К.м.н. А.А. Лякішев
РКНПК МОЗ РФ, Москва

Основним методом боротьби з атеросклерозомє виявлення і корекція гиперлипидемий серед дорослого населення. Якщо слідувати міжнародним рекомендаціям, то 60% працездатного населення Росії потребують, щонайменше, в дієтичному і 15-20% - в медикаментозному лікуванні порушень ліпідного обміну[1]. Метою гіполіпідемічної терапії для хворих з клінічними проявами атеросклерозу є зниження ХС ЛПНЩ <26 ммоль /л (100 мг /дл)[2,3]. Настільки ж інтенсивної гіполіпідемічна терапія повинна бути у хворихцукровим діабетом 2 типу, які мають особливо високий ризик розвитку ІХС. Гіполіпідемічної терапії у таких хворих потрібно починати в момент постановки клінічного діагнозу поєднанням дієти і медикаментів. Додатковими цілями гіполіпідемічної терапії у осіб з високим ризиком судинних ускладнень є підтримка ТГ 115 ммоль /л (40 мг /дл)[2–5]. Лікарська гіполіпідемічна терапія не рекомендується жінкам до періоду менопаузи і чоловікаммолодше 35 років, якщо рівень ХС ЛПНГ у них не перевищує 57 ммоль /л (220 мг /дл).

У 90х роках минулого століття виконана серія рандомізованих проспективних клінічних досліджень первинної та вторинної профілактики атеросклерозу (4S, 1994; WOSCOP, 1995; CARE, 1996; PostCABG, 1997; LIPID, 1998; AFCAPS /TexCAPS, 1998), в яких показано, що терапія статинами може значно знизити захворюваність і смертність від ішемічної хвороби серця (ІХС), інсульту іцукрового діабету[3,6-13]. За даними ВООЗ[14], В даний час цими препаратами постійно лікуються 25 млн. хворих, і їх застосування показано ще 200 млн. чоловік.

Лікування статинами веде до значного, стабільного зниження рівня загального холестерину на 22-42% і ХС ЛПНГ на 27-60% залежно від добової дози (таблиця 1)[15-22], Причому кожне подвоєння дози знижує додатково рівень ХС ЛПНЩ на 67%. Відзначається також зниження аполипопротеинов В і Е в плазмі на15-25%. У хворих з гетерозиготною сімейної та несімейної гіперхолестеринемією (ГЛП IIa, IIb) призначення статинів в дозі 20-80 мг /добу веде до стабільного зниження загального ХС і ХС ЛПНЩ на 30% -47%, ТГ на 20% -40% і підвищенню ХС ЛПВЩ на 5% -15%[23,24]. В результаті такий важливий показник атерогенності плазми крові, як ставлення ХС ЛПНЩ /ХС ЛПВЩ знижується майже на 50%. Вплив статинів на концентрацію ТГ залежить від їх вихідного рівня, найбільше зниження ТГ спостерігається у хворих з вираженоютрігліцерідеміі[25]. Висока гіполіпідемічна ефективність статинів дозволяє в багатьох випадках більш ліберально ставитися до дотримання дієти, що покращує якість життя хворих.

У проблемі профілактики і лікування атеросклерозу до недавнього часу залишалися такі недостатньо вивчені області як застосування статинів у жінок, осіб похилого віку, у хворих на цукровий діабет, периферичним і церебральним атеросклерозом.Дослідження Heart Protection Study (HPS), що завершилося в 2001 році, дало відповіді на багато з цих питань[26]. У цьому дослідженні оцінювалася довготривалий вплив симвастатину на захворюваність і смертність від судинних і не судинних причин у широкої категорії осіб з високим ризиком смерті від ІХС. У дослідження було включено 20 536 хворих (з них 5082 жінки) у віці від 40 до 80 років (у тому числі 5086 хворих старше 70 років) звихідним рівнем загального ХС не менше 135 мг /дл (35 ммоль /л). Середній рівень ХС становив 59 +10 ммоль /л (M ± SD), ХС ЛПНЩ 34 ± 10 ммоль /л, ХС ЛПВЩ 106 ± 033 ммоль /л, ТГ 21 ± 14 ммоль /л. Усі хворі мали істотний 5-річний ризик смерті від ІХС, так як 8510 (41%) хворих перенесли інфаркт міокарда, 4876 (24%) мали інші прояви ІХС. З 7150 хворих без діагнозу ІХС, 1820 мали клінічні прояви цереброваскулярного і 2701 периферичного атеросклерозу, у 3982 хворих був цукровийдіабет 2 типу, у 8457 (41%) артеріальна гіпертонія. Хворі були рандомізовані на лікування фіксованою дозою симвастатину 40 мг на добу або плацебо, спостереження тривало в середньому 5 років. Призначення лікаря відповідно до протоколу дослідження виконували 85% хворих в групі симвастатину, в групі плацебо 17% хворих приймали небудь статин за власною ініціативою. Таким чином, фактична різниця між групами за кількістю хворих, які приймали статини,склала в середньому близько 67%. В результаті протягом усього дослідження середній рівень ХС ЛПНГ у групі симвастатину був на 08-11 ммоль /л нижче, ніж у групі плацебо.

