Медичні статті » Неврологія » Ноотропні препарати в геріатричної практиці | Неврологія


К.м.н. І.С. Преображенська
ММА імені І.М. Сеченова

Збільшення в останні роки літньогонаселення планети у зв'язку зі зростанням тривалості життя тягне за собою збільшення частоти неврологічних захворювань, що розвиваються в літньому віці. Найбільш поширеними серед зазначених захворювань є нейродегенеративні деменції і когнітивні порушення, пов'язані з цереброваскулярними захворюваннями (дисциркуляторна енцефалопатія).

У патогенезі зазначених захворювань основна роль надається таким механізмам, як хронічна ішемія мозку в результаті дії різних факторів, програмована клітинна смерть або апоптоз[7], Нейрональная дегенерація. Останнім часом все більша увага приділяється концепції змішаних деменцій, згідно з якою як нейродегенеративних, так і ішемічний компонент присутні при розвитку судинних і нейродегенеративних когнітивних порушень. Так, при хворобі Альцгеймера (БА) супутня судинна патологія призводить до формування більш грубогокогнітивного дефіциту та інтенсифікації дегенеративного процесу. При дисциркуляторній енцефалопатії або судинної деменції ішемія, в свою чергу, призводить до порушення функціонування нейронів, результатом чого може бути нейрональная дегенерація. Таким чином, когнітивні порушення похилого та старечого віку реалізуються в результаті поєднання механізмів, які порушують метаболізм і життєдіяльність нейрона[2,5,16,18], І одним із способів їх лікування може бутизменшення вираженості зазначених метаболічних церебральних порушень.

В даний час велике значення надають використанню в терапевтичній практиці при різних захворюваннях нервової системи ноотропних препаратів[1,2,4,6,8,10–12,16,21,23], Що впливають на метаболізм в різних структурах, що володіють вазоактивних і антигіпоксичну дію. Сучасна класифікація речовин з ноотропною дією може бути представлена в наступному вигляді.

Класифікація речовин з ноотропною дією (Т.А. Вороніна, С.Б. Середенін, 1998)[4].

1. Ноотропні препарати з домінуючим мнестичних ефектом.

1.1. Пірролідоновие ноотропні препарати (рацетами), переважно метаболічної дії (пірацетам, оксірацетам, анірацетам, етірацетам, ізоцетам та ін.)

1.2.Холінестеразние препарати.

1.2.1. Посилення синтезу ацетилхоліну і його викиду (холін хлорид, фосфотіділ-серин, лецитин, ацетил-L-карнітин та ін.)

1.2.2. Агоністи холінергічну рецепторів (оксотреморін, бетанехол, спіропіперідіни та ін.)

1.2.3. Інгібітори ацетилхолінестерази (фізостигмін, такрин, амірідін, галантамін, ертастігмін та ін.)

1.2.4. Речовини зі змішаним механізмом дії (деманол,ацеглутамат, фактор росту нерва, біфемалан та ін.)

1.3. Нейропептиди і їх аналоги (АКТГ, ебіратід, соматостатин, вазопресин, тіроліберін, субстанція Р, ангіотензин II, холецистокінін 8 пептидні аналоги пірацетаму та ін.)

1.4. Речовини, що впливають на систему збуджуючих амінокислот (глутамінова кислота, мемантин, мілацемід, гліцин, Д-циклосерин, нооглютіл).

2. Ноотропні препарати змішаногодії з широким спектром ефектів («нейропротектори») .

2.1. Активатори метаболізму мозку (актовегін, інстенон, ацетил-L-карнітин, фосфатидилсерин, ефіри гомопантотеновой кислоти, ксантіновие похідні та ін.)

2.2. Церебральні вазодилататори (вінпоцетин, оксібрал, ніцерголін, вінконат та ін.)

2.3. Антагоністи кальцію (німодипін, циннаризин, флунаризин та ін.)

2.4.Антиоксиданти (мексидол, ексіфон, піритинол атеровіт, меклофеноксат, токоферол).

