В. Сєров, акад. РАМН,
Т. Назаренко, докт. мед. наук,
Е. Дурінян, канд. мед. наук,
Ф. Маргіані, канд. мед.наук НЦ АГIП РАМН

Минуле століття ознаменовано значними досягненнями в області діагностики і лікування жіночого безпліддя, і на рубежі століть можна з упевненістю сказати про принципове рішення цієї проблеми на наявному рівні наших знань.

Це стало можливим завдяки фундаментальним дослідженням, що дозволив розшифрувати основні механізми регуляції та діяльності репродуктивної системи жінок в нормі іпри різних формах її порушень; успіхам ендокскопіческой хірургії, що дозволяє достовірно діагностувати стан органів малого тазу і коригувати їх патологічні зміни; появи методів допоміжних репродуктивних технологій (ДРТ), які дають можливість проводити запліднення in vitro.

У зв'язку з вищесказаним можна виділити основні способи лікування безплідності: медикаментозна терапія, оперативна ендоскопія і методи ДРТ. Причому в клінічній практиці всезазначені методи застосовуються, як правило, в поєднанні. Медикаментозні засоби: антибіотики, імунокоректори, противірусні і, звичайно, гормональні препарати можуть використовуватися при всіх формах безпліддя як у комплексі з оперативним методом (наприклад, при трубно-перитонеальному факторі, ендометріозі), так і у вигляді самостійного лікування. Так, при ендокринному безплідді, обумовленому функціональними порушеннями репродуктивної системи, медикаментозне, гормональне, лікування єпатогенетично обгрунтованим методом відновлення фертильності.

У структурі безплідного шлюбу ендокринне жіноче безплідність займає значну частину - близько 30-40% - і характеризується поліморфно клінічних та лабораторних проявів. Проте існує одна ознака, що об'єднує всі форми ендокринного безпліддя, - це ановуляція. Механізм формування ановуляції єдиний - порушення реалізації зв'язків у системі гіпоталамус-гіпофіз-яєчники, апричинами її є пошкодження на різних рівнях репродуктивної системи і порушення функції інших ендокринних залоз. Таким чином, принцип лікування ендокринного жіночого безпліддя полягає в забезпеченні процесу овуляції. З цією метою використовуються гормональні препарати, причому, як показує клінічний досвід, одні з них слід розглядати як засоби для здійснення підготовчого етапу, інші є безпосередньо індукторами овуляції.

I.Препарати, що використовуються на підготовчому етапі.

Естрогени: мікрофоллін в таблетках 005 мг, активна речовина - етинілестрадіол; прогінова 21 в таблетках 0002 г, активна речовина - естрадіолвалерат; естрофем в таблетках 0002 г, активна речовина - естрадіол. Останні два препарати містять натуральні естрогени, у зв'язку з чим використання їх переважно.

Гестагени: прогестерон в ампулах - 1% або 25% масляний розчин (10 або 25 мг);норколут в таблетках 0005 г, активна речовина - норетистерон; примолют-нор в таблетках 0005 і 001 г; активна речовина - норетистерон; дуфастон у таблетках 0005 і 001 г, активна речовина - дидрогестерон. Норколут і Примолют-нор, що містять норетистерон, мають ряд побічних ефектів, у зв'язку з чим кращі препарати прогестерона.

Естрогени використовуються у добовій дозі 1-2 таблетки протягом 15 днів, гестагени - в дозі 5-10 мг на день з 16-го дня протягом10 днів як циклічної гормонотерапії (ЦГТ) 2-4 місяці при естрогендефіцітного станах (гипоталамо-гіпофізарна недостатність, яєчникова недостатність) перед проведенням лікувальних циклів, спрямованих на досягнення фертильності. Метою ЦГТ є насичення організму статевими гормонами, формування рецепторного апарату в органах-мішенях, трансформація ендометрію. Гестагени можуть також використовуватися самостійно для забезпечення секреторної трансформації ендометрія передіндукцією овуляції при станах, що характеризуються відносною гіперестрогенією (гіпоталамо-гіпофізарно дисфункція).

