Д.м.н. О.А. Беркович, к.м.н. О.Д. Бєляєва, к.м.н. Е.А. Баженова, к.м.н. Е.В.Волкова, Н.В. Хромова, Л.І. Абраменко, Н.В. Вахромієва, професор А.В. Панов, професор Є.В. Шляхто
Кафедра факультетської терапії Санкт-Петербурзького Державного медичного університету ім. академіка І.П. Павлова
В даний час в патогенезі ішемічної хвороби серця (ІХС) та інфаркту міокарда (ІМ) провідна роль відводиться дисфункції ендотелію судин (ДЕ). ДЕ є ключовим моментом,ініціював атерогенез і сприяє прогресії атеросклерозу, що в кінцевому підсумку призводить до дестабілізації атеросклеротичної бляшки, її розриву й розвитку ІМ[1]. Дисфункція ендотелію тісно пов'язана з порушеннями метаболізму ліпідів[2,3,4,5,6,7]. Впливу порушень ліпідного обміну, зокрема, впливу окислених ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) на функціональний стан ендотелію судин присвячено багато робіт. Доведено, що окислені ЛПНЩволодіють високою токсичністю, Викликають апоптоз судинних клітин, вазоконстрикторного реакції, тобто сприяють розвитку ДЕ[8,9,10].
Встановлено, що деякі види терапії надають виразне вплив на функціональний стан ендотелію. При одноразовому впливі хороший ефект виявився при проведенні аферезу ЛПНЩ, застосуванні інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту, антиоксидантів, естрогенів, Lаргініна, і антагоністів кальцієвих каналів.При хронічному застосуванні кращий ефект на функціональний стан ендотелію надавали гіполіпідемічні препарати, зокрема статини. У зв'язку з цим мета цього дослідження полягала у вивченні функціонального стану ендотелію судин у хворих на ІХС та оцінки впливу препарату симвастатин (Торгова назва Симгал ) На дисфункцію ендотелію у цих пацієнтів.
Матеріали і методи
У дослідження було включено 30 хворих на ІХС. Критеріями включення у дослідження були: документована ІХС (стабільна Стенокардія Напруги, постінфарктний кардіосклероз), рівень загального холестерину (ДГ) більше 50 ммоль /л, вміст холестерину ЛПНЩ більш 30 ммоль /л, концентрація тригліцеридів (ТГ ) сироватки крові не більше 35 ммоль /л.
Діагноз ІХС був верифікований напідставі анамнезу і даних велоергометрії. Інфаркт міокарда в анамнезі був у 21 хворого (700%). У 27 осіб (900%) на момент дослідження була стенокардія IIIII функціонального класу. У 25 пацієнтів (833%) супутньою патологією була гіпертонічна хвороба. 9 хворих (300%) на момент включення у дослідження курили. Обтяжений спадковий анамнез по ІХС був виявлений у 9 осіб (300%). Середній вік хворих на момент обстеження склав 622 19 року (від 38 до 82років).
Забір крові проводився вранці, після 12часового голодування. Після відділення формених елементів сироватка зберігалася 13 дня при температурі +4 С. Концентрацію ОХ, ТГ, ХС ЛПВЩ (після осадження з плазми крові ХС ЛПНЩ і ХС ЛПДНЩ) визначали ферментативним методом на автоаналізаторе ФП901.
Фракції холестерину ЛПНЩ і ЛПДНЩ визначалися на підставі розрахункових формул ( дисліпопротеїнемія та ішемічна хвороба серця, 1980) вммоль /л.
Коефіцієнт атерогенності (КА) розраховувався за формулою:
КА = (OX - XC ЛПВЩ) /XC ЛПВЩ
На момент включення в дослідження середні значення рівня загального холестерину склали 60 01 ммоль /л, холестерину ЛПНЩ 40 01 ммоль /л, тригліцеридів 18 01 ммоль /л, холестерину ЛПВЩ 1, 6 03 ммоль /л, холестерину ЛПДНЩ 08 005 ммоль /л.
