В останнє десятиліття з метою відновлення порушених функцій імунної гомеостазу в терапію хворих злоякісними лімфомами шкіри стали включати імунотропних препарати. Застосування таких препаратів може проводитися як самостійний видлікування та в комплексі з іншими засобами протипухлинної терапії, частіше в поєднанні з ПХТ.
Найбільш повно вивчені і широко впроваджені в практику лікування хворих злоякісними лімфомами шкіри інтерферони (ІФН). До цього класу цитокінів відносять сімейство віцоспеціфіческіх білків, основна функція яких полягає у здатності розпізнавання та елімінації з організму антигенно чужорідних нуклеїнових кислот. Природніінтерферони вивчені досить давно, до них відносять ІФН-а (людський лейкоцитарний інтерферон), який виробляється клітинами різних типів, в основному макрофагами і лімфоцитами, ІФН-р (людський фібробластний інтерферон) і ІФН-у (людський імунний інтерферон). Останній секретується різними субклассов лімфоцитів, такими як Т-хелпери, Т-супресори, NK-клітини і лімфокінактівірованние кілери. Виділено також субтипу ІНФ, зокрема ІФН-а, - ІФН-а,,
В останнє десятиліття стрімке розвиток імунної біотехнології дозволило синтезувати рекомбінантні інтерферони (інтерферони другого покоління), які, по суті справи, є відтворені окремі типи природних інтеферонов. У лікуванні хворих ЗЛК застосовуються рекомбінантні ІФН-а: егіферон («Egis», Угорщина), Веллферон («Welcome», Англія), Роферон-А («Hoffman-la Roche», Швейцарія), віферон (Росія), реаферон (Росія ),Реальдирон («Біофах», Литва), Інтрон-А («Schering Plough", США) та ін
Теоретичною передумовою до застосування інтерферонів в лікуванні хворих на злоякісні лімфоми шкіри є їх здатність надавати противірусну, антипроліферативну та імуномодулюючу дію на пухлинний процес. Противірусний ефект інтерферонів обумовлений здатністю інгібувати вірусну реплікацію. Імунорегуляторні функціїінтерферонів дозволяють відновлювати дефектні механізми протипухлинної захисту шляхом активації антигенів класів I і II головного комплексу гістосумісності, натуральних кілерів, цітоксіческіх Т-лімфоцитів, а також стимулювати клітини макрофагальної системи.
В Росії досить добре вивчений реаферон, який отримано при використанні як продуцента бактеріального рекомбінантного штаму Pseudomonas putidaC84 в генетичний апарат якого вбудовано ген людського ІФН-альфа. Основні властивості препарату ідентичні закордонним аналогам ІФН-альфа.
Для лікування хворих злоякісними лімфомами шкіри запропонована наступна схема введення реаферон: по 3х10 6 ME внутрішньом'язово щодня протягом 10 днів, повторний курс - через 6-7 днів. Цей вид терапії застосовується попоказаннями як самостійний або в поєднанні з цитостатичними препаратами, частіше з проспідином в звичайних дозах.
Паралельно з введенням реаферон з метою купірування температурної реакції рекомендується призначати індометацин по 50 мг 3 рази на день. Виразність побічних реакцій може бути знижена також за допомогою парацетамолу, який рекомендується приймати безпосередньо перед сном.
Перші ін'єкції реаферон рекомендується призначати в дозі 500 000 ME. Після перших ін'єкцій препарату протягом 2-3 днів можуть бути висока температурна реакція та порушення загального стану у вигляді ознобом, головного болю. В подальшому після введення препарату підйоми температури тіла бувають незначними. Підвищення температури при застосуванні даного препарату є закономірним і не вимагає його скасування.
Перед призначенням інтерферонів необхідно вивчити інтерфероновий статус пацієнта, що дозволяє підібрати адекватний препарат цієї групи, визначити разову і курсову дозу з урахуванням чутливості до даного препарату.
У хворих, які ІФН-а, можуть спостерігатися порушення з боку функцій щитовидної залози, Що виражаються в гіпо-і гіпертиреоїдизмі. У зв'язку з цим, перед початкомкурсу лікування ІФН-а слід визначити в крові рівень тиреотропного гормону. Перед початком і в процесі лікування ІФН-а також має проводитися дослідження морфологічного складу крові, функції печінки та електролітного балансу. Особливу увагу слід приділяти пацієнтам із захворюваннями серця, особливо тим, які раніше перенесли інфаркт міокарда, і хворим з аритміями. Таким хворим слід проводити ЕКГ перед курсом терапії і в процесі лікування.
За даними Центрального науково-дослідного шкірно-венерологічного інституту МОЗ РФ, лікувальний ефект в результаті застосування реаферон був наступним: значне поліпшення майже в 100% випадків у хворих ВЗЛК, при грибоподібному мікозі у 44% пацієнтів - поліпшення, а у 22% - повна ремісія.
Аналіз найближчих та віддалених результатів лікування реаферон хворих злоякісними лімфомами шкіри, За даними Моніка, показав його ефективність в лікуванні пухлинних (вузлуватих) форм цих захворювань. У той же час не відзначено клінічного поліпшення, а в ряді випадків спостерігалося загострення процесу, при застосуванні препарату у хворих ерітродермічеським варіантами ЗЛК, включаючи синдром Сезарі. Відомо, що при цих клінічних варіантах ЗЛК у хворих бувають озноби і підйоми температури, у зв'язку з чим застосування інтерфероновий препаратів, що мають пірогенним ефектом,по-видимому, посилює важкий загальний стан хворих, посилює свербіж і запальну реакцію шкіри.
