Медичні статті » Кардіологія » Застосування антагоністів кальцію у хворих на артеріальну гіпертонію та ішемічну хворобу серця: сучасний стан питання | Кардіологія

Застосування антагоністів кальцію у хворих на артеріальну гіпертонію та ішемічну хворобу серця: сучасний стан питання | Кардіологія

Ю. А. Карпов
Інституткардіології ім. А. Л. Мясникова РКНПК МОЗ РФ

 

Протягом останніх двох десятиліть з одного боку значно розширилисянаші уявлення про механізми розвитку серцево-судинних захворювань, а здругий - збільшилися можливості медикаментозних і немедикаментознихвтручань. Стає все більш очевидним основний напрямок у сучаснійкардіології - вплив на процес ураження судинної стінки (атеросклероз)через модифікацію факторівризику розвитку серцево-судинних захворювань.Причому корекція факторів ризику повинна бути і максимально ранній, і поможливості повної (1). Це в першу чергу відноситься до усунення артеріальноїгіпертонії (АГ), високого рівня ліпопротеїдів низької щільності, куріння,цукрового діабету і деяких інших факторів (2 3 4).

Підвищений артеріальний тиск (АТ) розглядається як один з найбільшпотужних факторів ушкодження судинної стінки. Роль АГ ввиникненні тарозвитку атеросклерозу підтверджується наступними фактами. По-перше, більш ніж уполовини хворих з клінічними проявами ішемічної хвороби серця (ІХС)є або було раніше (до перенесеного інфаркту міокарда) підвищений АТ.По-друге, виявлено чіткий зв'язок між підвищенням артеріального тиску, як систолічного, так ідіастолічного, і частотою кардіальних ускладнень, велика частина з якихбезпосередньо пов'язана з атеросклеротичним ураженням коронарних артерій (5). І,нарешті, отримані безперечні докази того, що зниження підвищеного артеріального тискузменшує ризик розвитку фатальних і нефатальних серцево-судинних ускладнень(6).

Слід зазначити, що найбільш важливим доказом тісних взаємин (напочатковому етапі - функціональних, а потім - і структурних) між АГ і розвиткоматеросклерозу є якраз остання обставина: зниження підвищеного артеріального тиску- Зменшення ризику судинних ускладнень. До останньогочасу ці даніставилися до таких антигіпертензивним препаратам як діуретики і бета-блокатори,що дозволило їх затвердити як препаратів першого вибору для лікування АГ,особливо її неускладненій форми (7). Між тим, "нові" антигіпертензивніпрепарати - антагоністи кальцію (АК), інгібітори ангіотензинперетворювальногоферменту (ІАПФ), альфа-блокатори - рекомендувалися в першу чергу при наявностідодаткових показань або у певних груп хворих (8). Сьогодні можнаговорити про тенденції, що намітилася в зміну цієї ситуації. Альфа-блокатори "невитримали "першого великого і серйозного випробування в рамках оцінки ефективностів порівнянні з діуретиком хлорталідоном при АГ, про що свідчитьпередчасне завершення частині найбільшого в історії кардіології дослідженняALLHAT (9). З іншого боку, ми бачимо явні ознаки зміцнення позицій ІАПФ(Підтвердження антиатеросклеротичні ефектів за даними дослідження HOPE) іособливо АК післязавершення протягом останнього року таких досліджень якSTOP-2 (10), NORDIL (11) і INSIGHT (12). Основними підсумками цих великихвипробувань є доказ повної безпеки різних представниківкласу АК (дилтіазему і ніфедипіну в нових лікарських формах) і по меншіймірою така ж ефективність в покращенні прогнозу хворих з АГ, як і при лікуваннідіуретиками ("золотий" стандарт) або бета-блокаторами, при незмінно кращоюпереносимості в плані метаболічних порушень(12). Це дозволяє говорити проте, що сучасні генерації АК можуть бути найближчим часом затверджені вЯк такі ж препаратів першого вибору для лікування АГ, як діуретики ібета-блокатори.