2.5. Речовини, що впливають на систему ГАМК (гаммалон, пантогам, пікамілон, лігам, нікотинамід, фенібут, фенотропіл, натрію оксибутират, нейробутал та ін.)

2.6. Речовини з різних груп (етимізол, оротовая кислота, метілглюкооротат, оксіметаціл, беглімін, цереброкраст, женьшень, Інстенон, екстракт гінгко білоба, лимонник та ін.)

Таким чином, докласу ноотропних препаратів можуть бути віднесені лікарські засоби різних фармакотерапевтичних груп, тим чи іншим способом впливають на метаболізм нейронів або гіпотетично мають нейропротектівний ефект. Нижче ми більш детально розберемо механізми дії найбільш часто вживаних в неврологічній практиці ноотропних препаратів.

Пірролідоновие препарати переважно метаболічної дії

Дані препарати найбільш широко відомі, як «ноотропи», оскільки до цього класу відноситься препарат пірацетам, позитивний метаболічний ефект якого на центральну нервову систему був показаний одним з перших. Фармакотерапевтичні препарати, в основі хімічної структури яких лежить пірролідоновое кільце, за хімічною структурою вельми схоже з g-аміномасляної кислоти (ГАМК), надають позитивну дію на центральну нервову систему за рахунок ряду механізмів. Так, прямевплив на енергетичні процеси в нейроні за рахунок підвищення активності аденілатциклази та пригнічення нуклеотідфосфатази призводить до інтенсифікації циклу АТФ і тим самим нормалізує клітинний метаболізм, який в умовах ішемії або нейрональной дегенерації, як правило, значно знижений. Препарати цієї групи також стимулюють окисно-відновні процеси, сприяють збільшенню утилізації глюкози нейроном і надають позитивну дію на регіонарний церебральнийкровотік завдяки зниженню ступеня агрегації тромбоцитів. Одночасне вплив на клітинний метаболізм і церебральний кровоток призводить до позитивного ефекту препаратів цієї групи у відношенні когнітивних функцій[1,2,5,6,8,10, 12,20,23]. Так, одним з терапевтичних ефектів в результаті тривалого прийому пірацетаму і його аналогів є поліпшення міжпівкульна передачі інформації, що може пояснювати позитивний ефект препаратів даної фармакотерапевтичної групи щодо мовних порушень, вЗокрема, є наслідком перенесеного пацієнтом інсульту. Пірацетам і його аналоги підсилюють кортико-субкортікальную импульсацию, наслідком чого може бути зменшення вираженості нейродинамічні порушень, порушення уваги і посилення власне інтеграційних когнітивних функцій. Наявний у препаратів даної фармакотерапевтичної групи легкий психотропний ефект також може вносити свій позитивний внесок у поліпшення уваги, пам'яті і інтегративних церебральних процесів. Важливимпредставляється дія даних препаратів на вестибулярну систему за рахунок впливу на механізми передачі сигналів від джерел зорової та пропріоцептивної чутливості або безпосереднього впливу на вестибулярні ядра стовбура головного мозку. Цей ефект є винятково важливим в терапії дисциркуляторної енцефалопатії, у тому числі з переважним стражданням вертебробазилярного басейну, і в лікуванні станів, у клінічній картині яких основне місце займаютьстовбурові порушення (зокрема, черепно-мозкова травма).

У клінічній практиці препарати даної фармакотерапевтичної групи застосовуються у відновлювальному періоді після інсульту та черепно-мозкової травми, при дисциркуляторній енцефалопатії, постгіпоксіческіх станах, хронічної алкогольної або наркотичної інтоксикаціях[1,5,11]. До недавнього часу робилися спроби застосування пірацетаму і його аналогів у лікуванні дегенеративної деменції. Дожаль, більшість проведених плацебо-контрольованих клінічних випробувань не показали достовірного позитивного ефекту пірацетаму і подібних йому препаратів на когнітивні порушення і темп їх прогресування при БА та інших нейродегенеративних деменція[5,8,23].