Більшість зарубіжних авторів також вважають переважними з групи інтерферонів препарат ІФН-а. Найчастіше препарати застосовують внутрішньом'язово. Добові дози і тривалість курсового лікування досить різні: від низьких доз (1х106-5х106 ME щодня або 3-5 разів на тиждень протягом кількох місяців) до високихдобових доз (12х106-18х106 ME кожен день або 3 рази на тиждень). Зниження дози препарату проводять після досягнення клінічного ефекту. Схеми і тривалість лікування інтерферонами може варіювати в залежності від клінічної форми ЗЛК і ступеня злоякісності процесу. Більшість авторів вважає, що при призначенні ІФН-а в якості самостійного виду лікування необхідно застосовувати препарати у високих дозах і тривалий час, інші вважають за краще використовувати низькі дози цих препаратів- 2-4х106 ME 3 рази на тиждень протягом кількох місяців. Іноді рекомендують помірні дози ІФН-а,,: 6х106-9х106 ME щодня 3 міс, потім в тих же дозах ME 3 рази в тиждень 3 міс.
При тривалому застосуванні рекомбінантних ІФН-бета в крові хворих можуть визначатися антіінтерфероновие антитіла, Які належать до класу IgG. Титр цих антитіл звичайно низький, і поява їх у крові не позначається на противірусний іпротипухлинному дії ІФН.
У ряді випадків у хворих в запущених стадіях злоякісних лімфом шкіри рекомендується застосування рекомбінантного ІФН-у, що буває особливо ефективним у хворих, резистентних до ІФН-а. Препарат можна вводити внутрішньом'язово або безпосередньо у вогнища ураження (обколювання). Вважають, що ін'єкції ІФН-у у вогнища ураження призводять до регресу пухлини за рахунокбезпосереднього імунологічного ефекту препарату у вогнищі. При такому введенні препарату відзначають зниження експресії пухлинними клітинами білків bcl-2 а також експресії рецепторів цитокінів ІЛ-5 ІЛ-6 та ІЛ-10 що призводить до антипроліферативний ефект.
При застосуванні даного препарату, Так само каки при призначенні ІФН-а, необхідно стежити за температурної реакцією, станом системи кровотворення, печінки, нирок,масою тіла хворого.
У терапії хворих злоякісними лімфомами шкіри відзначалася також висока ефективність іншого вітчизняного препарату - лейкінферона. Цей препарат є комплекс цитокінів першої фази імунної відповіді (ІФН-а, інтерлейкін-1 фактор некрозу пухлини та ін.) Лейкинферон призначають по 10 000 ME внутрішньом'язово 2-3 рази на тиждень при проведенні моно-або поліхіміотерапії. Застосування цього препарату в комплексній терапії ЗЛ До потенціює ци-тостатической ефект протипухлинних препаратів, а також дозволяє знизити побічні негативні явища від застосування цитостом тичних препаратів, зокрема імуносупресивну дію і розвиток лейкопенії.
Деякі автори пропонують поєднувати лікування інтерферонами в низьких дозах з ПУВА-терапією, що особливо ефективно на ранніх стадіях розвитку захворювання. Таке комбіноване лікування дозволяє добитися сприятливого клінічного ефекту і тривалої ремісії при зниженні кількості сеансів та дози опромінення довгохвильовим УФ-випромінюванням навіть у хворих, резистентних до проведеної ПУВА-терапії.
В останні роки з'явилися повідомлення про лікуванні хворих на злоякісні лімфоми шкіри іншими між структурою засобами, зокрема моноклональними протипухлинними антитілами. Так, в лікуванні хворих грибоподібним мікозом були успішно застосовані химерні моноклінальние антитіла, що містять постійний фрагмент людського IgG і мишачу варіабельний частина, - анти CD4. Автори вважають, що цей препарат може бути особливо корисний в терапії хворих ЗЛК, які обумовлені проліферацією CD4 + лімфоцитів. З'явилися повідомлення про можливість застосування рекомбінантного ІЛ-2 у високих дозах у хворих в запущених стадіях ЗЛК. Незважаючи на те, що вказується на позитивний терапевтичний ефект при лікуванні цим цитокіном, застосування препаратадолжно проводитися вкрай обережно, з огляду на особливість цього інтерлейкіну як фактора Т-клітин точного зростання.
Недостатньо вивчена можливість застосування в терапії хворих злоякісними лімфомами шкіри препаратів, що містять гормони вилочкової залози, Т-активіну, тімазіна, тімолін, тімопептіна-5 та інших, хоча деякі автори включають їх в комплексне лікування таких хворих в якості імуномодулюючих засобів. Враховуючи, що в основі розвитку ЗЛК лежить проліферація лімфоїдної тканини шкіри, можливість посилення активності цього процесу при застосуванні зазначених препаратів зберігається, що вимагає обережності в їх призначенні.
В останні роки за кордоном успішно робляться спроби лікування хворих злоякісними лімфомами шкіри такими методами, як вакцинація ДНК інтерлейкіну, антитимоцитарний глобуліном. Однак доцільність застосування цих методів лікування ЗЛК потребує подальших наукових досліджень.
Слід визнати, що використання специфічної імунної протипухлинної терапії в лікуванні хворих на злоякісні лімфоми шкіри перспективно, однак ще недостатньо розроблено.