Спадкові порушення обміну амінокислот являють собою найбільш вивчену групу генетично детермінованих ензимопатій. Вони обумовлені рецесивними мутаціями генів, локалізованих ваутосомах. При більшості захворювань відомі молекулярні механізми, що приводять до формування патології.
В основі патогенезу захворювань цієї групи лежить виборче зниження активності ферменту, що бере участь у метаболізмі тієї чи іншої амінокислоти. В результаті ензиматичного дефекту амінокислоти не утилізуються в організмі, а в тканинах і біологічних рідинах накопичуються недоокислені продукти порушеногометаболізму, що володіють токсичною дією на тканини і органи, в першу чергу на нервову систему.
Більшість порушень обміну амінокислот проявляється в перші тижні і місяці життя діспентіческім синдромом, неврологічними симптомами та змінами шкіри.
Удосконалення методів діагностики дозволило встановити частоту цієї групи захворювань і визначити їх значення іпитома вага в структурі патології раннього віку. Частота спадкових порушень обміну амінокислот коливається від 1: 10 000 до 1: 100 000 новонароджених. Частота гетерозиготних носіїв патологічного гена становить в загальній популяції 1: 100 - 1: 400.
В даний час апробована і впроваджується в практику лікувальних установ етапна біохімічна система діагностики спадкових порушень обміну амінокислот.Перший етап обстеження за допомогою якісних проб і напівкількісних методів ставить за мету виявлення групи дітей з підвищеним вмістом амінокислот у крові і збільшеною екскрецією їх з сечею (тотальний скринінг). Ці діти підлягають динамічному спостереженню. Їм проводять кількісне біохімічне дослідження крові та сечі (другий етап), метою якого є ідентифікація патології.
Зусилля, спрямовані на ранню діагностику, Виправдані можливістю патогенетичної терапії, основним принципом якої є «розвантаження» дефектної ферментної системи за допомогою виключення з раціону амінокислоти, не метаболізується в організмі.
У профілактиці захворювань, обумовлених порушенням обміну амінокислот, Велике значення мають медико-генетичне консультування, виявлення гетерозиготних носіїв патологічного гена іантенатальна діагностика. Гетерозиготні носії визначаються за допомогою навантажувальних тестів, що виявляють слабкість тієї чи іншої ферментної системи. При гетерози-готності мутантного гена активність детерминируемой їм ферменту, хоча і забезпечує нормальну життєдіяльність організму, але нижче, ніж у гомозигот по нормальному гену.
Фенілпіровиноградна олігофренія (ФПО)
Спадкове захворювання, зумовлене порушенням обміну фенілаланіну, описано A. Foiling в 1934 р. Зустрічається з частотою 1: 10000 новонароджених.
В основі патогенезу захворювання лежить дефект (відсутність або інактивація) ферменту фенілаланін-4-гідроксідази в печінці, що каталізує реакцію гідроксилювання фенілаланіну в тирозин. Накопичення в організмі фенілаланіну та його патологічних похідних призводить до вторинних порушень обмінуречовин. Накопичення в мозковій тканині кетокислот блокує ферментний метаболізм мозку. Недостатнє засвоєння фенілаланіну призводить також до дефіциту тирозину і порушення синтезу меланіну і катехоламінів.
Патоморфологічне дослідження виявляє демієлінізації і Гліозні переродження центральної нервової системи.
Ознаки захворювання з'являються в період новонародженості або трохи пізніше. Характернийзовнішній вигляд хворих: світле волосся, блакитні очі, відсутність пігментації шкіри. Часто спостерігаються ексудативний діатез, дерматити, екземи. Від хворих виходить специфічний «затхлий мишачий» запах. Діти мляві, адінамічние або, навпаки, неспокійні, так кричать, тривожно сплять, погано смокчуть, часто відригують.
Основний клінічний симптом хвороби - Затримка психічного розвитку, яка може бути виражена в різному ступені. У деяких дітей на тлі зниження загального рівня психічного розвитку відзначаються періоди поліпшення: з'являється посмішка, гуління, стеження за предметом. Через короткий проміжок часу ці функції знову згасають. Часто спостерігаються розгорнуті або малі судомні напади, які з'являються зазвичай у другому півріччі життя. Рухові порушення на ранній стадії характеризуються зниженням м'язового тонусу. У більш старшому віці у деяких хворих відзначаються м'язова дистонія та гіпертонія. Сухожильні рефлекси високі з розширеними зонами, клонуси стоп. Потім можуть приєднуватися координаторні порушення, гіперкпнези. Діти пізно починають сидіти, ходити. Хода спастики-атактична.
Зміни з боку черепномозкових нервів включають косоокість, ністагм. Відзначається порушення зорово-моторної координації.
У плазмі крові хворих підвищений рівень фенілаланіну (до 015 г /л і вище) і кетокислот. Зустрічаються також менш важкі форми захворювання, обумовлені патогенетично іншими порушеннями метаболізму фенілаланіну.
Скрінірующімі тестами на ФПО є проба Феллінга і тест з 24-дінітрофенілгідразіном. Слід зазначити, що ці тести можуть бути позитивними і при інших порушеннях обміну амінокислот, а також при відсутності клінічних ознак захворювання. Більш специфічним є тест Гатрі.
Диференціальний діагноз ФПО у дітей раннього віку проводять з іншими порушеннями амінокислот, наслідками асфіксії, внутрішньочерепної родової травми та інфекційних уражень центральної нервової системи. ФПО диференціюється від транзиторної фенілкетонурпі і порушення обміну інших амінокислот за допомогою хроматографії. Широке застосування отримали білкові гідролізати, такі, як Лофенолак, кетони, гіпофенат, цімогран, мінафен, а також суміші альфа-амінокислот. Дієтичний раціон вважається правильним, якщо рівень фенілаланіну в крові не перевищує 002 - 006 г /л.
Гетерозиготні носії патологічного гена виявляються за допомогою навантажувальних тестів з фенілаланіпом. Частота їх в популяції становить в середньому 1:50-1:70. Робляться спроби антенатальної діагностики ФПО шляхом визначення концентрації фенілаланіну в амнотіческой рідини.