Нове покоління препаратів даної фармакотерапевтичної групи представлено в основному комбінованими лікарськими засобами, В структурі якихпоєднується ноотропною і вазоактивних субстанція. Вазоактивні засоби, зменшуючи опір церебральних судин, викликають збільшення як сумарного полушарного, так і регіонарного кровотоку. Це сприяє кращій оксигенації головного мозку, нормалізації метаболічних процесів і поліпшення стану хворих. Велике значення при використанні вазоактивних коштів має правильний вибір препарату. Так, дані препарати (особливо у великих дозах) поряд з розширенням мозкових судинможуть значно зменшити загальний периферичний опір, знизити системний артеріальний тиск, що в умовах хронічної недостатності мозкового кровообігу може привести до прогресування ішемічних ушкоджень мозкової тканини. Тому для корекції церебральних судинних розладів бажано застосовувати препарати, в терапевтичних дозах не впливають на показники центральної гемодинаміки.

Одним із препаратів, що представляють комбінацію ноотропної івазоактивний субстанції, є Фезам. Це комбінований препарат, що містить 400 мг пірацетаму та 25 мг цинаризину. Поєднання цих компонентів посилює антигіпоксичну дію, зменшує тонус гладкої мускулатури судин головного мозку. Фезам має помірну антиагрегантну активність, стимулює обмінні процеси в ЦНС, підвищує інтегративні здібності головного мозку, поліпшує пам'ять, полегшує процес навчання. Даний препаратз успіхом застосовується при хронічній недостатності мозкового кровообігу, обумовленої атеросклерозом судин головного мозку або перенесеним інсультом, травмою головного мозку, алкогольної або наркотичної інтоксикацією, а також при порушеннях пам'яті, концентрації уваги і функцій вестибулярного апарату.

Цей препарат з обережністю призначають людям, страждаючим захворюваннями печінки і нирок.

Препарат не застосовується у пацієнтів зпаркінсонізмом. Оскільки барвники в оболонці таблеток містять йод, можливо спотворення результатів досліджень з використанням радіоактивного йоду.

При призначенні лікування фезамом обов'язково потрібно акцентувати увагу хворого на те, що при одночасному прийомі можливе посилення седативної дії засобів, що пригнічують центральну нервову систему, трициклічних антидепресантів і алкоголю, а також ноотропних та гіпотензивних препаратів. Судинорозширювальнізасоби посилюють дію препарату, а гіпертензивні - послаблюють.

Ідеально підходить Фезам в тих випадках, коли застосування одного пірацетаму викликає у хворого напруженість і безсоння.

При застосуванні Фезама в рекомендованих дозах можливе управління транспортом і робота з механізмами. Ця перевага особливо важливо для працюючого контингенту пацієнтів.

Дорослим Фезам рекомендується застосовувати по 1-2 капсули 3 рази надень, дітям - 1-2 рази на день. Тривалість застосування визначається індивідуально і становить 15-3 місяці.

Холінестеразние препарати

Дефіцит ацетилхоліну лежить в основі когнітивних порушень як нейродегенеративне, так і судинної природи. Холінергічні препарати в даний час є основною фармакотерапевтичної групою, що використовується для симптоматичного лікування БА[2,5,8,9,21]. Слід зазначити, що ціпрепарати на ранніх стадіях захворювання можуть надавати і патогенетичний ефект, оскільки початкова загибель нейронів базального ядра Мейнерта і супутній холінергічний дефіцит призводять до деафферентаціонной дегенерації нейронів кори скронево-тім'яно-потиличних відділів. Передбачається також і можливий нейропротектівний ефект цих лікарських засобів, оскільки вони можуть надавати опосередковане дію на амілоідогенез[11,15].

