К.м.н. А.А. Лякішев
Російський кардіологічний науково-виробничий комплекс МОЗРФ, Москва

Метою гіполіпідемічної терапії у хворих на ІХС є з ніженіе і підтримування холестерину (ХС) ліпопротеїнів низької щільності (ЛНП) на рівні нижче 100 мг /дл (<26 ммоль /л)[1], Що може бути досягнуто лише за допомогою засобів, здатних знижувати цей показник на 20-35% і не викликають серйозних побічних дій при тривалому застосуванні.

В останні роки переконливо показано, що гіполіпідемічна терапія істотно знижує не тільки ризик таких ускладнень атеросклерозу, як коронарна смерть, інфаркт міокарда і стенокардія , А й загальну смертність[2-5]. Це стало можливим завдяки застосуванню нового класу гіполіпідемічних препаратів - статинів , Які пригнічують активність 3-гідрокси-3-метилглутарил коензим А(ГМГ-КоА) редуктази, що регулює швидкість синтезу ХС. Внаслідок цього знижується пул ХС у клітинах печінки, збільшується експресія рецепторів до ЛНП на поверхні гепатоцитів, стимулюється захоплення ними часток ЛНП і липопротеинов дуже низької щільності (ЛОНП) з плазми крові.

Статини знижують також печінковий синтез і секрецію аполипопротеинов В-100 і ліпопротеїнів з високим вмістом тригліцеридів (ТГ)[6]. Лікуваннястатинами веде до значного, стабільного зниження рівня загального холестерину на 25 - 40% і ХС ЛНП на 25-50% в залежності від препарату та добової дози[7-10], Причому кожне подвоєння дози знижує додатково рівень ХС ЛНП на 6-7%. Відзначається також значне зниження апобелков В і Е в плазмі (на 15-25%). В результаті, такий важливий показник атерогенності плазми крові, як відношення ХС ЛНП /ХС ЛВП знижується майже на 50%. Вплив статинів наконцентрацію ТГ залежить від їх вихідного рівня - найбільше зниження спостерігається у хворих з найбільш вираженою трігліцерідеміі[11]. При фіксованій дозі статинов максимальний ліпідний ефект настає через 4-8 тижнів.

Крім гіполіпідемічної дії, статини викликають ряд інших ефектів, сприятливо впливають на морфологічний і функціональний стан судинної стінки у хворих атеросклерозом. Лікувальна дія статинівможе бути пов'язане зі стабілізацією атеросклеротичних бляшок, зменшенням їх нахили до розриву, поліпшенням ендотеліальної функції, придушенням клітинних реакцій запалення[12-15]. Статини позитивно впливають на ряд показників, що визначають схильність до утворення тромбів - в'язкість крові, агрегацію тромбоцитів і еритроцитів, концентрацію фібриногену,

Фармакокінетика і фармакодинаміка

Для профілактики і лікування атеросклерозу необхідні препарати, що володіють хорошою переносимістю при тривалому застосуванні. Відомо, що. монотерапія статинами супроводжується низькою частотою побічних ефектів (1-2%) . Найчастіше зустрічаються диспептические розлади, рідше (у 01-10% хворих) спостерігаються шкірний висип, свербіж. При лікуванні симвастатином можливе підвищення рівня аланіновой і аспарагіновоїтрансаміназ в сироватці крові (приблизно у 1% хворих). Якщо ці показники збільшуються не більше ніж в 3 рази вище верхньої межі норми і не супроводжуються появою клінічних симптомів, скасування статинов не потрібно. Ще більш рідко підвищується рівень креатинфосфокінази, що може супроводжуватися симптомами міопатії і вимагає скасування препарату через небезпеку розвитку рабдоміолізу і ниркової недостатності. Частота відміни статинів черезпобічних дій менше 2%.

Імовірність лікарської взаємодії статинов збільшується, коли один препарат змінює фармакокінетику або фармакодинаміку іншого препарату. Статини є високо селективними інгібіторами ГМГ-КоА редуктази і не володіють істотним спорідненістю до інших ферментам або рецепторних систем. У зв'язку з цим на фармакодинамічну рівні статини не схильні до лікарських взаємодій. Однаклікарські взаємодії можуть змінити фармакокінетику статинів, тобто процеси їх всмоктування, розподілу, метаболізму та виведення.