Крім чисто клінічних доказів сприятливого впливу АК на перебіг АГ,отриманих в самий останній час, є досить солідна базаекспериментальних даних про можливість сповільнити ураження судинної стінки здопомогою АК (13), особливо на ранніх етапахрозвитку атеросклерозу. Це відноситьсядо препаратів Дигідропіридиновий групи 3-го покоління лацидипіну і особливоамлодипіну. Описані раніше такі антиатеросклеротичні властивості амлодипіну,як інгібування міграції та проліферації гладком'язових клітин судинноїстінки, зниження внутрішньоклітинної акумуляції ліпідів, антиоксидантну дію іін (14), необхідно було перевірити в спеціальних клінічних дослідженнях.Роботи з оцінки впливу АК на перебіг атеросклеротичногопроцесу у хворих зІХС виконувалися в останнє десятиліття, проте їх організація і умовипроведення не дозволили отримати остаточну відповідь на це важливе питання (21).У цьому плані важливі результати недавно представленого дослідження PREVENT (Проспективнарандомізованих оцінка судинних ефектів Норваску) (15). В цьомудослідженні, виконаному в умовах подвійного сліпого методу, брало участь 825хворих з різними формами ІХС, верифікованої за допомогою кількісноїкоронарної ангіографії (КАГ). Після детального клінічного обстеження, оцінкистану коронарного русла і визначення за допомогою ультразвукового методупоказника "товщина інтиму /медіа сонної артерії" хворі рандомізованих вгрупи отримують або амлодипін, або - плацебо. Аналіз клінічних та повторновиконаних інструментальних даних через 3 роки показав, що в групі,одержувала амлодипін, частота повторних госпіталізацій у зв'язку з погіршеннямстану була меншою на 35%,необхідність в проведенні операцій пореваскуляризації міокарда - на 46% менше. Частота всіх клінічних ускладнень вцілому була на 31% нижче в порівнянні з контрольною групою (всі відмінностідостовірні). Такий сприятливий клінічний результат не підкріплювавсядостовірним впливом на прогресування початкових атеросклеротичних змінкоронарних артерій, що може бути пов'язано з недостатньо високою роздільноюздатністю застосовуваного в цьому дослідженні методу кількісноїКАГ. У тежчас амлодипін значимо забарився прогресування атеросклерозу в соннихартеріях: за результатами ультразвукового дослідження у лікованих хворих товщинастінки сонної артерії зменшилася на 00024 мм /рік, а в групі плацебозбільшилася на 00121 мм /рік (р = 0013). Ці дані представляються надзвичайноважливими, оскільки недавно було показано, що показник "товщина інтиму /медіасонної артерії "є незалежним від інших факторів ризику предикторомрозвитку інфарктуміокарда та мозкового інсульту (16). Необхідно підкреслити,що зменшення товщини стінки сонної артерії на фоні амлодипіну не залежало відвпливу на рівень артеріального тиску, що служить додатковим доказом прямогоантиатеросклеротичну дії АК.

Дослідження з оцінки антиатеросклеротичні властивостей АК тривають. Інтереспредставляють дані випробування ELSA по оцінці впливу лацидипіну на поразкусонних артерій у хворих з АГ в порівнянні з атенололом поданими ультразвуковогометоду (17). Однією з перших важливих знахідок у цьому дослідженні було виявленнязначно більш високої частоти ультразвукових ознак змін соннихартерій у хворих з АГ, ніж передбачалося (18). Це є незаперечнимсвідченням правильності обраного напрямку в лікуванні АГ. Попереднірезультати дослідження ELSA свідчать про перевагу антагоніста кальціюлацидипін над атенололом в плані впливу на швидкість прогресуваннязмінв сонних артеріях у хворих з АГ.

Остаточну відповідь на питання про клінічної значущості давно передбачуванихантиатерогенних якостей АК повинні дати два найбільших дослідження CAMELOT (3000хворих) і ACTION (6000 хворих), в яких буде вивчатися вплив амлодипіну(19) і нової лікарської форми ніфедипіну (20) відповідно на віддаленірезультати ІХС.