Сьогодні в лікуванні БА використовуються в основному інгібітори холінестерази. Останнє покоління цих лікарських засобів відрізняється пролонгованим ефектом і може призначатися один (донепезил) або два (ривастигмін, галантамін) рази на добу.

Один із сучасних холінергічних препаратів для лікування БА - ривастигмін [21]. Дія препаратуздійснюється через блокаду ацетилхолінестерази і бутірілхолінестерази - ферментів, що руйнують ацетилхолін в синаптичному просторі. Період напіввиведення препарату становить близько 12:00 завдяки чому він може призначатися двічі на добу.

При початку лікування ривастигмін доза препарату повинна підніматися поступово - для забезпечення кращої переносимості препарату. Стандартною схемою є підвищення дози ривастигмін на 3 мг на добу через кожні два тижні.Мінімальна добова доза становить 3 мг, максимальна - 12 мг. Як правило, доза препарату піднімається до того часу, поки вона добре переноситься пацієнтами. Найбільш частими побічними реакціями є нудота та блювота. Ці реакції обумовлені безпосередньо холінергічних дією препарату, хоча, можливо, мають і центральний генез. Препарат метаболізується печінкою і робить деякий гепатотоксична дія, в силу чого при лікуванні ривастигмін необхідний контроль рівняпечінкових трансаміназ в крові.

Лікування ривастигмін, як і іншими холинергическими препаратами, має здійснюватися постійно, оскільки раптова відміна препарату може призвести до різкого наростання когнітивного дефіциту. Слід зазначити, що позитивний ефект препарату, незважаючи на прогресування захворювання, зберігається досить тривалий час.

На лікування ривастигмін, однак, відповідають не всі пацієнти БА. В середньомутерапевтичний ефект відзначається у 40-50% пацієнтів. Можливо, відсутність ефекту від призначення холінергічних препаратів обумовлено генетичної гетерогенність БА. У будь-якому випадку ще належить окреслити той спектр симптомів, який при БА достовірно піддається лікуванню холінергічних препаратами.

Ривастигмін може бути ефективним не тільки при БА. Зокрема, при судинної деменції на тлі тривалого застосування даного препарату (12 місяців і більше) такожвідзначається позитивний ефект у вигляді зменшення вираженості когнітивних порушень. Деякі дослідники свідчать, що ривастигмін, крім холінергічного дії, може надавати і метаболічний ефект в результаті зростання церебрального кровотоку в лобових, скроневих і потиличних областях[22]. Таким чином, можна припустити, що ривастигмін робить позитивний вплив на кровообіг головного мозку і, відповідно, може застосовуватися при когнітивнихпорушеннях, що розвилися в результаті церебральної дисциркуляции.

Активатори церебрального метаболізму

Основною властивістю даних препаратів є збільшення нейронального метаболізму в умовах, несприятливих для клітинної життєдіяльності. Препарати, що активують церебральний метаболізм, збільшують виживання нейрона в умовах ішемії, посилюють утилізацію глюкозиклітинами і відповідно можуть сприятливо впливати як на вираженість когнітивних порушень, так і на темп прогресування захворювання. До даного класу натрапив відносяться препарати різних фармакотерапевтичних груп. Найбільш часто вживані активатори церебрального метаболізму - актовегин, Інстенон, церебролізин. Інстенон є комбінованим препаратом, що складається з судинного (етафілін) і нейротропної (гексабіндін)компонентів, він також містить етаміван, який імовірно надає активуюча вплив на неспецифічні церебральні системи[2,6,11]. При прийомі даного препарату відзначається збільшення транспорту і споживання глюкози і кисню церебральними нейронами за рахунок стимуляції анаеробного окислення, активації мікроциркуляції і церебрального кровообігу. Препарат не чинить істотного впливу на системні гемодинамічні параметри, що є його безперечною перевагою.