Комбіновані естроген-гестагенні препарати (оральні контрацептиви) при жіночому безплідді можуть виконувати подвійну роль. По-перше, вони застосовуються як безпосередній метод відновлення фертильності, заснований на так званому rebaund-ефекті - блокуванні гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникових зв'язків (при їх прийомі) з наступною нормалізацієюпорушених взаємин (після скасування). Такий метод лікування безпліддя може бути застосований у молодих, раніше не лікувалися жінок з олігоменореєю і ановуляцією, обумовленої гіпоталамо-гіподіфізарной дисфункцією (ГГД), проте ефективність його не висока - 15-18%. Найчастіше оральні контрацептиви (ОК) використовуються в якості замісної гормонотерапії (ЗГТ) на підготовчому етапі при гіпотало-гіпофізарної недостатності (ГГН) і яєчникової недостатності або при підготовці до індукції овуляціїу жінок з ГГД, синдромом полікістозних яєчників (СПКЯ) з метою зменшення кістозних утворень, профілактики гіперпластичних процесів в ендометрії, зниження високих рівнів ЛГ і гиперандрогении. Існують моно-, дво-і трифазні ОК з різним поєднанням доз і похідних естрогенних і гестагенних компонентів. Їх різноманіття обумовлено необхідністю здійснення ефективної і безпечної контрацепції. Для ЗГТ при підготовці до індукції овуляції у молодих пацієнток з ГГН можутьвикористовуватися трифазні ОК: тріквілар в драже, активні речовини - етинілестрадіол і левоноргестрел (6 драже містять 003 мг і 005 мг активних речовин відповідно, 5 драже - 004 мг і 0075 мг, 10 драже - 003 мг і 0125 мг, 7 драже не містять активних речовин); трірегол і трізістон - містять ті ж активні речовини у відповідних дозах. При підготовці хворих з ГГД, особливо з СПКЯ, використовуються монофазні ОК, переважно містять гестагени з антиандрогенною ефектом:Діані-35 активні речовини - етинілестрадіол 0035 мг і ціпротеронацетат 20 мг; марвелон, активні речовини - етинілестрадіол 003 мг і дезогестрел 015 мг.

Глюкокортикоїди в клініці жіночого безпліддя призначаються при надниркової гіперандрогенії (стерті форми адреногенитального синдрому) в якості самостійного методу лікування, який приводить до настання вагітності у 30% хворих, або використовуються на підготовчому етапі і в схемах індукції овуляції упацієнток з СПКЯ наднирковозалозної або змішаного генезу. Преднізолон в таблетках 0005 г застосовується в дозі 25 - 10 мг на добу; метипред в таблетках 4 мг (активна речовина - метилпреднізолон), застосовується в дозі 2-8 мг на добу; дексаметазон в таблетках 05 мг застосовується в дозі 0 ,25-1 мг на добу. Дози препаратів визначаються і регулюються рівнем андрогенів та їх метаболітів.

Тіреодних препарати застосовуються при ендокринній безплідності, пов'язаному з гіпотиреозом, вяк самостійного або підготовчого лікування. L-тироксин в таблетках 25 50 100 мкг (активна речовина - левотироксин) застосовується в дозі 25-50 мкг на добу під контролем рівнів гормонів щитовидної залози.

Агоністи дофаміну застосовуються як самостійний, патогенетично обумовлений метод лікування при ідіопатичною гіперпролактинемії і мікроаденомах гіпофіза, а також на підготовчому етапі при СПКЯ та вторинної гіперпролактинемії. Парлодел в таблетках25 мг (активна речовина - бромокриптин) застосовується в дозах 125-75 мг і більше високих. Норпролак в таблетках 25 50 75 і 150 мг (активна речовина - хінаголід гідрохлорид) застосовується в дозах 25 75 150 мг. Препарати застосовуються під контролем рівня пролактину в крові протягом 6-18 і більше місяців; для підготовки до індукції овуляції - протягом 2-3 місяців.

Препарати нейромедіаторного дії застосовуються у молодих, раніше не лікувалися жінок з ГГД, зумовленоїпорушеннями нейромедіаторної регуляції центральних взаємин. Дифенін в таблетках 0149 г (активна речовина - дифенілгідантоїн) має дофамінергіческім дією і застосовується в дозі 1-2 таблетки на добу протягом 3-6 місяців у якості самостійного або підготовчого лікування.

Агоністи гонадоліберину (АГ) широко використовуються для лікування ендометріозу , Гіперпластичних процесів ендометрію, дисфункціональних маткових кровотеч,при передопераційної підготовки та для профілактики післяопераційних рецидивів при міомі матки. У клініці безплідності АГ використовуються в програмі стимуляції суперовуляції при застосуванні різних методів ДРТ. При ендокринному безплідді, обумовленому СПКЯ, АГ вводять на підготовчому етапі до індукції овуляції з метою придушення патологічної активності гмпоталамо-гіпофізарної системи (ГГС) - десенсітізація ГГС - і забезпечення більш адекватного фолікулогенезу. Як самостійний метод лікуваннябезпліддя АГ, що вводяться в пульсуючому режимі, використовуються при гіпоталамічної аменореї, про що буде сказано нижче.

