Л.В. Дубницкая
Впровадження в клінічну практику в 60-і роки XX століттякомбінацій естрогенів і прогестагенів з метою контрацепції дозволило радикально змінити підходи до збереження репродуктивного здоров'я та якості життя жінки. Застосування гормональної контрацепції реалізує можливість регуляції генеративної функції шляхом свідомого планування вагітності, є мірою профілактики багатьох гінекологічних захворювань і психологічних травм, що робить позитивний вплив на рівень фізичного, психічного здоров'я та соціальну адаптаціюжінки.
Результати клінічних досліджень впливу гормональної контрацепції на організм жінки дозволили виявити, крім контрацептивних, множинні супутні лікувальні ефекти естроген-гестагенних препаратів, що дозволило істотно розширити медичні аспекти їх застосування. Внастоящее час в клінічній практиці естроген-гестагенні препарати ти застосовують:
- З метою контрацепції для попередження незапланованої вагітності;
- Як метод профілактики гінекологічних захворювань після операцій штучного аборту;
- У комплексі лікувальних заходів у програмі прегравідарної підготовки пацієнток зі звичним невиношуванням вагітності;
- При лікуванні деяких форм ановуляторних безпліддя;
- При терапії порушень менструального циклу (дисменорея, гіперполіменорея, менометрорагій, передменструальний синдром);
- У пацієнток з деякими гіперпластичними захворюваннями молочних залоз, ендометрія, міометрія, функціональними кістами яєчників;
- В комплексній терапії ряду негінекологіческіе захворювань (залізодефіцитна анемія, ревматоїдний Артрит І т.д.).
Доведено протективний ефект гормональної контрацепції у відношенні розвитку фіброзно-кістозної мастопатії , Раку яєчників, ендометрія і т.д.[1].Таким чином, естроген-гестагенні препарати є надзвичайно важливими і затребуваними в клінічній практиці лікарськими засобами. Лікувальний ефект гормональних контрацептивів заснований на механізмі їх дії - здатності вибірково інгібіроватьпродукцію центральних тропних гормонів гіпофіза (фолікулостимулюючого і лютеїнізуючого), що супроводжується виникненням ановуляції і придушенням секреторної трансформації ендометрія. Доведено безпосередню гальмівну діюоральних контрацептивів (ОК) на функцію яєчників, ендометрію, маткових труб і біохімічний склад слизу цервікального каналу шийки матки. Спосіб застосування естроген-гестагенних препаратів можливий за кількома схемами:
• C 1 - го дня менструального цикл а чи на наступний день після штучного аборту щодня по 1 таблетці протягом 21 дня, потім після 7-денної перерви прийом препарату відновлюється. Контрацептивний ефект настає з першого місяця прийомупрепарату.
• C 5 - го дня кожного менструальногоцікла щодня протягом 21 дня. Протягом 1 місяця необхідне застосування додаткових механічних методів контрацепції.
• На 21-28 дні післяпологового періоду у нелактірующіх жінок протягом 21 днів, потім по стандартній схемі.
У більш пізній період після пологів застосування препаратів нелактірующіх жінками рекомендують починати після виключення вагітності, і впротягом перших 7 днів прийому ОК використовувати додаткові засоби контрацепції. У випадках переходу з одного препарату на інший прийом таблеток відбувається без їх пропуску за однією з вищенаведених схем. Дослідження ефективності та прийнятності естроген-гестагенних препаратів, що проводяться протягом 40 років, а також наукові досягнення в галузі біології та біохімії гормонів сприяли еволюції гормональних контрацептивів. В даний час створення нових комбінованих ОК визначаєтьсятенденцією максимального зниження вмісту в ОК дози естрогенного компонента, збалансованого за кінцевим біологічному ефекту з прогестагенних компонентом.
Метою створення нових естроген - гестагенних препаратів є зниження до мінімуму частоти прояву побічних реакцій при збереженні хорошого контролю менструального циклу і високої контрацептивної ефективності. У сучасних ОК доза етинілестрадіолу не перевищує 30-35 мкг і увагу дослідниківнаправлено на вивчення біологічних характеристик потенційних прогестагенних компонентів ОК. Синтез нових високоактивних прогестагенов, за своєю структурою максимально наближених до біологічними властивостями натурального прогестерону, зумовив створення цілої гами препаратів, що розрізняються за характером метаболічних ефектів на організм жінки.