Актовегін - олігопептідний препарат, що містить похідні нуклеїнових кислот, олігосахариди і мікроелементи. Механізм дії актовегіну полягає в поліпшенні аеробного гліколізу за рахунок підвищення надходження і утилізації глюкози та кисню[5,6,12]. Це веде до активізації ферментів циклу Кребса, прискоренню розпаду лактату, запобігання розвитку лактацидозу, стимуляції утворення АТФ, нормалізації енергетичного метаболізму в умовах його недостатності,поліпшенню обміну речовин і життєдіяльності клітини. Церебролізин також є пептідегріческім препаратом і володіє подібним з актовегін механізмом дії.

Препарати - активатори церебрального метаболізму використовують в терапії гострих і хронічних цереброваскулярних захворювань, черепно-мозкових травм, а також при порушеннях периферичного кровообігу. В даний час переконливо показана їх ефективність при дисциркуляторній енцефалопатії[2,5,10]. Дожаль, результати більшості проведених клінічних випробувань свідчать, що дані препарати не роблять істотного впливу на вираженість і темп прогресування когнітивних порушень при дегенеративних деменція, зокрема, при БА[5,8,16].

Блокатори кальцієвих каналів

Блокатори кальцієвих каналів реалізують свою дію безпосередньо через стабілізацію клітинних мембран. Як відомо, в умовахапоптозу або в умовах церебральної гіпоксії активація глутамата призводить до подальшої стимуляції NMDA-рецепторів, відкриттю кальцієвих каналів та посиленому входу кальцію в нейрон[7]. Формирующаяся інверсія мембранного заряду призводить до деполяризації мембрани і подальшої загибелі клітини. Таким чином, препарати, що блокують кальцієві нейрональні рецептори, повинні підвищувати стійкість нейронів до гіпоксії і сприяти виживанню популяції нейронів як при судинних іметаболічних, так і при нейродегенеративних процесах[6,12]. Ряд проведених клінічних досліджень показав ефективність даних препаратів при дисциркуляторній енцефалопатії[6]. Є дані про позитивний ефект даних препаратів і при нейродегенеративної деменції[11]. Слід зазначити, що ці результати підтверджуються далеко не всіма дослідниками: в ряді проведених клінічних випробувань не було показано будь-якого позитивного ефекту щодокогнітивних функцій як при судинних, так і при нейродегенеративних когнітивних порушеннях[2,5,8,12,23]. Безсумнівно, можливий ноотропний ефект блокаторів кальцієвих каналів потребує подальшого дослідження і підтвердження.

Препарати, які надають нейропротектівний ефект

В даний час робляться спроби використовувати в лікуванні когнітивних порушень препарати найрізноманітніших фармакотерапевтичнихгруп, імовірно володіють нейропротектівним ефектом. Так, обговорюється нейропротектівний ефект естрогенів. Результати клінічних випробувань показали, що лікування естрогенами може бути ефективно як при когнітивних порушеннях, що розвилися внаслідок нейродегенеративної патології, так і при когнітивних порушеннях судинного генезу. При цьому в першому випадку може відзначатися уповільнення прогресування захворювання[11], В той часяк у другому позитивний ефект реалізується в результаті зменшення вираженості гіперліпідемії. Проведені клінічні випробування оцінки ефективності токоферолу, селегіліну та препаратів гінкго білоба показали, що ці препарати також можуть надавати певний ефект на вираженість когнітивних порушень при БА і дисциркуляторної енцефалопатії[5]. Однак при БА цей ефект виражений не настільки явно і доводиться говорити не про терапію когнітивних порушень, а лише про деяке уповільненняпрогресування захворювання. Є дані про застосування церебролізину у високих дозах (20-30 мл внутрішньовенно крапельно 20-40 введень), згідно з яким зазначена терапія може зменшувати вираженість когнітивних порушень як при БА, так і при когнітивних порушеннях судинного генезу[10]. Передбачається, що церебролізин поряд з системним метаболічним і антиоксидантну дію робить також нейропротектівний ефект і сприяє зменшенню амілоідогенеза[10].

