Медичні статті » Дерматологія » Фотохіміотерапія злоякісних лімфом шкіри


Фотохіміотерапія (ФХТ) хворих злоякісними лімфомами шкіри використовується з 70-х років XX століття. Методи ФХТ відносяться до найбільш ефективних сучасних методів лікування ЗЛК, в основі їх лежить здатність довгохвильовихультрафіолетових променів у поєднанні з фотосенсибилизаторами надавати антипроліферативний протипухлинний ефект на клітини злоякісного клону. Історію застосування ФХТ для лікування хворих ЗЛК можна розділити на 2 періоди. Перший пов'язаний з розробкою і впровадженням в дерматологічну практику ПУВА-терапії, яка полягає у впливі на шкірні покриви хворого УФ випромінювання з довжиною хвилі 320-400 нм після прийому фотосенсибилизирующего препарату (8-метоксіпсоралена, пувален, бероксан).Сеанси ПУВА-терапії проводяться в спеціальних кабінах, через 2 години після прийому фотосенсибілізатора за загальноприйнятою методикою: 3-4 процедури на тиждень, починаючи з УФ-випромінювання з мінімальною фототоксичні дози (025-05 Дж/см2), і збільшуючи її на 025-05 Дж/см2 при подальших сеансах в порівнянні з попереднім. Дози УФ-випромінювання безпосередньо залежать від клінічної форми захворювання. Багаторічні дослідження показали, що чим раніше розпочато лікування даним методом, тим більша ймовірністьвираженого клінічного ефекту. Так, загальна доза УФ-випромінювання при еритематозний або еритематозно-бляшкової стадії грибоподібної мікозу варіюється від 50 до 80 Дж см2 що буває достатнім для досягнення клінічної ремісії. При частковій еритродермії позитивний клінічний ефект може бути досягнутий при більш тривалому застосуванні УФ-випромінювання при загальній дозі 100-110 Дж/см2. При тотальній еритродермії з вираженою інфільтрацією всього шкірного покриву ПУВА-терапія менш ефективна. Припухлинних формах ЗЛК позитивний ефект може бути отриманий тільки при впливі на дрібні пухлини, при проведенні ПУВА-терапії на великі пухлини клінічний ефект практично відсутній. У таких клінічних ситуаціях доцільно проведення комбінованої терапії (ФХТ + цитостатичні препарати), що зазвичай дозволяє скоротити курсову дозу цитостатичного препарату.

Іншим відносно ефективним комбінованим методом лікування злоякісних лімфом шкіри, Особливо ранніх форм, є ПУВА-терапія в поєднанні з прийомом невеликих доз тигазон або неотігазона (Ре-ПУВА). Лікування проводиться щоденно протягом 30-40 днів, протягом яких хворий приймає 10-25 мг препарату і отримує УФ-опромінення, починаючи з дози 025-05 Дж/см2.

Нерідко клінічної ремісії злоякісних лімфом шкіри можна домогтися при комбінованомузастосуванні ПУВА-терапії та ІФН-а.

Побічним ефектом ПУВА-терапії може бути стійка фотосенсибілізація. Слід мати на увазі також можливість мутагенного ефекту даного методу, особливо при тривалому його застосуванні. Описані випадки розвитку гострих лейкозів після проведення даного лікування, що вимагає ретельного спостереження за хворими в процесі проведення процедур і в наступний період. Лікування в весняно-літній часроку небажано.

Другий період вивчення фотохіміотерапіі пов'язаний з дослідженнями R. Edelson, яким в 1987 р. був розроблений метод екстракорпорального фотоферез - лейкоферетіческой процедури, яка об'єднує пероральне застосування фотосенсибілізатора метоксіпсоралена з екстракорпоральним УФ-опроміненням (довжина хвилі - 350 нм) фракції лейкоцитів з периферичної крові. У нашій країні цей метод вперше був розроблений ввідділенні дерматовенерології Моніка І. В. Гостьовий і широко застосовується для лікування хворих різними клінічними формами ЗЛК. Фотоферез проводиться на вітчизняних апаратах «Приз» і «Приз-2», дозволених до використання МОЗ РФ в 1992 г

Основний механізм дії методу фотоферез вивчений недостатньо. Вважають, що УФ-опромінення активує псорален, який з'єднується з ДНК лімфоцитів ітим самим гальмує проліферацію клітин злоякісного клону. При цьому тільки мала частина популяції лімфоцитів (3-5%) реагує на кожну процедуру фотоферез. Проте в результаті фотоферез в організмі хворого відбувається вироблення антитіл, які надають безпосередній цитостатичний ефект на злоякісні клітини-мішені (антіклонотіпіческій імунітет). Після реінфузії крові протипухлинні антитіла спрямовані не тільки на елімінацію опромінених клітин, але і на всі клітинизлоякісного клону. Відзначено, що ефект від проведення методу тим вище, ніж в більшій кількості виявляються в крові у пацієнта злоякісні лімфоцити (клітини Сезарі). Відомо, що найбільш значним кількість таких клітин буває в крові хворих ерітродермічеським варіантами ЗЛК, і з цією обставиною пов'язують найбільший терапевтичний ефект у даної категорії хворих. У той же час ефективний фотофе-рез також у хворих іншими формами ЗЛК (класична форма грибоподібноїмікозу, В-лімфоми, лімфоматоідний папулез та ін.)

Поряд з цитостатичних ефектом фотоферез під його впливом відбувається модуляція деяких імунологічних процесів. Пригнічення проліферації злоякісних CD4 + лімфоцитів сприяє нормалізації хелперно-супресорної співвідношення. Останнім часом з'явилися повідомлення про те, що антипроліферативну дію фотоферез пов'язане з регулюванням системи апоптозу лімфоцитів.

