Е.Р. Дурінян

Гормональна терапія широко використовується в гінекологічній практиці,і, зокрема, в репродуктивній медицині. Поряд з різноманітними препаратами статевих і гонадотропних гормонів, в останні десятиліття все більше клінічне застосування знаходять лікарські засоби, що володіють антигормональних властивостями, серед яких особливе місце займають аналоги гонадоліберину.

У 1991 р. Schally і Guillemin встановили структуру природного гонадотропін-рилізинг гормону (Гн-РГ) гіпоталамуса, що дозволило сінтезіроватть велика кількість йогоаналогів, що володіють більш високою біологічною активністю в порівнянні з нативним гонадоліберину. Після зв'язування Гн-РГ з гіпофізарний рецепторами відбувається інтенсивне вивільнення лютеїнізуючого (ЛГ) і фолікулостимулюючого гормонів гіпофіза, а потім і естрогенів яєчника. Цей процес носить назву фази активації. Тривалий вплив агоніста Гн-РГ на гіпофіз протягом декількох днів призводить до виснаження рецепторного апарату, втрату чутливості гонадотропнихклітин. Настає фаза десенситизації, що характеризується швидким зменшенням секреції гонадотропних гормонів і естрадіолу. У цьому стані гонадотропні клітини можуть залишатися до тих пір, поки триває безперервне вплив агоніста Гн-РГ на гіпофіз. Таким чином, агоністи гонадоліберину дозволяють здійснити досить швидке і ефективне вплив на гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникової вісь на найбільш високому рівні її регуляції. Крімтого, двухфазность механізму їх дії дозволяє використовувати два протилежних терапевтичних ефекту на репродуктивну систему - стимулюючий при короткочасному режимі введення і пригнічує - при тривалому.

Стимулюючий вплив гонадоліберину, що викликає викид гонадотропінів, а також короткострокова блокада гіпоталамо-гіпофізарної системи протягом 1-2 менструальних циклів знайшли широке застосування в циклах індукції овуляції і програмах ЕКЗ. У той же часнакопичено великий досвід призначення тривалих курсів агоністів Гн-РГ при таких гормонально-завісімихзаболеваніях, як міома матки і ендометріоз. Одним із препаратів групи синтетичних агоністів Гн-РГ є Декапептил (Трипторелін), представлений компанією «Феррінг« (Німеччина).

Активною молекулою препарату Декапептил є трипторелін - поліпептид, за своєю структурою дуже схожийз природним гонадоліберину. Єдина відмінність - заміна в трипторелін амінокислоти L-гліцину в шостій позиції на D-триптофан. Зв'язування Гн-РГ-рецепторів відбувається протягом 24 годин після введення препарату Декапептил. У перші 4:00 після однієї ін'єкції препарату спостерігається підвищення концентрації гонадотропінів та естрадіолу в плазмі крові, десесітізація гіпофіза починається до кінця першої доби, повна блокада гіпофіза досягається до кінця другого тижня введення препарату. Паралельнозниження концентрації ЛГ відбувається зменшення рівнів андрогенів і пролактину. Концентрація естрадіолу падає нижче менопаузального рівня протягом 1-3 тижнів, що, з одного боку, забезпечує терапевтичний ефект, а з іншого - спектр побічних дій, однаковий для всіх агоністів Гн-РГ. Декапептил здійснюється у вигляді 2-х ін'єкційних форм для в /м і підшкірного введення: щоденна і депо форми.

Ін'єкційні форми маютьперевагу перед інтраназальними, так як при застосуванні останніх всмоктуваність препарату нижча, введення їх важко при простудних захворюваннях.

Депо-форма в концентрації 375 мг вводиться одноразово кожні 4 тижні і забезпечує поступове безперервне надходження необхідної концентрації препарату. Випускається у вигляді готового до застосування набору. Вона дуже зручна для проведення тривалої терапії (наприклад,при лікуванні ендометріозу і міоми матки ). Крім того, Декапептил на відміну від деяких інших агоністів Гн-РГ випускається також у вигляді форм для щоденного введення (дейлі-форми) в концентраціях 01 мг і 05 мг, що дозволяє використовувати його не тільки в режимі тривалої терапії, але і в циклах індукції овуляції і програмах ЕКЗ, де застосування пролонгованих форм небажано через неможливість припинення дії препарату послезавершеніястимуляції.