Отримання клінічних доказів сприятливого впливу АК наперебіг іпрогноз хворих стабільною стенокардією, безумовно, є одним з найбільшсуттєвих етапів розвитку сучасної кардіології. Однак не менш важливимрезультатом може стати пояснення, розуміння механізмів їх позитивноговпливу. Як зазначалося раніше, атеросклероз викликає функціональні таструктурні судинні зміни і з плином часу неминуче приводить або догострою, або до хронічної оклюзії великих артерій. У серці функціональнізміни виникаютьяк в епікардіальних артеріях, так і на рівнімікроциркуляції. Функціональні порушення передують формуваннюатеросклеротичного ушкодження (21), але вони стають більш вираженими поміру прогресування хвороби (22). При атеросклеротическом процесі залучаютьсяв складну взаємодію клітини судин, такі як ендотеліальні ігладком'язові, і компоненти крові, такі як моноцити, лімфоцити, тромбоцити іпродукти коагуляції. Внаслідок стратегічної анатомічної позиціїендотеліоцитів між циркулюючої кров'ю (тромбоцити, моноцити) ігладком'язовими клітинами судин, дисфункція ендотеліальних клітин євирішальною обставиною в порушенні коронарної вазомоторики, адгезії моноцитіві тромбоцитів, як і в проліферації та міграції гладком'язових клітин (26).

Передбачалося раніше клінічне значення ендотеліальної дисфункції коронарнихартерій за даними ацетилхолінового тесту як предиктор ускладнень ІХС булонедавнопідтверджено (23). У цьому дослідженні більшість хворих з виниклимипри тривалому спостереженні ускладненнями захворювання мали недостатнєзбільшення коронарного кровотоку після інфузії ацетилхоліну. Раніше булопоказано, що ІАПФ квінаприл (24) і гіполіпідемічні препарати групи статинів(25) відновлюють порушену ендотелій-залежну вазодилатацію (ЕЗВД)коронарних артерій. Ці якості були реалізовані у великих дослідженнях, вяких і ІАПФ, і статини реально покращиливиживання хворих затеросклеротичним ураженням різної локалізації. Мають чи подібнимиефектами відновлення порушеної ЕЗВД коронарних артерій антагоністи кальцію,до теперішнього часу невідомо. Вирішенню цього питання присвячено дослідженняENCORE I і II (400 і 600 хворих), де вивчається вплив ніфедипінупролонгованої дії на стан ЕЗВД коронарних артерій і коронарногорезерву. Крім того, в дослідженні ENCORE II (26) і частини дослідження CAMELOT(750хворих) буде оцінюватися вплив АК ніфедипіну і амлодипіну на динамікуураження коронарного русла за даними повторно проведеного внутрішньосудинногоультразвукового методу, що дозволить більш точно, ніж звичайна КАГ,охарактеризувати ці зміни. Можна припускати, що ці дослідження зможутьпояснити механізми впливу АК на перебіг атеросклеротичного процесу.

Тим не менш, вже сьогодні АК представляють дуже цінний клас препаратів длялікування ІХС.Слід зазначити, що при лікуванні ІХС ми переслідуємо три основнімети: усунення або зменшення ішемії міокарда, поліпшення якості життяхворих і поліпшення прогнозу - віддаленого результату захворювання. Основниминапрямки лікування можна вважати такі (27 28): антиатеросклеротичну,антитромботичну, антиангінальну або антиішемічна (у випадках безбольовоїішемії міокарда).

Таким чином, АК, поряд з високими антиангінальними (антиішемічні)властивостями, можуть додатково надавати і пряме антиатерогенну дію. Ціхарактеристики класу препаратів, безумовно, поставлять АК у вигіднішіпозиції в лікуванні стабільної стенокардії. Відповідно до рекомендаційЄвропейського товариства кардіологів (1997 р.) і Американського коледжу кардіологів(1999 р.) АК є обов'язковим компонентом антиангінальної терапіїстабільної стенокардії - як у вигляді монотерапії (у разі протипоказань добета-блокаторів), так і у виглядікомбінованої терапії в поєднанні збета-блокаторами і нітратами. Найбільш раціональними є комбінаціїпохідних дигідропіридинів (пролонговані форми ніфедипіну, амлодипін) збета-блокаторами. В одній з останніх робіт, присвячених оцінці можливостейпоєднаного застосування цих препаратів, було показано, що додавання амлодипінудо терапії бета-блокаторами у хворих з початково низькою толерантністю дофізичному навантаженні приводило до достовірного збільшення толерантності(29).