Сьогодні в лікуванні когнітивних порушень похилого віку активно використовуються антагоністи NMDA-рецепторів [3,8,9,13,14,17,19]. Крім безпосередньої дії на NMDA-рецептори і, відповідно, сповільнення прогресування когнітивних порушень в результаті пригнічення механізму апоптозу або програмованої клітинної смерті[7], Препарати цієї групи взаємодіють з різними медіаторними системами головного мозку,що також проявляється позитивним ефектом відносно когнітивних функцій. Ця особливість, а саме вплив антагоністів NMDA-рецепторів на метаболізм ацетилхоліну, норадреналіну і дофаміну представляється найбільш цікавим. Так, збільшення рівня церебрального ацетилхоліну безпосередньо пов'язано зі зменшенням вираженості порушень пам'яті, мови і уваги, в той час як позитивний вплив на дофамінергічні системи може призводити до зменшення вираженості нейродинамічні функцій іпорушень інтелекту. Комплексність дії препаратів цієї фармакотерапевтичної групи змушує припустити, що вони можуть бути ефективні при когнітивних порушеннях як судинної, так і нейродегенеративної етіології.

Другий аспект терапевтичної активності антагоністів NMDA-рецепторів - нейропротективное дію[8,17]. Цей ефект є безпосереднім результатом блокади NMDA-рецепторів, закриття іонотрофних каналів і, відповідно,стабілізації клітинної мембрани, що захищає клітини від загибелі. Превентивне введення препаратів даної фармакотерапевтичної групи в експерименті зменшувало зону ішемічної півтіні, вираженість церебрального набряку, а також зменшувало площу самого вогнища ішемії[13]. Подібний результат був отриманий на інших моделях ураження головного мозку.

Таким чином, спектр лікарських засобів, що мають ноотропною дією, досить широкий. Слід ще разпідкреслити, що найбільша ефективність даних лікарських засобів відзначається при легких когнітивних порушеннях, переважно судинного генезу. Незважаючи на велику кількість ноотропних препаратів лікування судинної деменції видається більш складним. Когнітивні порушення при нейродегенеративних деменція в ряді випадків позитивно відповідають на лікування холинергическими препаратами і антагоністами NMDA-рецепторів. Використання при нейродегенеративних деменція препаратів іншихфармакотерапевтичних груп, як правило, не дає бажаного результату.

Література:

1. А.С. Аведісова, Р.В. Ахапкин, В.І. Ахапкин, і співавт. - Аналіз зарубіжжя досліджень ноотропних препаратів (на прикладі пірацетаму). - Російський психіатричний журнал. - 2001. - № 1. - С. 57-63.

2. І.В. Дамулін. Хвороба Альцгеймера і судинна деменція. - Москва, 2002. - 85 с.

3. І.В. Дамулін. Нова Нейропротектівная і терапевтична стратегія при деменція: антагоніст NMDA-рецепторів Акатінол Мемантин. - Рос. мед. журн. -2001. -Т.9 № 25. -С.1178-1182.

4. М.М. Заваденко. - Ноотропні препарати в практиці педіатра та дитячого невролога. Методичні рекомендації. - РСІ вдосконалення-прес. - Москва. - 2003 р. - 25 с.

5. В.В. Захаров, М.М. Яхно. - Порушення пам'яті. - Москва. - ГЕОТАР-Мед. - 2003. - 158 с.

6. С.В. Котов, Е.В. Ісакова, А.А. Рябцева і співавт. - Комплексна терапія хронічної ішемії мозку. - Москва. - РСІ вдосконалення-прес. - 2001. - 96 с.

7. Коршунов А.М., Преображенська І.С. Програмована смерть клітин (апоптоз) //Неврологічний журнал. - 1998. - N. 1. - C. 40-47.

8. І.С. Преображенська, М.М. Яхно. Хвороба Альцгеймера: патогенез, клініка, лікування. - Російський медичний журнал. - 2002. - Т. 10. - № 25. - С. 1143-1147.