В результаті лікування симвастатином знизилися коронарна смертність на 18% (p <0,0005), смертность от других сосудистых причин на 16% (p=0,07), общая смертность на 13% (p<0,0003). Частота несмертельного инфаркта миокарда снизилась на 38% (p<0,0001), значительно уменьшилось число случаев госпитализации по поводу нестабильной или прогрессирующей стенокардии (с 10,0% в группе плацебо до 8,6% в группе симвастатина, p=0,0003). Существенно снизилась также необходимость в проведении любых операций реваскуляризации (на 24%, p<0,0001), в том числе шунтирования коронарных артерий на 27,3% (p<0,0001), коронарной ангиопластики на 33,3% (p<0,0001), эндартерэктомии или ангиопластики сонных артерий на 50% (p=0,0003).

Лікування симвастатином супроводжувалося високо достовірним зниженням нових випадків ішемічного інсульту на 30% (p <0,0001) и случаев преходящей церебральной ишемии на 17% (p=0,02), при этом не было существенной разницы по частоте геморрагического инсульта.

Сприятливі ефекти лікування симвастатином спостерігалисяв різних підгрупах хворих, незалежно від статі, віку, супутніх захворювань, вихідного ліпідного спектра крові. Так, високодостоверное зниження частоти сумарного показника великих судинних подій (коронарна смерть, інфаркт міокарда, інсульт, операція реваскуляризації) відзначено як у чоловіків (на 217%), так і у жінок (на 186%). Якщо у хворих молодше 65 років (n = 4903) ризик знизився на 235%, то в підгрупі 1263 хворих, які на початку дослідження були віком 7580 років, а докінця дослідження досягли віку 8085 років, зниження ризику в порівнянні з підгрупою плацебо склало 285% (p = 00002). У хворих без діагнозу ІХС на початку дослідження ризик судинних ускладнень знизився на 25% (p <0,0001), в том числе у больных с цереброваскулярными заболеваниями на 21% (p=0,001), перемежающейся хромотой на 19% (p<0,0001), сахарным диабетом на 26% (p<0,0001).

Зниження ризику серцево-судинних захворювань спостерігалося незалежно від початкового рівня ХС і ТГ. Так, значне зниження ризику (на 21%, p <00001) відмічено у 6793 хворих з вихідним рівнем ХС ЛПНЩ <30 ммоль /л (<116 мг /дл) і навіть у 3421 хворих звихідним ХС ЛПНЩ <26 ммоль /л (<100 мг /дл, на 22%, p = 00006). Зниження ризику судинних ускладнень на 234% (p <00001) відзначено і в підгрупі хворих з вихідним рівнем загального ХС <50 ммоль /л (<193 мг /дл). Сприятливий ефект симвастатину реалізувався також незалежно від вихідного рівня креатиніну (в? Діапазоні від нормального до 200 мкмоль /л), куріння, артеріальної гіпертонії, супутнього лікування ацетилсаліциловою кислотою, бетаадреноблокатори, інгібіторами ангіотензинперетворюючогоферменту. Таким чином, сумарне зниження ризику повторних ускладнень коронарного атеросклерозу у хворих на ІХС, що лікуються сучасними засобами вторинної профілактики ІХС, може досягати 75-80%[27].

