Головне питання, що викликає розбіжності серед прихильників односігнальним моделі активації В-клітини, стосується природи сигналу, що індукує перехід покоїться В-лімфоцита в метаболічно активний стан. Чи отримує В-клітина цей сигнал від іммуноглобулінових рецепторів, приєднали антиген, або долю В-клітини визначає мітогенний стимул, що виходить від антигенної молекули?

Мабуть, індукція антитілоутворення в В-клітці - це складний процес, пов'язаний з послідовним впливом на клітину як специфічних, так і неспецифічних стимулів, що забезпечують її проліферацію, диференціювання та індукцію синтезу антитіл. Саме такої точки зору дотримуються прихильники двусігнальной теорії.

Двусігнальная теорія передбачає наявність двох послідовних сигналів, необхідних для індукції в В-лімфоцит процесів проліферації і диференціювання в антітелообразующіе клітини. Відповідно до даної гіпотези, перший сигнал забезпечується взаємодією гаптеном детермінант з рецепторами на поверхні В-клітини, а другий виходить від кооперованих Т-клітин-тюмощніков, які розпізнають детермінанти носія. В кооперації можуть взяти участь не тільки Т-клітини, стимульовані антигеном.

Ефективні сигнали і від Т-клітин, Активованих сторонніми антигенами, наприклад аллоантігенов. У ряді випадків допомога з боку Т-клітин може бути замінена індуктивним впливом на В-клітину полімерних молекул. Це показано в дослідах на мишах, позбавлених Т-лімфоцитів (тімектомірованних, опромінених і відновлених клітинами кісткового мозку). Введення таким В-мишам синтетичних полімерів з властивостями полианионов (поли-4-вінілпіридину, поліакрилова кислота) разом з еритроцитами барана призводить до вираженого розвитку імунної відповіді, у той час як контрольні В-миші, яким не вводилися дані 'препарати, практично не відповідали на антиген (Петров та ін, 1975).

Поліаніонів здатні також посилювати кооперацію між Т-і В-клітинами при їх спільному введенні з антигеном опроміненим реципієнтам (Петров та ін, 1974 1975), причому використання поліамфолітов, що містять в одній молекулі як кислотні, так і основні групи, викликало придушення клітинної кооперації.

Гіпотеза двох сигналів підтверджується наступними експериментальними даними. При індукції антитілоутворення до гаптеном, кон'юговані з неіммуногенним носієм, відповіді в культурі клітин селезінки не спостерігається. Вироблення антитіл до гаптеном можна було отримати при додаванні в культуру Т-лімфоцитів, активованих аллоантігенов, т. з. при наявності сигналу від Т-клітин. Про необхідність другого сигналу свідчать також досліди, в яких відповідь до гаптеном (ді-і тринітрофенолу), а також тімусзавісімой антигенів (еритроцити барана) отримували і при відсутності Т-клітин, коли в культуру додавали полімерні молекули, такі, як бактеріальний ліпополісахарид, полімеризований флажеліну сальмонел або поліаніонів (Schrader, 1974).

Проте другий сигнал надходить до В-клітці після взаємодії її іммуноглобулінових рецепторів з антигенними детермінантами. Про це свідчить насамперед сувора специфічність імунної відповіді. У разі коли перший сигнал відсутній (стимуляція В-клітин мітогенами), спостерігається поліклональних синтез імуноглобулінів. Другий сигнал впливає на В-клітину, коли іммуноглобуліновие рецептори на її поверхні вже заблоковані гаптенами детермінантами. Звідси випливає, що точкою прикладання другого сигналу є структури інші, ніж іммуноглобуліновие рецептори.