Антагоністи кальцію особливо показані хворим при наявності вазоспастичнустенокардії та епізодів безбольової ішемії.

Важливим є те обставина, що, згідно з даними дослідженняPRAISE (30), при необхідності (зниження підвищеного артеріального тиску або лікування стенокардії)хворим із серцевою недостатністю може бути додатково призначено амлодипінбез будь-яких негативних наслідків. Доцільно нагадати, щозастосування короткодіючих АК, які потенційно можуть збільшити ризиксерцевих ускладнень, слід уникати (28).

Мабуть, один з недостатньо розроблених на сьогоднішній день аспектівзастосування антиангінальних засобів, включаючи АК - це їх вплив не тільки начастоту нападів стенокардії та якість життя, а й на ймовірність розвиткуфатальних і нефатальних серцевих ускладнень у хворих стабільною стенокардією.Можна очікувати вирішення питання проможливості поліпшення прогнозу хворихстабільною стенокардією за допомогою АК після завершення раніше зазначенихдосліджень CAMELOT і ACTION.

Таким чином, підбиваючи підсумки почалася п'ять років тому дискусії зпитань безпеки АК (31), можна констатувати, що отримано багато новихсвідоцтв цінності цього класу препаратів у лікуванні ІХС та АГ. За минуліроки ми стали свідками значного зміцнення позицій АК в сучаснійфармакотерапіїсерцево-судинних захворювань та можливостей їх більш широкоговикористання.