Порівняльні дані по клінічній фармакокінетиці статинов, отримані різними авторами[16-18], Наведено в таблиці 1. Симвастатин і ловастатин призначаються у вигляді неактивних лактонові форм і в організмі гідролізуються з перетворенням в активні метаболіти. Решта статини спочатку представляють собоюфармакологічно активні препарати.

Таблиця 1.

Всмоктування

Все статини швидко всмоктуються після прийому всередину (від 30 до 98%), причому максимальна концентрація в крові настає в межах 05-4 годин. Прийом їжі не робить істотного впливу на всмоктування симвастатину і церівастатіна,збільшує концентрацію ловастатину в крові і знижує біодоступність інших статинів. Гіполіпідемічна активність статинів не залежить істотно від прийому їх з вечірньою їжею або на ніч. За винятком церівастатіна, для всіх препаратів цієї групи характерна інтенсивна екстракція при першому пасажі через печінку.

Після всмоктування з шлунково-кишкового тракту до 85% препарату захоплюється печінкою і лише 5% активних метаболітівпотрапляє в системний кровотік. Гіпохолестеринемічний ефект з'являється вже через 3 дні від початку лікування, коли встановлюється стабільна концентрація препарату в крові. Максимальний ефект досягається через 4-6 тижнів. Загальний ХС плазми крові повертається до вихідного рівня через 1 місяць після скасування максимальних доз препарату. Терапевтичний ефект досить стабільний, явищ тахіфілаксії при тривалому лікуванні не спостерігається.

Незважаючина зменшення площі під кривою "концентрація-час" (AUC) при поєднанні статинів і секвестрантов жовчних кислот (холестираміну або колестиполу) ефективність такої комбінації препаратів не знижується. Комбінація статинов з холестираміном теоретично обгрунтована і дає виражений гіполіпідемічний ефект навіть у хворих з важкою спадковою гіперхолестеринемією. Деякі автори рекомендують приймати статини щонайменше через 4 години після прийому холестирамінуабо харчових добавок з багатим одержаним нерозчинних волокон (пектини, вівсяні висівки), щоб уникнути фармакокінетичної взаємодії на етапі кишкового всмоктування[19, 20]. Не відзначено істотного впливу ощелачівающіх препаратів та блокаторів H 2 -Рецепторів, призначуваних при підвищеній кислотності шлункового соку, на фармакокінетику церівастатіна і аторвастатину[19, 21], Тоді як поєднання з ранітидином абоомепразолом підвищує величини C max і AUC для флувастатину[22].

Розподіл

За винятком правастатина, все статини майже повністю зв'язуються з білками плазми, в основному з альбуміном. Тому вплив активних, не пов'язаних форм статинів на периферичні тканини надзвичайно мало. Печінкова екстракція статинов більше 70%.Лікарські взаємодії, обумовлені витісненням статинів із зв'язку з білками, мають обмежене значення. Дія статинів розвивається повільно, тому тимчасові коливання концентрації незв'язаних форм не мають істотного значення[23].

Метаболізм

Після всмоктування всі статини піддаються значній біохімічної трансформації в печінці, щоведе до їх низької системної біодоступності. Так, лактонові кільця ловастатину і симвастатину гідролізуються в гепатоцитах до відкритих активних форм. Інший шлях печінкової трансформації більшості статинов в активні метаболіти здійснюється за допомогою мікросомального ізоферменту цитохрому Р450 (CYP) 3A4 тоді як флувастатин метаболізується на 50-80% за допомогою ізоферменту CYP2C9 (табл. 2).

Таблиця 2.