Зниження загальної та серцево-судинної смертності в цьому дослідженні не супроводжувалося істотним збільшенням смертності від захворювань, не пов'язаних з атеросклерозом, включаючи рак, хвороби легенів, нирок, шлунково-кишковоготракту, травми і т.д. Раніше передбачалося, що зниження рівня ХС ЛПНГ в крові хворих на ІХС нижче порога в 32 ммоль /л (125 мг /дл) не приносить подальшого зниження ризику судинних ускладнень атеросклерозу[9,58]. Дослідження HPS показує, що зниження ХС ЛПНГ з 25 до 17 ммоль /л (до 65 мг /дл) в осіб високого ризику знижує частоту судинних ускладнень на одну чверть.

Тривалий час суперечливим залишалося питання про призначення статинів особам старше70 років. У дослідження PROSPER [28]були включені чоловіки (n = 2804) і жінки (n = 3000) у віці 70-82 років (середній вік 75 років), з яких 44% мали клінічні прояви атеросклерозу, а у решти був підвищений ризик його розвитку. Пацієнти були рандомізовані на групи лікування правастатином 40 мг /добу (n = 2891) і плацебо (n = 2913). Вихідний рівень ХС був у межах 40-90 ммоль /л, спостереження тривало в середньому 32 років, основнимкритерієм ефективності лікування (первинної точкою) вважали сумарна кількість померлих від коронарних причин, нефатального інфаркту міокарда і загального числа інсультів. Правастатин знизив концентрацію ХС ЛПНГ в крові на 34%, при цьому число первинних судинних подій склало 408 в порівнянні з 473 в групі плацебо (відносний ризик[ОР]085 95% довірчий інтервал[ДИ]074-097 p = 0014). Сумарна частота коронарної смерті і нефатального інфаркту міокарда такождостовірно знизилася (ОР 0.8-1 95% ДІ 069-094 p = 0006). Смертність від ІХС знизилася на 24% (p = 0043). Ризик інсульту і транзиторних нападів ішемії мозку знизився статистично не достовірно, не спостерігалося позитивного впливу правастатина на пізнавальні функції мозку. Протягом періоду спостереження в групі хворих, що приймали правастатин, частота ракових захворювань збільшилася на 25% (p = 002). Включення отриманих даних в метааналіз всіх рандомізованих клінічних дослідженьправастатина та інших статинів не показало збільшення ризику розвитку раку.

Позитивний вплив статинів на динаміку атеросклерозу коронарних[29-32], Сонних[33-35]і периферичних артерій[36]показано за даними повторних ангіографічних і ультразвукових досліджень діаметра артерій і товщини їх стінок.

При лікуванні статинами з ангіографічні контролем стало очевидним, що статини, крім гіполіпідемічної дії,викликають ряд інших ефектів, позитивно впливають на морфологічний і функціональний стан судинної стінки у хворого атеросклерозом. Лікувальна дія статинів може бути пов'язане зі стабілізацією атеросклеротичних бляшок, зменшенням їх нахили до розриву, поліпшенням ендотеліальної функції, зменшенням схильності коронарних артерій до спастичних реакцій, придушенням реакцій запалення. Статини позитивно впливають на ряд показників, що визначають схильність до утвореннятромбів в'язкість крові, агрегацію тромбоцитів і еритроцитів, концентрацію фібриногену, PAI1[36-45].

Для профілактики і лікування атеросклерозу необхідні препарати, що володіють хорошою переносимістю при тривалому застосуванні. Відомо, що монотерапія статинами супроводжується низькою частотою побічних ефектів (1-2%). Найчастіше зустрічаються диспепсичні розлади (метеоризм, нудота, болі в животі), відносно рідко (у 01-10% хворих) спостерігаються шкірний висип,свербіж. З боку центральної нервової системи можливі розлади сну, концентрації уваги.

При лікуванні високими дозами статинів можливий розвиток лікарського гепатиту[46]з 3кратним підвищенням аланіновой і аспарагінової трансаміназ в сироватці крові (приблизно у 1% хворих). Клінічно при цьому наголошується слабкість, відсутність апетиту, втрата ваги. При своєчасній діагностиці та скасування препарату симптоми гепатиту зникають протягомдекількох днів, але підвищення трансаміназ може зберігатися протягом декількох тижнів. Однак гепатит рідко зустрічається при призначенні звичайних терапевтичних доз статинів (в межах 10-40 мг). Якщо трансамінази збільшуються не більше ніж в 15 рази вище верхньої межі норми і не супроводжуються появою клінічних симптомів, скасування статинов не потрібно.