Усімхворим також визначалися наступні показники, що відображають функціональний стан ендотелію судин[11,12,13]: Кількість десквамованих ендотеліоцитів у крові (методом Hladovec J., 1978), концентрація фактора Віллебранда методом імуноферментного аналізу з використанням моноклональних антитіл (Торопов Б.Г. і співавт., 1990), рівень фібриногену плазми крові гравіметричним методом (Петрищев М.М., Папая Л.П., 1999), ендотелійзавісімая вазодилатація за результатами проби з реактивноюгіперемією (Celermajer DS et al., 1992).
При оцінці показників функціонального стану ендотелію у хворих на ІХС до терапії симвастатином було встановлено збільшення кількості циркулюючих в крові десквамованих ендотеліоцитів до 75 14 кл/100 мкл. У здорових людей за даними J. Hladovec (1978) кількість циркулюючих в крові десквамованих ендотеліоцитів становить від 2 до 4 кл на 100 мкл.
Відомо, що у здорових людей прирістдіаметра плечової артерії повинен бути більше 10%. Якщо цей показник становить менше 10%, це свідчить про наявність ДЕ[14]. У пацієнтів, включених у дослідження, цей показник був знижений і становив 83 16%. Більш того, у 10% хворих при проведенні проби з реактивною гіперемією визначалася парадоксальна вазоконстрикторного реакція, яка свідчить про більш вираженою дисфункції ендотелію. Ймовірно, наявність вазоконстрикторного реакції пов'язане з тим, що вумовах порушення ліпідного обміну відбувається зниження вироблення і надмірне руйнування одного з основних вазодилататорів оксиду азоту. Таким чином, спостерігається дисбаланс між синтезом вазодилататорних і вазоконстрикторних речовин, на користь останніх. З іншого боку, встановлено, що у хворих на ішемічну хворобу серця підвищена активність симпатичної нервової системи, що збільшує чутливість судинної стінки до пресорних впливів.
Рівеньфібриногену у пацієнтів, включених у дослідження, був дещо вище норми і склав 44 03 г /л. За даними Петрищева М.М. і Папая Л.П. (1999), рівень цього показника в нормі коливається від 2 до 4 г /л.
Зміст фактора Віллебранда було в межах нормальних значень 1091 82%.
Всі хворі отримували 2040 мг симвастатину (препарат Симгал; виробник компанія Айвекс А.С.) протягом 12 тижнів.
Отримані результати оброблялися за допомогою методів математичної статистики, представлених в пакетах Statisics ver. 5.5. і SPSS ver. 10.0.
Результати.
За 6 тижнів лікування Сімгалом у 21 хворого були досягнуті цільові рівні холестерину ЛПНЩ (менше 30 ммоль /л), у 7 хворих відзначалося зниження холестерину ЛПНЩ без досягнення цільового рівня. Цим хворим доза препаратубула збільшена в 2 рази (40 мг). Один пацієнт виведений з дослідження у зв'язку з відмовою від подальшого прийому препарату.
Через 12 тижнів терапії Сімгалом у 22 хворих (759%) були досягнуті цільові рівні холестерину ЛПНЩ. У 6 хворих (206%) терапія була частково ефективна (рівень холестерину ЛПНЩ знизився більш ніж на 10%) (табл. 1). Тільки у одного хворого терапія виявилася неефективною.
Терапія Сімгалом супроводжувалася значним поліпшенням функціонального стану ендотелію судин. Зросла ендотелійзавісімая вазодилатація плечової артерії з 83 ± 16% до 129 ± 14% (р = 001). Через 12 тижнів терапії Сімгалом відбулося достовірне зниження кількості циркулюючих в крові десквамованих ендотеліоцитів з 75 ± 14 кл/100 мкл до 44 ± 06 кл/100 мкл (р = 001). Застосування Сімгала також викликало зниження рівнів фібриногену (з 44 ± 03 г /л до 38 ± 02 г /л, р = 005).