Препарати АГ: Люкрин депо в ампулах по 375 мг (активна речовина - лейпролід ацетат), що вводиться 1 раз на місяць; золадекс в шприц-ампулах по 36 мг (активна речовина - гозереліна ацетат), що вводиться 1 раз на місяць; декапептил депо в ампулах по 375 мг, що вводиться 1 раз на місяць і декапептил-дейлі по 01 або 05 мг для щоденного введення (активна речовина -трипторелін ацетат); лютрелеф в ампулах по 08 мг або 32 мг для імпульсного введення за допомогою апарату «цикломат» (активна речовина - гонадорелін); бусерелін ацетат 02% розчин у вигляді ендоназального спрею, що вводиться в добовій дозі 0 , 8 - 09 мг через рівні проміжки 3 рази щодня.

II. Препарати, що використовуються в циклах стимуляції овуляції.

Індуктори овуляції розділяються на прямі і непрямі стимулятори овуляції. Необхідною умовоюпризначення індукторів овуляції є наявність фолікулярного апарату в яєчниках. Механізм дії прямих індукторів овуляції більше простий - вони заміщають ендогенні гонадотропіни, безпосередньо діючи на яєчники і викликаючи фолікулогенезу і овуляцію. До них відносяться:

1. Сечові гонадотропіни: людський менопаузальний гонадотропін (ЛМГ), отримані з сечі жінок в менопаузі, і людський хоріонічний гонадотропін (ХГ), отриманий із сечі вагітних жінок. ДоЧМГ відносяться пергонал, хумегон, меногон, що містять рівні кількості ФСГ і ЛГ (по 75 МО або по 150 МО) і метродін і метродін ВЧ - препарати, що містять тільки ФСГ 75 МЕ. До ХГ ставляться препарати профази (містить 500 1000 1500 2000 5000 МО ХГ), хорагон (містить 1500 і 5000 МЕ ХГ), прегнил (містить 500 1000 1500 і 5000 МЕ ХГ).

2. Рекомбінантні гонадотропіни - індуктори овуляції нового покоління, отримані в результаті застосування складнихмолекулярно-генетичних технологій. Традиційна технологія отримання гонадотропінів з сечі має ряд недоліків: низька чистота, низька питома активність, домішка ЛГ навіть в «чистому» ФСГ. Цих недоліків повністю позбавлений рекомбінантний ФСГ (р-ФСГ) - препарати пурегон, що містить 50 100 150 МО ФСГ, і гонал-Ф, що містить 75 і 150 МО ФСГ.

До непрямих індукторів овуляції, що стимулює фолікулогенез опосередковано, відносяться:

1. Антиестрогени,які зв'язуються з рецепторами естрогенових в ГГС і за принципом негативного зворотного зв'язку посилюють синтез і вивільнення гонадоліберину і гонадотропінів, які, в свою чергу, зумовлюють фолікулогенез в яєчниках. Антіестрогенний ефект проявляється у всіх ланках репродуктивної системи, де є рецептори до естрогенів. Обов'язковою умовою призначення антиестрогенов є достатній рівень ендогенної естрогенної насиченості. Препарати антиестрогенов: кломіфен-Тева,Клостилбегит, кломид, серофен (активна речовина - кломіфенцитрат 50 мг).

2. Аналоги гонадоліберину - препарат лютрелеф 32 мг, що вводиться в пульсуючому режимі протягом 1 хвилини з допомогою вакуумної помпи «цикломат». Обов'язковою умовою призначення цього методу стимуляції є збережена здатність гіпофіза сприймати гіпоталамічний сигнал.

Відділення збереження і відновлення репродуктивної функції НЦ АГIП РАМН протягом тривалогочасу займається проблемами діагностики та лікування ендокринного безпліддя у жінок. Щорічно лікування проводиться 100 - 150 жінкам з різними формами ендокринного безпліддя. Грунтуючись на власному клінічному досвіді, ми розробили тактику лікування, яка полягає в дотриманні послідовних етапів.