Імуномодулююча роль фотофореза проявляється також в активації цитокінів, які беруть участь в системному протипухлинному відповіді організму: посилення продукції макрофагами фактора некрозу пухлини, який надає прямий цитостатичний ефект на пухлинні клітини, стимуляції продукції ІЛ-1 ІЛ-6 моноцитами, а також ІЛ-12 що активують цитотоксичні Т-лімфоцити і натуральні кілери.

Процедура проведення фотоферез полягає в наступному. За 2:00 до сеансу хворий отримує всередину метоксіпсорален в дозі 06 мг /кг, потім проводиться забір крові в кількості 500 мл. Деякі автори вважають за доцільне введення метоксіпсоралена в плазму, яка містить лейкоцити, безпосередньо перед опроміненням. Вважають, що такий спосіб застосування фотосенсибілізатора дозволяє більш точно контролювати його сироватковий рівень і уникати побічних ефектів, якіспостерігаються при пероральному прийомі цих препаратів.

При проведенні повного курсу фотоферез за методикою, розробленою у відділенні дерматовенерології Моніка, передбачається 4 сеанси на тиждень по 2 дні поспіль з перервою 2дні. За даними інших авторів, лікування можна проводити циклами по 2 дні поспіль на тиждень протягом 4 тижнів, що розглядається як 1 цикл, всього призначають до 6 циклів і більше. В залежності від тяжкостіперебігу процесу інтервали між циклами можуть подовжуватися або скорочуватися. В цілому лікування може тривати до 6 міс, і такий період буває достатнім для отримання стійкої клінічної ремісії.

Перевагами методу фотоферез є хороша переносимість хворими і відсутність виражених побічних явищ. Для усунення негативного впливу на організм фотоокислення продуктів в період проведення фотоферезрекомендується призначення антиоксидантів (токоферолу, бета-каротину, селену).

З побічних ефектів найбільш важливим є пролонгована підвищення фоточутливості у хворих, яким проводилося лікування фотоферез. Відзначається також певний мутагенний ефект на клітини після сеансів фотоферез, однак він носить транзиторний характер, і в цілому мутагенний ризик після проведення даного методу незначний.

Аналіз віддалених результатів лікування хворих злоякісними лімфомами шкіри, Яким проводився фотоферез, показав, що при застосуванні даного методу ФХТ вдається домогтися більш тривалою і стійкою клінічної ремісії в порівнянні з раніше застосовуваними методами терапії. Середня тривалість життя хворих ерітродермічеським лімфомами, для яких фотоферез є основнимметодом лікування, досягає 5 років і більше.

Клінічний ефект в результаті застосування методу фотоферез корелює з нормалізацією лабораторних показників, зокрема зі зниженням або зникненням злоякісних лімфоцитів в крові і ураженій шкірі, що підтверджується морфологічної та Іммунофенотіпіческіе характеристикою лімфоцитів крові.

Фотоферез можна проводити як у вигляді монотерапії, так і в поєднанні з іншими відомими способами лікування хворих ЗЛК - хіміотерапією, застосуванням інтерферонів. Вважають, що поєднаний метод лікування хворих ЗЛК фотоферез і ІФН дає більш виражений і більш тривалий терапевтичний ефект, ніж монотерапія фотоферез. У відділенні дерматовенерології Моніка розроблений метод поєднаного лікування хворих ЗЛК проспідином і фотоферез, що дозволяє домогтися стійкої клінічної ремісії у більшості хворих.

Із сучасних методів фототерапії в останні роки інтенсивно вивчається можливість лікування онкологічних захворювань, зокрема ЗЛК, фотодинамічним методом. В основі цього методу лежить комбіноване застосування фотосенсибілізатора, який вибірково накопичується в пухлинної тканини, і подальшого впливу на вогнища ураження неіонізуючого лазерного світла, що призводить до фотохімічним процесам, що викликають деструкцію злоякісних клітин. Остання обумовлена впливом синглетного кисню та інших активних форм кисню. Як фотосенсибілізаторів найчастіше застосовують порфірини, хлорин, фталоціанін. При застосуванні фотодинамічної терапії з використанням як сенсибілізатора похідних гематопорфіріну отримані позитивні результати у хворих грибоподібним мікозом не тільки на ранніх стадіях захворювання, а й при поширених пухлинних вогнищах.

Паралельно вивчається можливість використання при проведенні фотодинамічної терапії хворим ТЗЛК локальних фотосенсибілізаторів у вигляді аплікацій на вогнища ураження. З цією метою стала застосовуватися дельта-амінолевулінова кислота, яка є попередником тема і в організмі людини перетворюється на ендогенний фотосенсибілізатора - протопорфирин-9. В експерименті in vitro показано, що злоякісні Т-лімфоцити при ТЗЛК акумулюють значно більше цієї кислоти, ніж незлоякісні, що послужило передумовою для вивчення можливості використання цього препарату при фотодинамічної терапії у хворих ЗЛК. Цитостатичний ефект даного варіанту фотодинамічної терапії більш виражений, ніж ПУВА-терапії, за рахунок більш глибокого проникнення червоного кольору. Спосіб застосування методу наступний: 20% дельта-амінолевулінова кислота, застосована у вигляді гелю, накладається на вогнища ураження за 4-6 год до опромінення на 10-20 хв, потім проводяться сеанси опромінення в режимі 40 Дж/см2. Відзначено повне вирішення вогнищ ураження бляшкового характеру у хворих грибоподібним мікозом, підтверджене гістологічним дослідженням після 4-5 сеансів фотодинамічної терапії]. У нашій країні досвід застосування фотодинамічної терапії хворих ЗЛК відсутня. Потрібні подальші дослідження для впровадження цього методу в арсенал засобів лікування даної категорії хворих.



...


1 (0,00078)