Ще більш рідко підвищується рівень креатинфосфокінази, що може супроводжуватися симптомами міопатії (Дифузні міалгії, розм'якшення м'язів, збільшення рівня креатинфосфокінази більше 1000 од /л, можлива ниркова недостатність), що вимагає відміни препарату[47]. Ризик міопатії збільшується у хворих, які отримували одночасно інші гіполіпідемічні препарати (фібрати, нікотинова кислота); імунодепресанти у хворих після трансплантації серця або нирок; протигрибкові препарати (кетоконазол, ітраконазол); деякі антибіотики класу макролідів (еритроміцин,кларитроміцин); антидепресанти. Багато лікарські взаємодії статинов є результатом придушення або індукції ізоферментів цитохрому Р450 які здійснюють метаболізм більше половини всіх застосовуваних у клінічній практиці медичних препаратів. Конкуренція з іншими ліками на рівні ферментативних реакцій може призвести до збільшення концентрації статинів в крові і появи побічних дій. Статини можуть знижувати концентрацію ендогенного коензиму Q 10, Що може вести до порушення мітохондріального енергетичного метаболізму та розвитку міопатії. У зв'язку з цим є пропозиції поєднувати лікування статинами з додатковим прийомом убихинона, проте доцільність такої терапії вимагає перевірки у клінічних випробуваннях.

Частота відміни препарату за побічних дій менше 2%. Лікування статинами рекомендується тимчасово припиняти при розвитку важкого стану хворого, включаючи гострі інфекції, великіхірургічні втручання, травми, важкі метаболічні порушення. Лікування статинами не робить клінічно значущого впливу на синтез стероїдних гормонів надниркових і статевих залоз.

Є дані про збільшення протромбінового часу і ризику кровотеч у хворих, які приймають антикоагулянти непрямої дії (варфарин) на тлі лікування ловастатином, флувастатином. У таких випадках для досягнення належного протизсідного ефекту використовують менші дозиантикоагулянтів, більш частий контроль показників згортання крові. Не відмічено клінічно значимого впливу симвастатину, правастатину і аторвастатину на антикоагулянтні ефекти варфарину.

Протипоказанням до призначення статинів є активні патологічні процеси в печінці, початково підвищений рівень печінкових ферментів (більш ніж на 50% вище нормальних значень), індивідуальна непереносимість до препарату, вагітність і годування груддю. Для забезпеченнябезпеки лікування необхідний біохімічний контроль щомісяця в період підбора дози (перші 2-3 місяці), в період підтримуючої терапії біохімічні аналізи можна робити 1 раз в 3-6 місяців. Більш ретельний контроль функціонального стану печінки необхідний у хворих, які вживають значну кількість алкоголю.

Статини корисні в лікуванні більшості гиперлипидемий. Найбільш ефективні вони у хворих із спадковою гетерозиготною формою гіперхолестеринемії, уяких на фоні лікування майже вдвічі збільшується кількість ЛПНПрецепторов при невеликій зміні швидкості синтезу ЛПНЩ. Хороші результати отримані при корекції полігенною первинної гіперхолестеринемії, сімейної комбінованої ГЛП, вторинної ГЛП у хворих з цукровим діабетом і нефротичним синдромом. Показано, що статини можуть бути корисні в лікуванні ГЛП III типу, а також у хворих з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, у яких повністю відсутні ЛПНПрецептори.

Протипоказанням до призначення статинів є активні патологічні процеси в печінці, початково підвищений рівень печінкових ферментів (більш ніж на 50% вище нормальних значень), індивідуальна непереносимість до препарату, вагітність і годування груддю.

Якщо монотерапія статинами не дозволяє досягти бажаного рівня ліпідів плазми крові, виникає питання про вибір оптимальних комбінацій препаратів з різними механізмами дії. Ефективним ібезпечним є поєднання статинів з секвестрантами жовчних кислот, що дає можливість знизити ЛПНЩ на 50-60%. Комбінація статинов з холестираміном теоретично обгрунтована і дає виражений гіполіпідемічний ефект навіть у хворих з важкою спадковою гіперхолестеринемією. Щоб уникнути зв'язування з секвестрантами жовчних кислот рекомендується приймати статини, щонайменше, через 4 години після прийому холестираміну. Ще більш перспективним виглядає поєднання статинів з інгібіторамивсмоктування холестерину в кишечнику[48, 49]. Хоча комбінації статинів з фібратами або нікотиновою кислотою показали високу ефективність у корекції порушень ліпідного обміну при випробуваннях тривалістю до 2 років, їх безпеку при більш тривалому лікуванні не вивчена.