9. М.М. Яхно, І.В. Дамулін, І.С. Преображенська, Е.А. Мхитарян. - Хвороба Альцгеймера і деменція з тільцями Леві: деякі аспекти клініки, діагностики та лікування. - Російський медичний журнал. - 2003. - Т.11. - №. 10. - С. 567-570.

10. Alvarez X.A., Ruether E., Moessler H Efficacy of cerebrolysin in moderate to moderately severe Alzheimer's disease. In: Research and practice in Alzheimer's disease. - Volume 5. - Serdi Publishing (Paris). - Springer Publishing Company (NY). - 2001. - P. 179-186.

11. Brodaty H., Sachdev P.S Drugs for the prevention and treatment of Alzheimer's disease. /Med. J. Aust. - 1997. - V. 167. - P. 8. - P. 447-449 452.

12. Bullock R. New drugs for Alzheimer's disease and other dementias. /Br. J. Psychiatry. - 2002. - V. 180. - P. 135-139.

13. Danysz W., Parsons C.G., Quack G NMDA channel blockers: memantine and amino-alkylcyclohexanes - in vitro characterisation. /Amino Acids. - 2000 - V. 19. - P. 167-172.

14. Dogan A., Eras M.A., Raghavendra Rao V.A., et al. Protective effects of memantine against ischemia-reperfusion injury in spontaneously hypertensive rats. /Acta Neurochir. (Wien). - 1999. - V. 141. - P. 1107-1113.

15. Francis P.T., Palmer A.M., Snape M., Wilcock G.K. The cholinergic hypothesis of Alzheimer's disease: a review of progress. //J. Neurol. Neurosurg. Psychiat. -1999. -Vol.66. -P.137-147.

16. Grundman M Current therapeutic advances in Alzheimer's disease. In: Research and practice in Alzheimer's disease. - Volume 5. - Serdi Publishing (Paris). - Springer Publishing Company (NY). - 2001. - P. 172-177.

17. Marvanova M., Lakso M., Pirhonen J., et al. E.

The neuroprotective agent memantine induces brain-derived neurotrophic factor and trkB receptor expression in rat brain. /Mol. Cel. Neurosci. - 2001. - V. 18. - N. 3. - P. 247-258.

18. Perlick D., Mattis S. /Neuropsychological assessment in chronic care settings: potential utility and special considerations for evaluating dementia in the elderly. //Alzheimer Dis. Assoc. Disord. - 1994. - V. 8. - Suppl 1. - S 209-213.

19. Sahin K., Stoeffler A., Furtuna P. et al. Dementia severity and the magnitude of cognitive benefit by memantine treatment. A subgroup analysis of two placebo-controlled clinical trials in vascular dementia. //Neurobiol. Aging. -2000. -Vol.21. -P.S27.

20. Small B.J., Fratiglioni L., Viitanen M. et al. Time course of preclinical cognitive deficits in Alzheimer's disease. In: Research and practice in Alzheimer's disease. - Volume 5. - Serdi Publishing (Paris). - Springer Publishing Company (NY). - 2001. - P. 29-34.

21. Vellas B., Messina J., Hartman R., et al. Multi-dimensionality of treatment benefits in Alzheimer's disease: investigating the correlation between activities of daily living and cognition in patients treated with rivastigmine. In: Research and practice in Alzheimer's disease. - Volume 5. - Serdi Publishing (Paris). - Springer Publishing Company (NY). - 2001. - P. 193-204.

22. Venneri A., Shanks M.F., Staff R.T., et al. Cerebral blood flow and cognitive responses to rivastigmine treatment in Alzheimer's disease. /Neuroreport. - 2002. - V. 13. - N. 1. - P. 83-87.

23. Wilkinson D. Drugs for treatment of Alzheimer's disease. /Int. J. Clin. Pract. - 2001. - V. 55. - N. 2. - P. 129-134.

Опубліковано з дозволу адміністрації Російського Медичного Журналу.



...


2 (1,06197)