Багато лікарські взаємодії статинов є результатом придушення або індукції ізоферментів цитохрому Р450 які здійснюють метаболізм більше половини всіх застосовуваних у клінічній практиці медичних препаратів[24]. Конкуренція з іншими ліками на рівні ферментативних реакцій може призвести до збільшення концентрації статинів в крові і появи побічних дій[25]. Цікаво, що такийже ефект викликає сік грейпфрута (більше 1 склянки на день)[26]. Описані випадки розвитку міозиту при поєднанні статинів з такими препаратами, як фібрати; нікотинова кислота; імунодепресанти (циклоспорин А) у хворих після трансплантації серця або нирок; похідні імідазолу, пріменямие для лікування грибкових захворювань (кетоконазол, ітраконазол)[27, 28]; Деякі антибіотики класу макролідів, особливо еритроміцин[29];антидепресанти[30]. Особливо повчально історія з новим антагоністом кальцію - мібефраділом, який в 1998 р. був заборонений незабаром після початку його застосування в клініці у зв'язку зі збільшенням частоти рабдоміолізу при поєднанні з симвастатином (19 випадків) і ловастатином (1 випадок).

Є дані про збільшення протромбінового часу і ризику кровотеч у хворих, які приймають антикоагулянти непрямої дії на фоні лікуванняловастатином і флувастатином. У цих випадках для досягнення належного протизсідного ефекту використовують менші дози антикоагулянтів, більш частий контроль показників згортання крові. Статини не впливають на фармакокінетику таких препаратів, як b-адреноблокатори, діуретики, серцеві глікозиди, нестероїдні протизапальні засоби. Лікування статинами рекомендується тимчасово припиняти у будь-якого хворого при гострих інфекціях, великих хірургічнихвтручаннях, травмах, важких метаболічних порушеннях. При припиненні прийому статинов не виникає синдрому відміни.

Статини призначають 1 або 2 рази на добу. Початкова доза збільшується через кожні 4 тижні, якщо не досягнуто бажаного рівня загального ХС плазми крові (менше 52 ммоль /л). Доза препарату повинна бути зменшена при зниженні загального ХС нижче 30 ммоль /л (130 мг /дл). Підтримуюче лікування статинами повинне проводитися довгостроково(Роками), якщо лікар розраховує сповільнити прогресування атеросклерозу або викликати його зворотний розвиток.

Протипоказанням до призначення статинів є активні патологічні процеси в печінці, початково підвищений рівень печінкових ферментів (більш ніж на 50% вище нормальних значень), індивідуальна непереносимість до препарату, вагітність і годування груддю.

Для забезпечення безпеки лікуваннянеобхідний біохімічний контроль щомісяця в період підбора дози (перші 2-3 місяці), в період підтримуючої терапії біохімічний аналіз крові - 1 раз в 3 місяці. Більш ретельний контроль функціонального стану печінки необхідний у хворих, які вживають значну кількість алкоголю.

Висновок

Статини здатні сповільнювати темп розвитку атеросклерозу, знижувати ризик розвиткуішемічних уражень життєво важливих органів, серцево-судинну і загальну смертність. Хворим з ІХС або іншими клінічними проявами атеросклерозу показано зниження і постійне підтримування загального ХС на рівні.

Література:

1. Wood D., Durrington P.N., Poulter N. et al. Joint British Recommendations on prevention of coronary heart disease in clinical practice on behalf ofthe British Cardiac society, British Hyperlipidemia Association, British Hypertension Society and endorsed by the British Diabetic Association. Heart, 1998 80 (Suppl. 2): S1 - S29.

2. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet, 1994 344: 1383 - 1389.

3. Sacks F.M., Pfeffer M.A., Moye L.A. et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N. Engl. J. Med., 1996 335: 1001 - 1009.

4. Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initialcholesterol levels. N. ENGL. J. MED., 1998 339: 1349 - 1357.

5. Shepherd J., Cobble S.M., Ford J. et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N. Engl. J. Med., 1995 333: 1301 - 1307.

6. Grundy S.M. Consensus statement: role of the therapy with statins in patients with hypertriglyceridemia. Am. J. Cardiol., 1998 81 (Suppl. 4A):1B - 6B.

7. Bakker-Arkema R.G., Davidson M.H., Goldstein J.L. et al. Efficacy and safety of a new HMG-CoA reductase inhibitor, atorvastatin, in patients with hypertriglyceridemia. JAMA, 1996 275: 128 - 133.

8. Illingworth D.R., Erkelens D.W., Keller U. et al. Defined daily doses in relation to hypolipidemic efficacy of lovastatin, pravastatin, and simvastatin. Lancet, 1994 343:1554 - 1555.