Ми проаналізували динаміку показників, що відображають функціональний стан ендотелію судин в 2х групах хворих: в групах з ендотелійзалежної вазодилатацією плечової артерії (ЕЗВД) менше 10% і більше або рівної 10%. Показники ліпідного спектра в цих групах до початку і через 12 тижнів терапії Сімгалом були порівнянні. Разом з тим через 12 тижнів прийому препарату ендотелійзавісімая вазодилатація в значно більшій мірі зросла в групі хворих, у яких до початкутерапії ЕЗВД плечової артерії при пробі з реактивною гіперемією була менш 10%, тобто дисфункція ендотелію була виражена в більшій мірі (табл. 2).
Обговорення
У даній роботі у 30 чоловіків, хворих на ІХС, були оцінені показники ліпідного спектра сироватки крові та функціонального стану ендотелію судин до і після 12недельного курсу терапії препаратом Симгал (Симвастатин). Вибір даного препарату був продиктований тим, що гіполіпідемічна терапія надає виразне вплив на функціональний стан ендотелію, а також появою в літературі даних про те, що симвастатин більшою мірою, ніж інші статини, зокрема, аторвастатин, збільшує рівень холестерину ЛПВЩ[15,16]. Крім того, додатковим завданням було підтвердження клінічної ефективності цього препарату, що особливо актуально принаявності у Сімгала такого важливого переваги, як доступна (в порівнянні з більшістю інших статинів) вартість лікування.
У хворих, які увійшли до дослідження, тримісячний курс терапії Сімгалом супроводжувався значним поліпшенням ліпідного складу сироватки крові. Так, рівень загального холестерину знизився на 284%, рівень холестерину ЛПНЩ знизився на 375%.
Відомо, що механізм діїстатинів пов'язаний з оборотним інгібуванням ГМГКоАредуктази ключового ферменту ендогенного біосинтезу холестерину. В результаті цього на поверхні гепатоцитів з'являється додаткова кількість ЛПНПрецепторов і катаболізм ХС ЛПНЩ посилюється[17]. Головний гіполіпідемічний ефект статинів виражається в зниженні загального ХС за рахунок ХС ЛПНГ, що обгрунтовано при лікуванні первинної гіперхолестеринемії ІІа типу та інших типів гіперхолестеринемія з переважним підвищенням ХС ЛПНЩ в плазмікрові (комбінована ГЛП, ремнантних ГЛП III типу, полігенна гіперхолестеринемія).
Дія статинів на утримання ТГ залежить від вихідного рівня останніх. При вихідних значеннях ТГ більше 28 ммоль /л зниження їх рівня може скласти 2245%. Цей ефект пов'язаний як з посиленням катаболізму трігліцеріднасищенних часток, так і з пригніченням синтезу апобелков, які є субстратом для збирання ЛПОНП (вміст ТГ в ЛПДНЩ становить до 55%).
Вданому дослідженні терапія симвастатином (Сімгалом) супроводжувалася достовірним зниженням рівня ТГ (на 222%).
Багато років вважалося, що гіполіпідемічна терапія призводить до регресії атеросклерозу за рахунок зниження рівнів ліпідів. Результати перших великих досліджень статинів з використанням ангіографії (MARS, CCAIT, MAAS, PLAC1), зроблених для оцінки впливу статинів на прогресування коронарного атеросклерозу, виявилися парадоксальними[18,19,20,21]. Терапіястатинами у порівнянні з групою контролю в середньому супроводжувалася невеликим, але достовірним уповільненням прогресування стенозу коронарних артерій. Однак невелике (003006 мм) відмінність у зміні діаметра просвіту судини не могло пояснити значного (на 2442%) зниження кардіальних подій.
У проспективних плацебоконтроліруемих дослідженнях із застосуванням статинів (4S, CARE, LIPID, WOSCOPS, AFCAPS) було встановлено, що значне (на2530%) зниження рівня ХС ЛПНЩ супроводжувалося достовірним зниженням фатальних і нефатальних кардіальних подій без збільшення або зі зниженням загальної смертності[22,23,24,25,26].