Література

 
  •    
  • Prevention of coronary heart disease in clinical practice. Recommendations  of the Second Joint Task Force of European and other Societies on coronary  prevention. Eur Heart J 1998; 19:1434-503.
  •    
  • The MRFIT Research Group. Risk factor changes and mortality results. JAMA  1982; 248:1465-77.
  •   
  • Оганов Р.Г. Профілактична кардіологія: від гіпотез до практики.  Кардіологія 1999; 39 (2) :4-9.
  •    
  • Арабидзе Г.Г., Белоусов Ю.Б., Карпов Ю.А. Артеріальна гіпертонія.  Довідкове керівництво для лікарів. Москва, "Ремедіум", 1999.
  •    
  • Collins R, Peto R, MacMahon S et al. Blood pressure, stroke, and coronary  heart disease. Part 2. Short-term reductions in blood pressure: overview of  randomised drug trials in their epidemilogicalcontext. Lancet  1990; 335:827-38.
  •    
  • MacMahon S, Peto R, Cutler J, et al. Blood pressure, stroke and coronary  heart disease. Part 1. Lancet 1990; 335:765-74.
  •    
  • Guidelines Subcommittee. 1999 WHO ISH Guidelines for the management of  hypertension. J Hypertens 1999; 17:151-83.
  •    
  • The 6th report of the Joint National Committee on Prevention, Detection  and Treatment of High blood pressure. Arch Intern Med1997; 157:2413-46
  •    
  • The ALLHAT Officers and coordinators. Major cardiovascular events in  hypertensive patients randomized to doxazosin vs chlorthalidone. JAMA  2000; 283:1967-75
  •    
  • Hansson L, Lindholm L, Ekbom T, et al. Randomised trial of old and new  antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular morbidity and  mortality the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 study. Lancet  1999; 354:1751-6
  •   
  • The NORDIL Study group. The Nordic Diltiazem study: An intervention study  in hypertension comparing calcium antagonists base treatment with conventional  therapy. 10th Meeting of the European Society on Hypertension, Goteborg,  Sweden. Oral communication.
  •    
  • INSIGHT: International Nifedipine GITS Study: intervention as a goal in  hypertension treatment. 10th Meeting of the European Society on Hypertension,  Goteborg, Sweden. Oral communication.
  •    
  • Tulenko TN, Laury-Kleintop L, Walter MF, et al. Cholesterol, calcium and  atherosclerosis: is there a role for calcium channel blockers in  atheroprotection? Int J Cardiol 1997; 62 (suppl 2): S55-S66.
  •    
  • Mason RP, Walter MF, Trumbore MW, et al. Membrane antioxidant effects of  the charged dihydropyridine calcium antagonist amlodipine. J Mol Cell Cardiol  1990; 31:275-81.
  •    
  • Buington RP, Chen J, Furberg CD, Pitt B. Effect of amlodipine on  cardiovascular events and procedures (abstr). J Am Coll Cardiol 1999; 31 (Suppl  A): 314 A.
  •    
  • O'Leary DH, Polak JF, Kronmal RA, et al. Carotid-artery intima and media  thickness as a risk factor for myocardial infarction and stroke in older  adults. N Engl J Med 1999; 340:14-22.
  •    
  • Zanchetti A. Evaluating the benefits of an antihypertensive agent using  trials based on event and organ damage the Systolic Hypertension in the  Elderly Long-term Lacidipine (SHELL) trial and European Lacidipine Study on  Atherosclerosis (ELSA). J Hypertens 1995; 13 (suppl 4): S35-S39.
  •    
  • Rahn KH. The European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA):  prevalence of baseline carotid and correlations with risk factors. J Hypertens  16 (suppl 9): S31-S33.
  •    
  • CAMELOT: Comparison of amlodipine versus enalapril to limit occurences of  thrombosis. Data on file. Pfizer, Inc, New York, NY.
  •    
  • Lubsen J, Pool-Wilson PA, Pocock SJ, et al. Design and current status of  ACTION: A Coronary disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine GITS.  Eur Heart J 1998; 19 (suppl 1) :20-32.
  •    
  • Саютіна Е.В., Самойленко Л.Є., Сергієнко В.Б. та ін Роль дисфункції  ендотелію в розвитку ішемії міокарда у хворих на ішемічну хворобу серця з  незміненими і малозміненому коронарними артеріями. Кардіологія 1999; 39 (1).   
  •    
  • Luscher TF, Noll G. The endothelium in coronary vascular control. In:  Braunwald E, ed. "Heart disease". Update 3. Philadelphia: W.B. Saunders,  1995:1-10.
  •    
  • Murakami T, Mizuno S, Kaku B. Clinical morbidities in subject with  Doppler-evaluated endothelial dysfunction of coronary artery. J Am Cardiol  1998; 31: (Suppl): 418 A.
  •    
  • Mancini GB, Henry GC, Macaya C, et al. Angiotensin-converting enzyme  inhibition with quinapril improves endothelial vasomotor dysfunction in  patients with coronary artery disease. The TREND (Trial on Reversing  Endothelial Dysfunction) Study. Circulation 1996; 94:258-65.
  •    
  • Tresure CB, Klein JL, Weintraub WS, et al. Beneficial effects of  cholesterol-lowering therapy on the coronary endothelium in patients with  coronary artery disease. N Engl J Med 1995; 332:481-7.
  •    
  • Luscher TF. Endothelial dysfunction as therapeutic target. Eur Heart J  2000; (supll D): D20-D25
  •    
  • Recommendations of the Task Force of the European Society of Cardiology.  Management of stable angina pectoris. Eur Heart J 1997; 18:394-413
  •    
  • ACC /AHA /ACP-ASIM Guidelines for the management of patients with chronic  stable angina. Circulation 1999; 99:2829-48
  •    
  • Dunselman P, Van Kempen L, Bouwens L, et al. Value of the addition of  amlodipine to atenolol in patients with angina pectoris despite adequate beta  blockade. Am J Cardiol 1998:81:128-32
  •    
  • Packer M, O'Connor CM, Ghali JK, et al. For the prospective randomized  amlodipine survival evaluation study group. Effect of amlodipine on morbidity  and mortality in severe chronic heart failure. New Eng J Med 1996; 335:1107-14   
  •    
  • Psaty BM, Heckbert SR, Koepsell TD, et al. The risk of CCBs associated  with antihypertensive drug therapies. JAMA 1995; 224:620-5
  •  
 

Джерело:http://www.cardiosite.ru/
Джерело:http://www.trimm.ru/


...


2 (0,85238)