1-ий етап. Визначення рівня ушкодження, функціональних резервів репродуктивної системи і виділення клініко-патогенетичних варіантів ендокринного безпліддя шляхомклініко-лабораторних досліджень із застосуванням діагностичних проб, найбільш важливими з яких є наступні.

Прогестероновая проба проводиться при аменореї і дозволяє судити про рівень естрогенної насиченості. З метою виключення маткової форми аменореї проводиться проба з ЦГТ.

Проба з гонадоліберину призначена для встановлення рівня ураження гіпоталамо-гіпофізарної системи у пацієнток з ГГН.

Проба зтиреоліберином застосовується для диференціальної діагностики між функціональною й органічної гіперпролактинемією. З цією ж метою застосовується проба з церукалом (активна речовина - метоклопрамід).

Проба з АКТГ застосовується для виявлення латентних форм надниркової гіперандрогенії.

Для виявлення центральної форми СПКЯ, а також оцінки можливості регулювання гипоталамо-гіпофізарних порушень за допомогою нейромедіаторів застосовується проба здифеніном.

Використовуючи поглиблене обстеження хворих із застосуванням диференційно-діагностичних проб, ми виділили кілька форм ендокринної безплідності, що зустрічаються в гінекологічній практиці (див. таблицю 1).

2-й етап. Підготовча корекція виявлених на попередньому етапі порушень гипоталамо-гіпофізарної системи, наднирників, щитовидної залози і т.д. В залежності від характеру та форми порушень проводять: а) замісну терапію (приГГН і яєчникової недостатності - естрогенами і гестагенами; при гіпотиреозі - препаратами щитовидної залози), б) придушення патологічної активності (парлоделом або АГ); в) регулюючу і коригувальну терапію (при дисфункції наднирників - глюкокортикоїди, при дисфункції ГГС - дифенін).

3-й етап. Індукція овуляції, здійснювана під ретельним клініко-лабораторним контролем. Нижче представлені найбільш вживані та ефективні схеми індукції овуляції, застосовуваніпри різних формах ендокринної безплідності.

Схема 1. Кломіфенцітрат (КЦ) + ХГ

Лікування починають після попередньої підготовки хворий з 3-го-5-го дня циклу. В залежності від вихідних даних препарат призначають в дозі 50-100 мг на день протягом 5 днів. З першого дня скасування препарату хвору щодня оглядають. При наявності в яєчниках зрілого фолікула (18-20 мм) і періовуляторном рівні естрадіолу в плазмі крові 500-2000 пмоль /л, одноразововводять овуляторную дозу ХГ - 10 000 МО. Після введення овуляторної дози ХГ овуляція відбувається через 18-48 год. В цей період пацієнтку оглядають повторно й при констатації овуляції (зникнення домінантного фолікула, наявність вільної рідини позаду матки, підйом базальної температури, зникнення слизу в цервікальному каналі) переходять до ведення лютеїнової фази циклу. Можливе призначення гестагенів і підтримуючих доз ХГ 5000 МО на 7-9 день підйому базальної температури (БТ). Можливакомбінація з парлоделом (при підвищених значеннях пролактина), глюкокортикоидами (при надпочечниковой гиперандрогении), естрогенами (в періовуляторний період), так як КЦ може надавати периферичний антиестрогенна дію. КЦ може самостійно вивільняти овуляторних пік ЛГ, тому призначення овуляторної дози ХГ не є неодмінною умовою. Найчастіше практикують послідовні цикли стимуляції зі збільшенням дози КЦ від 50 до 100 мг на день, подальше збільшення дози препаратунедоцільно у зв'язку з посиленням периферичного антиестрогенної ефекту.

Схема 2. КЦ + ЛМГ + ХГ

КЦ призначають так само, як і в схемі 1. Приєднують ЧМГ в дозі 1 - 3 ампули на 7-й - 9-й і наступні дні стимульованого циклу. День введення овуляторної дози ХГ вибирають за тими ж принципами, що і в схемі 1. Також здійснюють ведення лютеїнової фази циклу.

Застосування зазначених схем (1 2) доцільно при ГГД.