Грацианский Н.А. (1997) в огляді, присвяченому аналізу ефективності статинів у хворих на ІХС, пише про те, що клінічний ефект статинів (зокрема, зменшення ризику розвитку інфаркту міокарда) настає швидше, чим досягається стабілізація атеросклеротичної бляшки за даними повторнихангіографій[1].
Однією з підстав для такої думки стала відносна швидкість настання клінічного ефекту статинів: через 6 місяців після початку лікування в WOSCOPS і через 7 місяців для фатальних і нефатальних ІМ в LIPID. У більш дрібних дослідженнях зменшення числа різних коронарних подій серед хворих, які отримували статини, запорівняно з контролем відбувалося ще швидше через 6 і навіть 3 місяці (PLAC ). Вважається, що саме по собі зниження рівнів ліпідів позначилося б на клінічному перебігу захворювання істотно пізніше. Це припущення грунтується на результатах дослідження POSCH. У даному дослідженні зниження рівнів ХС на 23% і ХС ЛПНГ на 38% у хворих на ІХС з гіперліпідемією було досягнуто без лікарськоговтручання за допомогою хірургічного виключення з травлення частини тонкої кишки. Тільки через 10 років спостереження зниження ХС і ХС ЛПНЩ в цьому дослідженні супроводжувалося зменшенням числа летальних випадків від ІХС на 35%.
З чим пов'язано швидке поліпшення функції ендотелію при прийомі статинів? Виходячи з аналізу даних літератури, найбільш імовірною причиною швидкого ефекту цих препаратів є не тільки зниження рівнів ОХ і холестерину ЛПНЩ, а й так званінеліпідні або плеотропние ефекти.
Швидкий клінічний ефект статинів пов'язаний, перш за все, зі стабілізацією атеросклеротичної бляшки, в тому числі за рахунок поліпшення функціонального стану ендотелію судин, зі зменшенням ймовірності спастичних реакцій, з впливом статинів на гемостаз і процеси запалення. Причому стабілізація атеросклеротичної бляшки відбувається при зниженні рівня холестерину ЛПНЩ не менше ніж на2025% (Грацианский Н.А., 1997)[1].
Основним механізмом, що лежить в основі зміни реакції судин на різні стимули, включаючи реактивну гіперемію, у хворих на ІХС прийнято вважати знижений вміст NO, що виділяється ендотеліальними клітинами або швидку інактивацію його в результаті високого вмісту супероксидних аніонів[27,28,29,30]. Крім цього, супероксидних аніони можуть пригнічувати активність NOсінтази[31], Пригнічувати вироблення одного з кофакторівцього ферменту, сприяючи, тим самим, зниження вироблення NO[32,33].
Встановлено, що статини, в тому числі і симвастатин, сприяють вивільненню NO за рахунок активації NOсінтази[34]. Доведено, що застосування статинів супроводжується зниженням рівнів прозапальних цитокінів[35]і Среактівного білка[36], Зниженням кількості макрофагів і секреції ними металлопротеиназ і тканинного фактора[37], Придушенням накопичення ефірівхолестерину в макрофагах і освіти пінистих клітин[38].
Крім того, відомо, що при гіперхолестеринемії є резистентність тромбоцитів до інгібірує, оксиду азоту. Було встановлено, що статини зменшують цю резистентність тромбоцитів[39].
Всі вищеперелічені ефекти статинів призводять до поліпшенню функціонального стану ендотелію та сприяють стабілізації ІХС .
Зниження ЕЗВД плечової артерії у хворих на ІХС було виявлено в роботах багатьох дослідників[40,41]. ODriscoll і співавт. (1997) відзначили поліпшення ЕЗВД плечової артерії вже через 4 тижні лікування симвастатином.