Існуючий спектр естроген-гестагенних препаратів дозволяє широко реалізовувати принцип індивідуального підбору ОК зурахуванням суб'єктивних характеристик і об'єктивних клініко-гормональних параметрів жінки. З клінічної точки зору з'явилася можливість диференційованого призначення естроген-гестагенних препаратів з урахуванням індивідуальних клініко-гормональних особливостей організму пацієнток. Так, при первинному призначенні контрацептивів доцільне застосування оральних контрацептивів з низьким (30-35 мкг) або мінімальним (20 мкг) вмістом естрогену. У пацієнток з порушеннями менструального циклу,ендометріозом, киць тозних утвореннями яєчників застосовують ОК з вираженим гестагенових ефектом.
При схильності пацієнтки до набряків, набирання ваги в передменструальний період доцільне використання ОК з антимінералокортикоїдними ефектом. Особливої уваги заслуговує проблема контрацепції у фертильних пацієнток з регулярним менструальним циклом і ознаками в і рілізаціі - висипом вугрів, гірсутизмом, жирної себореєю і т.д. Відомо, що в жіночому організмі окреміфракції андрогенів утворюються на проміжних етапах синтезу жіночих статевих стероїдів - естрогену і прогестерону. Основними джерелами продукції андрогенів є яєчники і надниркові залози, в синтезі андрогенів беруть участь також печінка, шкіра, м'язова і жирова тканина.
При відсутності генетично детермінованих ферментопатий рівень андрогенів в крові жінки не підвищений, а зовнішні прояви вирилизации носять расовий або конституціональна характер. Тим неменьше зовнішні прояви андрогензалежних змін шкіри у молодих жінок є серйозним косметичним дефектом і можуть призводити до серйозних емоційним і психологічним проблемам. У зв'язку з цим представляє безперечний клінічний інтерес група гормональних контрацептивів, що володіють а н тіа ндрог е н ними з войс т в ами. В даний час з цією метою в клінічній практиці використовуються ОК, до складу яких входять похідні природного прогестерону - ципротерону ацетат,хлормадинону ацетат і так званий гібридний прогестаген - дієногест, що є похідним 19-норпрогестінов. Вони не тільки пригнічують ендогенну продукцію андрогенів, але і мають виражений локальним антиандрогенною ефектом.
Крім відомих ОК з антиандрогенною ефектом, перспективним контрацептивом представляється новий естроген-гестагенний препарат Белара (фармацевтична компанія «ГрюнентальГмбх», Німеччина). Гормональний контрацептив Белара містить 30 мкгетинілестрадіолу і 2 мг хлормадинону ацетату. Хлормадинон а ацетат (ХМА) являє собою похідне прогестерону з антиандрогенними властивостями, які потенціюють захисну дію естрогенів на серцево-судинну систему.
Високим спорідненістю ХМА до рецепторів прогестерону забезпечується його значна прогестагенная активність і виражений вплив на ендометрій (майже на 1/3 вище, ніж у натурального прогестерону). На відміну від останнього виражений прогестагеннихі антіестрогенний ефект ХМА поєднується з антиандрогенной активністю без антимінералокортикоїдною дії. Антиандрогенні властивості ХМАреалізуются шляхом конкурування з андрогенами за зв'язування з рецепторами в клітинах-мішенях, у тому числі в тканинах волосяних фолікулів і сальних залоз шкіри, що призводить до зниження вираженості себореї , Акне, алопеції, гірсутизму та інших проявів вирилизации. Крім цього, ХМА знижує синтез андростендіону і дигідроепіандростеронсульфату в яєчниках і надниркових залозах, знижуючи тим самим рівень циркуляції в крові цих найбільш активних фракцій андрогенів. Важливим біологічним ефектом ХМА є його блокуючий ефект на активність ферменту 5-а редуктази I типу, контролюючого чутливість клітин тканин волосяних фолікулів і сальних залоз шкіри до впливу ендогенних фракцій андрогенів[3]. Поєднання ХМА з етинілестрадіолом в препараті Белара призводить до активації продукції печінкою білків (глобулінів),зв'язують статеві стероїди (ГЗСС) і підвищення їх рівня в плазмі крові, що призводить до зниження абсолютного змісту циркулюючого вільного біологічно активного тестостерону крові в 2-3 рази протягом 6 міс. прийому[5].