Схема 3. ЧМГ + ХГ

Використовується при всіх формах ГГН, а також у разі неефективності схем 1 і 2 у пацієнток з ГГД. Препарат призначають з 3-го-5-го дня циклу в дозі 2-4 ампули в день залежно від вихідних характеристик пацієнтки після її попередньої підготовки. Через 5-7 днів від початку лікування (латентний період) перевіряють характер фолікулогенезу. Обрана доза вважається адекватної, якщо відзначається активність фолікулогенезу: підвищується «цервікальне число» до 5-6 балів, збільшується концентрація естрадіолу до 100-200 пмоль /л, в яєчниках визначаються фолікули розміром 10-15 мм. Жінку щодня оглядають і при досягненні періовуляторном періоду (критерії схеми 1), вводять овуляторную дозу ХГ - 10 000 МО. Якщо ж після закінчення латентного періоду немає ознак початку активного фолікулогенезу, дозу препарату збільшують на 1-2 ампули до досягнення фази активного фолікулогенезу. При занадто бурхливому відповіді яєчників, навпаки, дозу препарату зменшують. Коли розміри фолікулів у яєчниках досягають 15-17 мм, доцільно зменшити дозу препарату, що вводиться, так як такі фолікули мають тенденцію до самостійного росту. Ведення лютеїнової фази здійснюють так само, як у схемі 1.

Схема 4. ЧМГ + ХГ з попередньою десенситизацію ГГС введенням АГ

Застосовується при СПКЯ, особливо якщо ЛГ> 15 МЕ /л. Препарат декапептил депо вводиться однократно у вигляді мікрокапсули, що містить 375 мг препарату, на 21-й-23-й день менструального циклу. При досягненні десінсітізаціі гіпоталамо-гіпофізарної області (концентрація в крові ЛГ - 42 МЕ /л; ФСГ - 18 МО /л; Е2 - 59 пмоль /л) проводиться стимуляція овуляції за схемою 3.

Схема 5. Стимуляція р-ФСГ + ХГ

Р-ФСГ є препаратом вибору для індукції овуляції у пацієнток з ендогенної ЛГ-активністю (хворі з ГГД, особливо з СПКЯ). Особливістю циклу, індукованого р-ФСГ, є можливість монофоллікулярного розвитку та спонтанної овуляції, відносно низький пік естрадіолу, що наближає його до спонтанного менструального циклу, дозволяє скоротити частоту ускладнень - синдрому гіперстимуляції яєчників, багатоплідної й вагітності. Індукція овуляції р-ФСГ відбувається за тими ж принципами, що й при лікуванні лМГ.

Схема 6. Стимуляція АГ, що вводяться в пульсуючому режимі

Цей спосіб лікування є методом вибору для гіпоталамічної форми аменореї. Препарат лютрелеф вводиться внутрішньовенно в пульсуючому режимі через постійний катетер в дозі 20 мкг через кожні 89 хвилин перерви. Апарат кріпиться на тілі жінки за допомогою еластичного пояса. Робота апарату програмується таймером. Через 10 днів лікування роблять зарядку в апарат нової дози препарату; таким чином, на один курс лікування витрачається три дози. Препарат вводять протягом 20-30 днів, причому на 3-й-4-й день підйому БТ апарат знімають, а функцію жовтого тіла підтримують ХГ, що вводиться в дозі 3000 МО. Можливий інший варіант, коли лютрелеф вводять до моменту встановлення вагітності без додаткового призначення ХГ. Ефективність цих методів практично однакова. Важливою перевагою методу є його добра переносимість, можливість проведення лікування в амбулаторних умовах, відсутність необхідності в застосуванні дорогих методів контролю за ходом лікування, відсутність гіперстимуляції яєчників. Разом з тим, спектр порушень, ефективно коригуючих введенням гонадоліберину, обмежений у порівнянні з використанням лМГ.

Наводячи найбільш типові схеми індукції овуляції слід підкреслити, що вони повинні модифікуватися в залежності від особливостей кожної конкретної ситуації і характеру фолікулогенезу в яєчниках.

Ефективність лікування ановуляторних безпліддя в залежності від форм ендокринних порушень і методів індукції овуляції показана в таблиці 2.

Таким чином, ефективність лікування ендокринного безпліддя достатньо висока. Успіх залежить від раннього виявлення, правильного встановлення рівня ушкодження, визначення функціональних резервів репродуктивної системи, адекватно проведеного підготовчого етапу лікування, вибору оптимальної схеми та індукторів овуляції, здійснення динамічного клініко-лабораторного контролю під час проведення циклів стимуляції.

Таблиця 1.Клініко - патогенетичні форми порушень
при ановуляторних безплідді у жінок (n = 732) >>

Таблиця 2.Еффектівность лікування ендокринного безпліддя в залежності від форми порушення і методу лікування >>

Стаття опублікована в журналі "Фармацевтичний вісник"