Одним з маркерів пошкодження ендотелію є ступінь його десквамації, яка оцінювалася за кількістю циркулюючих (десквамованих) ендотеліоцитів у крові (Hladovec J., 1978). У чоловіків, які перенесли ІМ, виявлено збільшення числациркулюючих в крові десквамованих ендотеліоцитів порівняно зі здоровими людьми. Подібні результати були отримані і в роботах інших дослідників[42]. Це дає можливість розглядати збільшення числа циркулюючих ендотеліальних клітин як показник ступеня пошкодження судинної стінки[43].
У увійшли в даний дослідження хворих на ІХС були виявлені ознаки дисфункції ендотелію судин: зниження ендотелійзалежної вазодилатації плечовоїартерії; у частини хворих визначалися вазоспастические реакції при проведенні проби з реактивною гіперемією. На думку багатьох авторів, поява вазоспастических реакцій при проведенні проби з реактивною гіперемією відображає більш тяжке порушення функції ендотелію[44,45]. Існує обгрунтована думка, що порушення судинно-рухової функції у вигляді вазоспазму у хворих з фіксованою коронарної обструкцією може грати вирішальну роль у розвитку гострих коронарних синдромів[46].
За нашими даними, тримісячна терапія симвастатином у хворих на ІХС супроводжувалася достовірним збільшенням ЕЗВД плечової артерії, зниженням кількості циркулюючих в крові десквамованих ендотеліоцитів, рівнів фібриногену та фактора Віллебранда.
Висновок
1. Застосування Сімгала (симвастатину) у хворих на ІХС має виражену гіполіпідемічну дію.
2. Прийом Сімгалапризводить до значного поліпшення функціонального стану ендотелію судин. Причому найкращий ефект у плані функціонального стану ендотелію судин спостерігається у пацієнтів з більш вираженою дисфункцією ендотелію.
Література:
1. Грацианский Н. А. Нестабільна стенокардія гострий коронарний синдром. III. Попередження загострень ішемічної хвороби серця. Статини та антибіотики //Кардіологія. 1997. Т. 37 № 11. С. 417.
2. Celermajer D. S., Sorensen K. E., Gooch V. M. et al. Noninvasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis //Lancet. 1992. Vol. 340 № 8828. Р. 1111 1115.
3. Celermajer D. S. Endothelial dysfunction: does it matter? Is it reversible? //J. Am. Coll. Cardiol. 1997. Vol. 30 № 3. Р. 325 333.
4. Vita J.A., Treasure C.B., Nabel E.G. et al. Coronary vasomotor responses toacetylcholine relate to risk factors for coronary artery disease. //Circulation. 1990; 81: pp. 491497.
5. Casino PR, Kilcoyne CM, Quyyumi AA, Hoeg JM, Panza JA The role of nitric oxide in endotheliumdependent vasodilation of hypercholesterolemic patients. //Circulation. 1993 88: pp. 25412547.
6. Seiler C., Hess OM, Buechi M., Suter TM, Krayenbuehl HP Influence of serum cholesterol and other risk factors on vasomotion ofangiographically normal coronary arteries. //Circulation. 1993; 88 (part 1): pp. 21392148.
7. Sorensen K.E., Celenmajer D.S., Georgakopoulos D. Impairment of endothelium dependent dilation is an early event in children with familial hypercholesterolemia an is related to the lipoprotein level. //J Clin Invest. 1994; 93: pp. 5055.
8. Berliner J.A., Navab M., Fogelman A.M. Atherosclerosis: basic mechanisms. Oxidation, inflammation and genetics.//Circulation 1995; 91: pp. 24882496.
9. Siow RCM, Redley KC, Richards JP, Leake DS, Mann GE Vitamin C protects human vascular smooth mucle cells against apoptosis induced by moderatery oxidized LDL containing high levels of lipid hydroperoxides. //Atheroscler Tromb Vasc Biol. 1999; 19: pp. 23872394. 65.
10. Shoji T., Nishizawa J., Fukumoto M., Shimamura K. Inverse relationsip between circulating oxidized low density lipoprotein andantioxLDL antibody levels in healthy subjects. //Atherosclerosis. 2000; 148: pp. 171177.