Американський комітет з харчових продуктів і ліків в 1990 р. висловився проти використання комбінації ловастатінфібрати на підставі аналізу 12 випадків міозиту аборабдоміолізу[50]. Але в наступні роки із застосуванням інших статинів було визнано, що комбінація статинів з фібратами безпечна і ефективна[51,52]. Однак тривалість спостережень у цих дослідженнях не перевищувала 1 року. Препарат церівастатіна був заборонений до застосування в серпні 2001р. саме изза почастішали випадків рабдоміолізу при поєднанні його з гемфіброзилом. Хоча абсолютний ризик розвитку рабдоміолізу при комбінації статинів з фібратами невеликий, при цьому необхідноретельне моніторування клінічного стану хворого і ферментів крові.

На закінчення необхідно сказати, що в даний час є досить широкий вибір лікарських препаратів, що дозволяють нормалізувати різні порушення метаболізму ліпідів і ліпопротеїдів, що робить реальною задачу уповільнення розвитку атеросклерозу або його регресії у значної частини хворих, уражених цим захворюванням.

Література:

1. Оганов Р.Г., Перова Н.В. Сучасні підходи до діагностики та корекції дісліпопротеідеміі. Кардіологія, 1989 N 10 стор 15 - 22.

2. Adult Treatment Panel III. Summary of third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) expert panel on detection, evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults. JAMA, 2001 285: 2486 - 2497.

3. Pedersen T.R., Kjekshus J., Olson A.G. et al.4S results support AHA guidelines to reduce LDLcholesterol to less than 100 mg /dl in patients with CHD. Circulation, 1997 96 (Suppl. I): 717.

4. Boden W., Pearson T. Raising low levels of high density lipoprotein cholesterol is an important target for therapy. Am. J. Cardiol., 2000 85: 645 - 650.

5. Аронов Д.М. Лікування і профілактика атеросклерозу. М., 2000 411 стор

6. Pedersen T.R., Kjekshus J., Pyorala K. et al. Effectof simvastatin on ischemic signs and symptoms in the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Am. J. Cardiol., 1998 81: 333 - 335.

7. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Baseline serum cholesterol and treatment effect in the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet, 1995 345: 1274 - 1275.

8. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heartdisease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet, 1994 344: 1383 -1389.

9. Sacks F.M., Pfeffer M.A., Moye L.A. et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N. Engl. J. Med., 1996 335: 1001 - 1009.

10. The LIPID study group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range ofinitial cholesterol levels. NEJM, 1998 339: 1349 - 1357.

11. The Post Coronary Artery Bypass Graft Trial Investigators. The effect of aggressive lowering of low density lipoprotein cholesterol levels and lowdose anticoagulation on obstructive changes in saphenousvein coronary artery bypass grafts. NEJM, 1997 336: 153 -162.

12. Shepherd J., Cobble S.M., Ford J. et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men withhypercholesterolemia. N. Engl. J. Med., 1995 333: 1301 - 1307.

13. Downs M.J. et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol level. Results of AFCAPS /TexCAPS. JAMA, 1998 279: 1615 - 1622.

14. MRC /BHF heart protection study of cholesterol lowering therapy and of antioxidant vitamin supplementation in a wide range of patients at increased risk of coronary heart disease death: earlysafety and efficacy experience. Eur. Heart J., 1999 20: 72541.

15. Лякішев А.А., Кухарчук В.В., Титов В.Н. і співавт. Оцінка гіполіпідемічних ефектів ловастатину при первинній гіперхолестеринемії. Багатоцентрове дослідження. Кардіологія, 1993 11: 48 - 54.

16. Оганов Р.Г., Ахмеджанов Н.М. Аторвастатин новий інгібітор ГМГКоАредуктази для лікування атеросклерозу і гиперлипидемий. Кардіологія, 2000 7: 62 -67.