9. Davidson M.H. et al. Efficacy and six-week tolerability of simvastatin 80 and 160 mg /day. Am. J. Cardiol., 1997 79: 38 - 42.

10. MAAS Investigators. Effect of simvastatin on coronary atheroma: the Multicentre Anti-Atheroma Study (MAAS). Lancet, 1994 344: 633 - 638.[Erratum. Lancet, 1994, 344: 762].

11. Stein E.A., Lane M., Laskarzewski P. Effect of statins on triglyceride level. Am. J. Cardiol., 1998 81 (Suppl. 4A): 27B - 31B.

12. O'Driscoll G., Green D., Taylor R.R. Simvastatin, an HMG-CoA reductase inhibitor, improves endothelial function within 1 month. Circulation, 1997 95: 1126 - 1131.

13. Bellosta S., Bernini F., Ferri N. et al. Direct vascular effects of HMG-CoA reductase inhibitors. Atherosclerosis, 1998 137 (Suppl.): S101 - S109.

14. Corsini A., Pazzucconi F., Arnaboldi L. et al. Direct effects of statins on the vascular wall. J. Cardiovasc. Pharmacol., 1998 31: 773 - 778.

15. Rosenson R.S., Tangney C.C. Antiatherothrombotic properties of statins. Implications for cardiovascular event reduction. JAMA, 1998 279: 1643 - 1650.

16. Lennernas H., Fager G. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of the HMG-CoA reductase inhibitors. Clin. Pharmacokinet., 1997 32: 403 - 425.

17. Corsini A., Bellosta S., Baetta R. et al. New insights into the pharmacodynamic and pharmacokinetic properties of statins. Pharmacol. Ther., 1999 84: 413 - 428.

18. Desager L.P., Horsmans Y. Clinical pharmacokinetics of the HMG-CoA reductase inhibitors. Clin. Pharmacokinet., 1996 31: 348 - 341.

19. Muck W. Rational assessment of the interaction profile of cervastatin supports its low propensity for drug interactions. Drugs, 1998 56 (Suppl. 1): 15 - 23.

20. Richter W.O., Jacob B.G., Schwandt P. Interaction between fibre and lovastatin. Lancet, 1991 338: 706.

21. Stern R.H., Gibson D.M., Whitfield L.R. Cimetidine does not alter atorvastatin pharmacokinetics or LDL-cholesterol reduction. Eur. J. Clin. Pharmacol., 1998 53: 475 - 478.

22. Stockley I.H. Drug interactions. London: Pharmaceutical Press. 1996.

23. Wrighton S.A., Vandenbranden M., Ring B.J. The human drug metabolizing cytochromes P450. J. Pharmacokinet. Biopharm., 1996 24: 475 - 489.

24. Hamelin B.A., Turgeon J. Hydrophilicity /lipophilicity: relevance for the pharmacology and clinical effects of HMG-CoA reductase inhibitors. Trends Pharmacol. Sci., 1998 19: 26 - 37.

25. Kantola T., Kivisto K.T., Neuvonen P.J. Pharmacokinetics and drug disposition. Grapefruit juice greatly increases serum concentrations of lovastatin. Clin. Pharmacol. Ther., 1998 63: 397 - 403.

26. Kivisto K.T., Kantola T., Neuvonen P.J. Different effects of itraconazole on the pharmacokinetics of fluvastatin and lovastatin. Br. J. Clin. Pharmacol., 1998 46: 49 - 53.

27. Lees R.S., Lees A.M. Rhabdomyolysis from the coadministration of lovastatin and the antifungal agent itraconazole. N. Engl. J. Med., 1995 333: 664 - 665.

28. Ayanian J.Z., Fuchs C.S., Stone R.M. Lovastatin and rhabdomyolysis. Ann. Intern. Med., 1988 109: 682 - 683.

29. Jacobson R.H., Wang P., Glueck C.J. Myositis and rhabdomyolisis associated with concurrent use of simvastatin and nefazodone. JAMA, 1997 277: 296.

30. Schmassmann-Suhijar d., Bullingham R., Gasser R. et al. Rhabdomyolisis due to interaction of simvastatin with mibefradil. Lancet, 1998 351: 1929 - 1930.

Опубліковано з дозволу адміністрації Російського Медичного Журналу.