11. Торопова Б. Г., Горностаєв В. С., Данилов А. О. та ін Імуноферментний аналіз фактора Віллебранда з використанням моноклональних антитіл //Лабор. справу. 1990. № 12. С. 52 55.
12. Гемостаз: Фізіологічні механізми, принципи діагностики основних форм геморагічних захворювань /За ред. Н. Н. Петрищева, Л. П. Папая; СанктПетерб. держ. мед. унт їм акад.І. П. Павлова, Рос. НДІ гематології та трансфузіології. СПб., 1999. С. 22.
13. Hladovec J. Circulating endothelial cells as a sign of vessel wall lesions //Physiol. Bohemoslov. 1978. Vol. 27 № 2. Р. 140 144.
14. Vogel R. A. Coronary risk factors, endothelial function, and atherosclerosis: a review //Clin. Cardiol. 1997. Vol. 20 № 5. Р. 426 432.
15. Branchi A., Fiorenza A. M., Torri A. et al. Effects of low doses ofsimvaststin and atorvastatin on highdensity lipiprotein cholesterol levels in patients with hypercholrsterolemia //Clin. Ther. 2001. Vol. 23 № 6. Р. 851 857.
16. Geiss H. C., Otto C., Schwandt P., Parhofer K. G. Effect of atorvastatin on lowdensity lipiprotein subtypes in patients with different forms of hyperlipoproteinemia and control subjects //Metabolism. 2001. Vol. 50 № 8. Р. 983 988.
17. Засіків А.В. Обгрунтування підвищення доз статинів вклінічній практиці //Терапевтичний архів. 2001 Том 73 № 4 с. 7680.
18. Blakenhorn D.H., Azen S.P., Kramsch D.M. et al. Coronary angiographic changes with lovastatin therapy. The Monitored Atherosclerosis Regression Study (MARS). The MARS Research Group. //Ann Intern Med 1993; Vol. 119 № 10. P. 969976.
19. MAAS Investigators. Effect of simvastatin on coronary atheroma: the Multicentre Anti atheroma Study (MAAS). Lancet. 1994; 344:633638.
20. Blakenhorn D. H., Azen S. P., Kramsch D. M. et al. Coronary angiographic changes with lovastatin therapy. The Monitored Atherosclerosis Regression Study (MARS). The MARS Research Group //Ann. Intern. Med. 1993. Vol.119 № 10. P. 969976.
21. Pitt B., Mancini G.B.J., Ellis S.G. et al. Pravastatin limitation of Atherosclerosis in the Coronary Arteries (PLAC1); reduction in atherosclerosis progression and clinical events. J Am Col Cardiol 1995;26:1331139.
22. Downs J.R., Clearfield M., Weis S. et al., et al., for the AFCAPS /TexCAPS Research Group. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS /TexCAPS. JAMA. 1998; 279: 16151622.
23. Scandinavian Simvaststin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvaststin SurvivalStudy (4S). Lancet. 1994; 344: 13831389.
24. Longterm Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Stttudy Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med 1998; 339: 13491357.
25. Sacks F.M., Preffer M.A., Moye L.A. et al. For the Cholesterol and Recurrent Events Trial Investigators. The effect of pravastatinon coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N Engl J Med. 1996; 335: 10011009.
26. Shepard J., Cobb S.M., Ford I. et al., for the West of Scotland Coronary Prevention Study Group. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med 1995; 333: 13011307.
27. Сорокін О. В., Карпов Ю. А. Статини, ендотелій і серцево-судинної ризик //Укр. мед. журн. 2001. Т. 9 № 9. С. 352 353.
28. Ohara Y., Peterson T. E., Harrison D. G. Hypercholesterolemia increases endothelial superoxide anion production //J. Clin. Invest. 1993. Vol. 91 № 6. Р. 2546 2551.
29. Quyyumi A. A. Endothelial function in health and disease: new insights into the genesis of cardiovascular disease //Am. J. Med. 1998. Vol. 105 № 1A. P. 32S 39S.