Отже, антиандрогенний ефект хлормадинону ацетату здійснюється наступними механізмами: - конкурентним інгібуванням андрогенних рецепторів у тканинах органів-мішеней; - зниженням кількості андрогенних рецепторів тканин-мішеней; -блокуванням активності ферменту 5-а редуктази 1 типу тканин волосяних фолікулів і сальних залоз шкіри; - придушенням надниркової і яєчникової продукції андрогенів; - зниженням рівня циркуляції в крові вільного біологічно активного тестостерону. Таким чином, ХМА є активним прогестагеном, його комбінація з етинілестрадіолом в препараті Белара забезпечує вигідне поєднання високого контрацептивного та лікувального ефектів у пацієнток з конституціональними проявамивирилизации. Багатоцентрове дослідження ефективності, переносимості та прийнятності естроген-гестагенного препарату Белара[4]свідчить про його високу контрацептивної ефективності: індекс Перля, що розраховується як кількість вагітностей у 100 пацієнток протягом 1 року контрацепції, коливається від 004 до 0269. Для порівняння: за зведеними літературними даними, ефективність інших монофазних гормональних контрацептивів II і III поколінь, що містять 30-35 мкг етинілестрадіолу,складає 0-12 на 100 жінок-років[1].
Препарат Белара володіє хорошим контролем менструального циклу - в 92% циклах відзначені регулярні менструальноподібні кровотечі, що тривають, як правило, протягом 4-5 днів. У пацієнток з менорагія лікувальний ефект, що виражається в вкороченні менструальноподібної кровотечі до 4-5 днів, відзначений вже після 3-х міс. контрацепції. Найбільш часто «проривні» кровотечі спостерігаються в перші 1-2 міс. використання ОК упацієнток з надлишковою масою тіла і вперше використовують гормональну контрацепцію, проте вже на 2-м міс. застосування Белара 80% пацієнток не відзначають будь-яких порушень ритму менструальних кровотеч. Про високий ступінь контролю менструальних циклів свідчить також той факт, що аменорея «Post pill» відзначається тільки в 24% циклів[2]. Отримані результати свідчать про потенційну можливість застосування препарату Белара не тільки зконтрацептивної, а й з лікувальною метою у пацієнток з гіперполіменорея, порушеннями менструального циклу за типом олігоменореї, а також у комплексі лікувальних заходів у пацієнток з хронічними запальними захворюваннями і деякими гіперпластичними процесами ендометрію. Дослідники відзначають виражений лікувальний ефект Білорусь при дисменореї - у 66% пацієнток відмічено повне зникнення скарг, а у 13% - істотне зменшення вираженості цього симптому[4].
Зареєстрований лікувальний ефект препарату Белара дозволяє вважати його перспективним ОК у пацієнток з дисменорея, підозрою на аденоміоз і зовнішній генітальний ендометріоз , Які потребують купировании больового синдрому і не планують настання вагітності. При проведенні клінічних досліджень особлива увага була приділена вивченню динаміки шкірних проявів вирильного синдрому у пацієнток, які використовують гормональний контрацептив Белара. Всідослідники відзначають виражений терапевтичний ефект цього ОК на стан шкірних покривів і волосся пацієнток[4,5]. Так, якщо до початку лікування нормальний тип шкіри відзначали тільки 25% пацієнток, що приймали участь у дослідженні, то на тлі контрацепції число їх зростало до 64%, тобто збільшувалася в 25 рази. Найбільш показовим, ймовірно, є результат більш ніж 10-кратного зменшення кількості пацієнток з «жирним» або «дуже жирним» типом шкіри, реєстрований вже через4-6 міс. прийому препарату. Препарат не чинив помітного впливу на стан шкіри у здорових жінок - яких-небудь істотних змін стану шкіри у пацієнток з нормальним її типом зареєстровано не було. Зменшення себорейний проявів впливає на стан волосся. Число пацієнток, які оцінюють стан свого волосся як «нормальне», збільшується майже в 2 рази (з 439% до 762%) через 6 міс. прийому Білорусь. При цьому кількість жінок з початково «жирними» і «дуже жирними»волоссям скорочується майже в 4 рази. Ак н е на шкірі обличчя і тулуба є для молодих жінок психологічно важким косметичним дефектом, лікування їх, як правило, дає тимчасовий клінічний ефект і пов'язане з багатьма труднощами. В результаті динамічного дерматологічного контролю половина пацієнток, що використовують препарат Белара протягом 6 міс., Заявили про повне зникнення висипань на шкірі обличчя і тіла, а ще 20% зазначили істотне зменшення їх щільності. Лікувальний ефект ОКреєструвався навіть в тих випадках, коли пацієнтки з акне раніше, до початку дослідження, брали інші гормональні контрацептиви. Отже, контрацептиви з антиандрогенною дією типу Белара можуть з'явитися препаратом вибору у фертильних пацієнток, які потребують, крім контрацепції, в терапії шкірних проявів гіперандрогенії.