17. IllingworthD.R., Erkelens D.W., Keller U. et al. Defined daily doses in relation to hypolipidemic efficacy of lovastatin, pravastatin, and simvastatin. Lancet, 1994 343: 1554 - 1555.

18. Roberts W.C. The rule of 5 and the rule of 7 in lipidlowering by statin drugs. Am. J. Cardiol., 1997 82: 106 -107.

19. Marz W, Wollschlager H, Klein G. et al. Safety of lowdensity lipoprotein cholesterol reduction with atorvastatin versus simvastatin in a coronary heartdisease population (the TARGET TANGIBLE Trial). Am. J. Cardiol., 1999 84: 7 13.

20. Jones P. et al. Comparative dose efficacy study of atorvastatin, simvastatin, pravastatin, and fluvastatin in patients with hypercholesterolemia (CURVES Study). Am. J. Cardiol., 1998 81: 582 -587.

21. Nawrocki J.W., Weiss S.R., Davidson M.H. et al. Reduction of LDL cholesterol by 25% to 60% in patients with primary hypercholesterolemia by atorvastatin.Arterioscl. Thromb., 1995 15: 678 - 685.

22. Dart A. et al. A multicenter, doubleblind, oneyear study comparing safety and efficacy of atorvastatin versus simvastatin in patients with hypercholesterolemia. Am. J. Cardiol., 1997 80: 39 44.

23. BakkerArkema R.G., Davidson M.H., Goldstein J.L. et al. Efficacy and safety of a new HMGCoA reductase inhibitor, atorvastatin, in patients with hypertriglyceridemia. JAMA, 1996 275: 128 - 133.

24. Boccuzzi S.J., Bocanegra T.S., Walker J.F. et al. Longterm safety and efficacy profile of simvastatin. Am. J. Cardiol., 1991 68: 1127 - 1131.

25. Stein E.A., Lane M., Laskarzewski P. Effect of statins on triglyceride level. Am. J. Cardiol., 1998 81 (Suppl. 4A): 27B 31B.

26. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC /BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 highrisk individuals: a randomisedplacebocontrolled trial. Lancet, 2002 360: 722.

27. Yusuf S. Lancet 2002 360: 2.

28. Shepherd J., Blauw G.J., Murphy M.B. et al. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet, 2002 360: 162 330.

29. Brown G., Albers J.J., Fisher L.D. et al. Regression of coronary artery disease as a result of intensive lipidlowering therapy in men with high levels ofapolipoprotein B. N. Engl. J.Med., 1990 323: 1289 - 1298.

30. Bestehorn H.P., Rensing U.F.E., Roskamm H. et al. The effect of simvastatin on progression of coronary artery disease. Eur. Heart J., 1997 18: 226 - 234.

31. MAAS Investigators. Effect of simvastatin on coronary atheroma: the Multicentre AntiAtheroma Study (MAAS). Lancet, 1994 344: 633 638.[Erratum. Lancet, 1994, 344: 762].

32. Blankenhorn D.H. et al. Coronary angiographic changeswith lovastatin therapy. The Monitored Atherosclerosis Regression Study (MARS). Ann. Intern. Med., 1993 119: 969 - 976.

33. Furberg C.D., Adams H.P., Applegate W.B. et al. for the ACAPS Research Group. Effect of lovastatin on early carotid atherosclerosis and cardiovascular events. Circulation, 1994 90: 1679 -1687.

34. Crouse J.R., Byington R.P., Bond M.G. et al. Pravastatin, lipids and atherosclerosis in carotid arteries (PLACII). Am. J.Cardiol., 1995 75: 455 - 459.

35. Mercuri M., Bond M.G., Sirtori C.R. et al. Pravastatin reduces carotid intimamedia thickness progression in an asymptomatic hypercholesterolemic mediterranean population: the Carotid Atherosclerosis Italian Ultrasound Study. Am. J. Med., 1996 101: 627 - 634.

36. Salonen R., Nyyssonen K. Porkkala E. Kuopio Atherosclerosis Prevention Study (KAPS). A populationbased primary preventive trial of the effect of LDLlowering on atherosclerotic progression in carotid and femoral arteries. Circulation, 1995 92: 1758 -1764.

37. Brown B.G., Zhao X.Q., Sacco D.E. et al. Lipid lowering and plaque regression: new insights into prevention of plaque disruption and clinical events in coronary disease. Circulation, 1993 87: 1781-1791.

