджеподібні гриби роду Candida з відповідними клінічними проявами.

Як правило, у жінок з ЦД 1 типу ГЗТ проводиться вкороткостроковому режимі (не більше 6-ти місяців) і лише з метою купірування ранніх і средневременних проявів клімактеричного синдрому. Однак при вирішенні лікаря і пацієнтки про довгострокове режимі використання ГЗТ препаратом вибору для даної категорії хворих є Фемостон.

Крім загальноприйнятих, необхідними дослідженнями перед початком ГЗТ у жінок, хворих на цукровий діабет, є:

-вивчення анамнезу з урахуванням протипоказань до проведення ГЗТ,

- Вимірювання артеріального тиску, ІМТ,

- Оцінка рівнів ліпідного профілю,

- Оцінка факторів коагуляції,

- Вимірювання рівня глікірованного гемоглобіну (HbA 1c %),.

- Дослідження показників глікемічного профілю,

- Консультації окуліста, невропатолога, нефролога.

У жінок, хворих на цукровий діабет в поєднанні з будь-якими гінекологічними захворюваннями (міома матки, Ендометріоз , Кістозно-фіброзна Мастопатія Тощо), правила щодо використання ГЗТ такі ж, як і для їх здорових ровесниць.

У жінок, яким проводиться гормонотерапія, необхідно проводити:

- Контроль АТ кожні три місяці;

- Проведення один раз на рік УЗД органів малого таза та мамографії;

- Визначення рівня глікірованного гемоглобіну (1 раз в 3 місяці), регулярний самоконтроль рівня глікемії, ІМТ;

- Консультації ендокринолога і офтальмолога. Доцільні також лекції та групові бесіди про безпеку та ефективності проведеної ЗГТ.

Крім загальноприйнятих, протипоказаннями до проведення ГЗТ у жінок з цукровим діабетом є:

- Декомпенсація цукрового діабету та /або відсутність навичок самоконтролю.

- Вираженість судинних ускладнень цукрового діабету: діабетична ретинопатія III ступеня (проліферативна); діабетична нефропатія (на стадії протеїнурії, ХНН).

- Наявність в анамнезі інфарктів міокарда, порушень мозкового кровообігу.

На стабільність показників глікемії і глікірованного гемоглобіну (HbA 1c %), Індексу маси тіла (ІМТ) при проведенні ГЗТ у жінок з цукровим діабетом в поєднанні з надлишковою масою тіла впливають такі терапевтичні підходи:

- Проведення з жінками навчальних бесід про особливості харчової поведінки при ЦД 2 типу, необхідність зменшення в харчовому раціоні жирів тваринного походження, контролю глікемії (обов'язкової дозованого фізичного навантаження);

- Зниження маси тіла в результаті дотримання режимів харчування та рухової активності.

Необхідно пам'ятати, що вибір режиму гормональної замісної терапії (короткостроковий чи довгостроковий) повинен визначатися індивідуально в кожному конкретному випадку, а її проведення в довгостроковому режимі показано жінкам у стані компенсації або субкомпенсації основного захворювання під ретельним наглядом як гінеколога, так і ендокринолога. Виходячи з вищевикладеного, правильно підібрана ГЗТ у жінок з цукровим діабетом в період пери-та постменопаузи є ефективним і безпечним методом профілактики і лікування проявів клімактеричного синдрому як з медичної, так і з соціальної точки зору.

Література:

1. Анциферов М.Б. Дослідження UKPDS і його значення в лікуванні цукрового діабету II типу. Цукровий діабет 1999; 4: 23-27.

2. Дідів І.І., Григорян О.Р., Чернова Т.О., Анциферов М.Б. Замісна гормональна терапія в жінок, хворих на цукровий діабет 2 типу в клімактерії: Практичний посібник. М: Центркніга 1999.

3. Мельниченко Г. А., Беркетова Т.Ю., Блошанская С. І., та ін Естріол як засіб профілактики і лікування урогенітальних розладів у жінок в постменопаузі, які страждають на цукровий діабет //Тези доповідей 1 Російського діабетологічного Конгресу. - Москва, 1998.-с.214.

4. Сметник В.П. Обгрунтування і принципи замісної гормонотерапії в клімактерії //Пробл.репродукціі.-1996. - № 3.-С.32-37.

5. Старкова Н.Т., Попков С.А., Верткін М.А. Досвід застосування препарату «Дивина» у хворих клімактеричним синдромом на тлі цукрового діабету 2 типу //Методологічні і соціальні проьлеми медицини і біології: Сб.науч.тр.-М., 1995.-Вип.2-С.128-129.

6. Reaven G.M., Raeven E.P. Age, glucose intolerance, and non-insulin-dependant diabetes mellitus. J Am Geriatr Soc 1985; 33: 286-290.

7. Reaven G.M. (Banting) Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988; 37: 1595-1607.

8. Reaven G.M., Laws A. Insulin Resistance. The Metabolic Syndrome X. Humana Press 1999.

9. Shimokata H., Tobin J.D., Mutter D. C. etal. Studies in the distribution of body fat: 1. effects of age, sex and obesity. J Ge-rontol 1989; 44: 66-73.

Опубліковано з дозволу адміністрації Російського Медичного Журналу.