Більшість пацієнток не відчувають побічних реакцій під час застосування препарату Белара, оцінюючи його переносимість, як «хорошу» або«Дуже добру». Побічні реакції реєструються тільки у 124-115% пацієнток, що можна порівняти з аналогічним показником при використанні інших монофазних контрацептивів II і III поколінь. Як правило, побічні реакції відзначаються в перших циклах прийому контрацептиву, вони є відображенням періоду адаптації організму пацієнток до вводиться гормонам, і вираженість їх знижується в процесі подальшої контрацепції, не вимагаючи спеціального лікування. Найбільш частими скаргами є: нудота,головний біль, запаморочення, напруга молочних залоз, емоційна нестабільність, що було причиною припинення подальшого застосування препарату у 38-44% пацієнток.
Наведені дані можна порівняти з аналогічними показниками при використанні інших монофазних естроген-гестагенних контрацептивів. Перевагою препарату Белара є той факт, що 999% жінок, що приймали цей ОК протягом 1 року, не відчули жодних змін лібідо й апетиту.Зміна маси тіла є досить частою скаргою пацієнток, що використовують гормональну контрацепцію. У частини жінок вплив ОК на масу тіла є основним критерієм переносимості контрацептиву. Як показали дослідження, більше половини пацієнток, які застосовують препарат Белара протягом 1 року, не відзначили будь-якого істотного зміни маси тіла, а у ще 30% жінок ці зміни не перевищували ± 2 кг. Тільки 16% пацієнток заявили, що збільшення маси тіла стало причиноюприпинення ними подальшого використання контрацептиву. Характеризуючи прийнятність гормональних контрацептивів, дослідники особливу увагу звертають на вивчення їх безпеки, що оцінюється за ступенем вираженості системних впливів естроген-гестагенних препаратів на організм жінки. Найбільш досліджуваними є ефекти впливу ОК на показники вуглеводного, ліпідного обміну та систему гемостазу, що дозволяє прогнозувати потенційний ризик розвитку серцево-судинних і тромбоемболічнихпорушень під час гормональної контрацепції.
Як відомо, естрогенний компонент ОК може сприяти зниженню толерантності плазми крові до глюкози, а гестагенний компонент - потенціювати цей ефект. Вивчення особливостей вуглеводного обміну під час застосування препарату Белара не зареєструвало змін толерантності до глюкози, рівня інсуліну в плазмі крові і периферичної резистентності до інсуліну. Проте виявлена тенденція до субклінічній підвищеннювмісту глюкози на тлі навантажувального тесту під час застосування Белара свідчить про те, що цей препарат так само, як і інші комбіновані естроген-гестагенні препарати, необхідно з обережністю застосовувати у пацієнток з клінічними або латентними формами цукрового діабету.
Вивченню впливу ОК на ліпідний обмін присвячено велике число публікацій. У літературі описано ризик розвитку дісліпопротеідеміі під час гормональної контрацепції, обумовленийзмінами внутрішньопечінкового метаболізму ліпідів під впливом естрогенного компонента ОК. Виникає _ дисбаланс ліпопротеїдів високої та низької щільності характеризується так званим «коефіцієнтом атерогенності», величина якого корелює з ризиком розвитку серцево-судинних захворювань і системного атеросклерозу. При цьому встановлено, що застосування естрогенів знижує коефіцієнт атерогенності, а прогестаген і андрогени можуть підвищувати його значення. Дослідження ліпідограмми упацієнток, що використовують препарат Белара протягом 1 року, не зареєстрували розвиток патологічних дисліпідемій, достовірних змін станів окремих фракцій ліпопротеїдів як низької, так і високої щільності. Виявлена тенденція до зниження коефіцієнта атерогенності є сприятливим феноменом і може свідчити про можливе протективний ефект препарату Белара на ризик розвитку таких захворювань, як системний атеросклероз, інсульт та інфаркт міокарда.