30. Feron O., Dessy C., Moniotte S. et al. Hypercholesterolemia decreases nitric oxide production by promoting the interaction of caveolin and endothelial nitric oxide synthase //J. Clin. Invest. 1999. Vol. 103 № 6. Р. 897 905.
31. Rubanyi G. M., Vanhoutte P. M. Superoxide anions and hyperoxia inactivate endotheliumderived relaxing factor //Am. J. Physiol. 1986. Vol. 250 № 5 pt. 2. Р. H822 827.
32. SchiniKerth V. B., Vanhoutte P. M. Nitric oxide synthases in vascular cells //Exp. Physiol. 1995. Vol. 80 № 6. Р. 885 905.
33. Harrison D. G., Sayegh H., Ohara Y. et al. Regulation of expression of the endothelial cell nitric oxide synthase //Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 1996. Vol. 23 № 3. Р. 251 255.
34. Dobrucki L. W., Kalinowski L., Dobrucki I. T., Malinski T. Statinstimulated nitric oxide release from endothelium //Med. Sci. Monit. 2001. Vol.7 № 4. Р. 622 627.
35. Rosensen R.S., Tangney C.C., Casey L.C. Inhibition of proinflammatory cytocine production by pravastatin. Laancet. 1999; 353: 983 984.
36. Ridker P.M., Rifai N., Pfeffer M.A. et al. Inflammation, pravastatin, and the risk of coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Circulation. 1998; 98: 839844.
37. Aikawa M., Rabkin E., Sugiyama S., Libby P. An HMGKoA reductase inhibitor, cerivaststin, suppresses growth of macrophages expressing matrix metalloproteinases and tissue factor in vivo and in vitro. Circulation. 2001; 103: 276 283.
38. Keidar S., Aviram M., Maor I. et al. Pravastatin inhibits cellular cholesterol synthesis and increases low density lipoprotein receptor activity in macrophages: in vitro and in vivo studies. Br J Clin Pharmac 1994; 39: 513519.
39. Chirkov Y. Y., Hons A. S. H., Willoughby S. R. et al. Stable angina and acute coronary syndromes are associated with nitric oxide resistance in platelets //J. Am. Coll. Cardiol. 2001. Vol. 37 № 7. Р. 1851 1857.
40. Lieberman E. H., Gerhard M. D., Uehata A. et al. Flowinduced vasodilatation of the human brachial artery is impaired in patients < 40 years of age with coronary artery disease //Am. J. Cardiol. 1996. Vol. 78, № 11. Р. 1210 1214.
41. Rubenfire M., Cao N., Smith D. E., Mosca L. Usefulness of brachial artery reactivity to isometric handgrip exercise in identifying patients at risk and with coronary artery disease //Am. J. Cardiol. 2000. Vol. 86 № 11. Р. 11611165.
42. Bory M., Sampol J., Yvorra S. et al. Detection des cellules endotheliales circulantes: un nouveau test diagniostique de l `angor de repos //Arch. Mal. Coeur. Vaiss. 1995. Vol. 88 № 12. Р. 1827 1831.
43. Vanhoutte P. M. How to assess endothelial function in human blood vessels //J. Hypertens. 1999. Vol. 17 № 8. Р. 1047 1058.
44. Nabel E. G., Selwyn A. P., Ganz P. et al. Large coronary arteries in humans are responsive to changing blood flow: an endotheliumdependent mechanism that fails in patients with atherosclerosis //J. Am. Coll. Cardiol. 1990. Vol.16 № 2. Р. 349 356.
45. Yeung A. C., Vekshtein V. I., Krantz D. S. et al. The effect of atherosclerosis on the vasomotor response of coronary arteries to mental stress //N. Engl. J. Med. 1991. Vol. 325 № 22. Р. 1551 1556.
46. Noll G., Lusher T.E. The endothelium in acute coronary syndromes //Eur. Heart J. 1998. Vol. 19 Suppl. C: Р. C30 C38.
Опубліковано з дозволу адміністрації Російського Медичного Журналу.