38. Pitt B., Furberg C., McGovern M. et al. Reduction in cardiovascular events during treatment with pravastatin: pooled analysis from coronary and carotid atherosclerosis trial. Eur. Heart J., 1994 15: 487 (abstr.).

39. Albert M.A. et al. Effect of statin therapy on Creactive protein levels. JAMA, 2001 286: 64-70.

40. Anderson T.J., Meredith I.T., Yeung A.C. et al. The effect of cholesterollowering and antioxidant therapy on endotheliumdependent coronary vasomotion. N. Engl. J. Med., 1995 332: 488-493.

41. Bellosta S., Bernini F., Ferri N. et al. Direct vascular effects of HMGCoA reductase inhibitors. Atherosclerosis, 1998 137 (Suppl.): S101-S109.

42. Corsini A., Pazzucconi F., Arnaboldi L. et al. Direct effects of statins on the vascular wall. J. Cardiovasc. Pharmacol., 1998 31: 773-778.

43. Eichstadt H., Eskotter H., Hoffmann I. et al. Improvement of myocardial perfusion by shortterm fluvastatin therapy in coronary artery disease. Am. J. Cardiol., 1995 76: 122A-125A.

44. Rosenson R.S., Tangney C.C. Antiatherothrombotic properties of statins. Implications for cardiovascular event reduction. JAMA, 1998 279: 1643-1650.

45. Egashira K., Hirooka Y., Kai H. et al. Reduction of serum cholesterol with pravastatin improves endohelium dependent coronary vasomotion in patients with hypercholesterolemia. Circulation, 1994 89: 2519-2524.

46. McQueen M.J. Cholestatic jaundice associated with lovastatin (Mevacor) therapy. Can. Med. Assoc. J., 1990 142: 841 844.

47. Hargreaves I.P., Heals S. Statins and myopathy. Lancet, 2002 359: 7112.

48. Cagne C., Bays H.E., Weiss S.R. et al. Efficacy and safety of ezetimibe added to ongoing statin therapy for treatment of patients with primary hypercholesterolemia. Am. J. Cardiol., 2002 90: 108491.

49. Dujovne C.A, Ettinger M.P., McNeer J.F. et al. Efficacy and safety of a potent new selective absoption inhibitor, ezetimibe, in patients with primary hypercholesterolemia. Am. J. Cardiol., 2002 90: 109297.

50. Pierce L.R., Wysowski D.K., Gross T.P. Myopathy and rhabdomyolysis associated with lovastatingemfibrozil combination therapy. J. Am. Med. Assoc., 1990 264: 71-75.

51. Athyros VG, Papageorgiou AA, Hatzikonstandinou HA et al. Safety and efficacy of longterm statinfibrate combination in patients with refractory familial combined hyperlipidemia. Am. J. Cardiol., 1997 80: 608-613.

52. Feher M.D., FoxtonJ; BanksD; LantAF; WrayR. Longterm safety of statinfibrate combination treatment in the management of hypercholesterolaemia in patients with coronary artery disease. Br. Heart J., 1995 74: 14-17.

53. Merz C. JAMA 2000 283: 1476-1480.

54. Antiplatelet Trialists Collaboration. Collaborative overview of randomized trials of antiplatelet therapy: I. Prevention of death, myocardial infarction and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. Br. Med. J., 1994 308: 81 - 106.

55. Yusuf S., Peto R., Lewis J. et al. Betablockade during and after myocardial infarction: an overview of the randomized trials. Progr. Cardiov. Dis., 1985 27: 335-371.

56. Dagenais G.R. et al. Effects of ramipril on coronary events in highrisk patients. Results of the HOPE Study. Circulation, 2001 104: 522-526.

57. Pfeffer M.A., Lamas G.A., Vaughan D.E. et al. Effect of captopril on progressive venticular dilation after anterior myocardial infarction. N. Engl. J. Med., 1988 319: 80-86.

58. Sacks F.M., Tonkin A.M., Shepard J. et al. Prospecting Pravastatin Pooling Project Investigators Group. Effect of pravastatin on coronary disease events in subgroups defined by coronary risk factors. Circulation, 2000 102: 1893-1900.

Опубліковано з дозволу адміністрації Російського Медичного Журналу.