Важливим параметром, що характеризує безпеку ОК, є характеристика впливу естроген-гестагенних препаратів на систему гемостазу. Відомо, що естрогенний компонент ОК потенціює прокоагуляціонних потенціал крові і цей ефект прямо корелює з дозою естрогенного компонента. Цей феномен є передумовою до створення ОК з мінімально допустимим (зберігає контрацептивну ефективність і хороший контроль менструального циклу) вмістом етинілестрадіолу в гормональні контрацептиви. Гестагени істотно не впливають на чинники прокоагуляціі, але можуть потенціювати ефекти естрогенів. Вивчення динаміки факторів прокоагуляціі і фібринолітичної активності плазми крові у пацієнток, які використовують препарат Белара протягом 6 міс., Не виявило клінічно значимого дисбалансу в стані цих систем. Незначне (в межах нормативних величин) підвищення прокоагуляціонних потенціалу супроводжувалося помірно-вираженої збалансованої активацією фібринолітичної активності плазми крові, що свідчить про з охороні механізмів регуляції ланок системи гемостазу під час застосування препарату Белара.
Отже, не отримано убедітельнихданних про негативний вплив контрацептива Белара на згортання крові. Таким чином, результати багатоцентрових досліджень дозволили охарактеризувати препарат Белара, як високоефективний гормональний контрацептив, не надає істотних системних впливів на організм жінки. Тим не менш, як і при використанні інших естроген-гестагенних препаратів II і III поколінь, не можна повністю виключити можливість посилення метаболічних ефектів ОК на організм пацієнток при наявності у них додаткових факторів ризику. До таких несприятливих преморбідним чинників відносять вказівки на перенесені тромбофлебіти, тромбози глибоких вен і тромбоемболії, цукровий діабет із судинними порушеннями, захворювання печінки з порушеннями її функції або ідіопатичну жовтяницю під час попередньої вагітності, гіпертонічну хворобу, ожиріння, вихідну дісліпопротеідемію, атеросклероз, мігрень , Епілепсію, а також тривалу іммобілізацію і т.д.
Саме у зв'язку з можливістю розвитку передбачених несприятливих системних ефектів під час застосування гормональних контрацептивів у пацієнток груп ризику призначення естроген-гестагенних препаратів повинен здійснювати лікар. Несприятливий преморбідний фон у пацієнтки не є абсолютним протипоказанням до прийому ОК, проте може вимагати проведення додаткових спеціальних методів обстеження (стану системи гемостазу, ліпідограмми, функціонального стану печінки) з метою виключення вихідної недостатності регуляторних механізмів гомеостазу. У зв'язку з вищевикладеним можна зробити висновок, що естроген-гестагенний препарат Белара фармацевтичної компанії «Грюненталь Гмбх» (Німеччина) є високоефективний гормональним контрацептивом, що містить низьку (30 мкг) дозу етинілестрадіолу в поєднанні з унікальним прогестагеном - хлормадинону ацетатом. Антиандрогенні біологічні властивості ХМА дозволяють реалізовувати не тільки контрацептивний, але й лікувальний ефект Білорусь, сприятливо впливати на стан шкіри і волосся пацієнток. Сбалансированностьэстрогенного і прогестагенного компонентів у препараті Белара забезпечує стабільність менструального циклу під час застосування ОК, практично не впливає на параметри ваги пацієнток, забезпечує високу прийнятність цього препарату, не надає несприятливих системних впливів на організм жінки. Понад 95% пацієнток, що використовують Білорусі протягом 6 міс., Відчувають себе комфортно і оцінюють переносімосіть ОК, як «хорошу» або «дуже добру». Зазначені біологічні властивості препарату Белара дозволяють рекомендувати його до використання не тільки в контрацептивних, але і в лікувальних цілях у пацієнток з порушеннями менструального циклу, дисменорея, в програмах прегравідарної підготовки та реабілітації в послеабортной і післяпологовому періодах, у пацієнток з доброякісними гіперпластичними процесами ендометрія і міометрія , функціональними кістами яєчників і т.д.
Література
1. Прилепська В.Н. Гормональна контрацепція. М. Медікс, 1998.
2. Яглов В.В. Белара - гормональний контрацептив з антиандрогенною ефектом. Гінекологія, 2003 № 6 т.5 стр.247-249.
3. Levis M.A., MakRae K. D. Kuhl-Habich. Hum Reprod. - 1999; 14:1493-9
4. Schramm G., Steffens D. Contraception 67 (2003) 305 - 312
5. Zahradnik H., Goldberg J., Andreas J. Contraception 1998; 57 :103-109
Опубліковано з дозволу адміністрації Російського Медичного Журналу.