Клінічне застосування агоністів Гн-РГ при ендометріозі

Ендометріоз зустрічається у 10-15% жінок репродуктивного віку і є однією з найбільш частих причин безпліддя (25-40%). Патогенез безпліддя при ендометріозі до кінця не вивчений, проте багато дослідників відзначають порушення овуляції, неповноцінність функції жовтого тіла, ЛЮФ-синдром, порушення імплантації. Поряд з безпліддям для ендометріозухарактерні такі симптоми, як абдомінальні болі, дисменорея, менометроррагія, у важких випадках - порушення функції кишечника і сечового міхура. Тому необхідно проводити ефективне лікування ендометріозу навіть при легкій або помірного ступеня його розповсюдження і при бессимптомном течії. Ендометріоз є гормонально-залежним захворюванням, одним з можливих механізмів його виникнення є рефлюкс менструальної крові в черевну порожнину. Як і тканина ендометрію, ендометріоїднігетеротопії реагують на коливання оваріальних гормонів протягом менструального циклу. Тому патогенетичною основою гормональної терапії ендометріозу є тимчасове пригнічення циклічної функції яєчників, зменшення секреції естрадіолу, що призводить до регресу вогнищ ендометріозу. З метою консервативного лікування ендометріозу застосовувалися різні групи гормональних препаратів - комбіновані оральні контрацептиви, гестагени, антигонадотропні препарати. Найбільша клінічнаефективність була досягнута при використанні антігонадотропінов: даназола і гестрінона в безперервному режимі протягом 6 місяців. Однак зазначені препарати, будучи похідними андрогенів, поряд з гіпоестрогеновим ефектом (припливи, сухість слизових, емоційна лабільність) мають ряд виражених побічних «андрогенних» дій - збільшення маси тіла, затримка рідини, поява акне, ріст волосся на обличчі, зміна тембру голосу, зменшення молочних залоз. Цей факт обмежуєзастосування зазначених препаратів в клінічній практиці. Тому в даний час найбільш оптимальним для гормональної терапії ендометріозаявляется застосування агоністів гонадоліберину.

Декапептил-депо в дозі 375 мг призначають зазвичай з 1-5 день циклу в /м або підшкірно кожні 28 днів протягом 3-6 місяців. Придушення менструальної функції у всіх хворих відбувається на 2-му місяці лікування. Суб'єктивне поліпшення: зменшення болю,дисменореи відзначається у більшості жінок вже до кінця 1-го місяця лікування. У 56% пацієнток ремісія зберігається протягом 7-37 місяців після останньої ін'єкції препарату. Побічні дії у вигляді припливів, сухості піхви, дратівливості, зниження лібідо спостерігаються у 6-11% хворих і проходять після відміни препарату. Менструальна функція відновлюється у 97% хворих через місяць після закінчення 3-х місячного курсу лікування і протягом 1-3 місяців після 6 місяців введення препарату. Припоширених формах ендометріозу, наявності ендометріоїдних кіст в яєчниках більше 1 см проводиться поетапне поєднане оперативного та консервативного лікування. На першому етапі проводиться лапароскопія, коагуляція ендометріоїдних гетеротопій, енуклеація кіст яєчників. На другому етапі застосовується зазначена гормональна терапія агоністами Гн-РГ. Ставлення до гормональної терапії, що передує хірургічне лікування, неоднозначно. З одного боку, атрофічні зміни у вогнищах ендометріозузменшують їх розміри і полегшують видалення. Однак при цьому ускладнюється візуалізація дрібних вогнищ, що часто призводить до неповного видалення субстрату і рецидиву захворювання. Тому оптимальним є проведення гормональної терапії в післяопераційному періоді.

Контрольна лапароскопія, вироблена після закінчення введення депо-препарату Декапептил, показує поліпшення об'єктивної симптоматики - зменшення поширеностіендометріозу і спайкового процесу. Так, відзначено зменшення на 50% ендометріоїдних вогнищ після 3-х місяців лікування депо-Декапептил. У 44% жінок, що страждали безпліддям на фоні ендометріозу, настала вагітність. Результати багатьох досліджень свідчать, що ефективність поєднаної терапії ендометріозу визначається ступенем розповсюдження ендометріозу. Крім того, кращі результати були отримані в тих випадках, коли гормональна терапія починалася в ранньому післяопераційному періоді.Курс консервативного лікування не повинен бути менше 3 місяців; більш тривале використання препарату визначається ступенем розповсюдження ендометріозу, віком жінки, конкретної клінічної ситуацією. Таким чином, перевагами застосування агоністів Гн-РГ при лікуванні ендометріозу є: - Ослаблення больового синдрому, зменшення дисменореи, менорагії; - зменшення поширеності гетеротопій і спайкового процесу; - ефективність,порівнянна з даназолом при значно кращій переносимості; - нормалізація функції репродуктивної системи і можливість настання вагітності після відміни терапії; - профілактика післяопераційних рецидивів.

Клінічне застосування агоністів Гн-РГ при міомі матки

Проблема лікування хворих з міомою матки продовжує залишатися актуальною в сучасній гінекології через високу частоти цієї патології (20-30%) і негативноговпливу на репродуктивну систему і загальний стан здоров'я жінки. В даний час відзначається «омолодження» цього захворювання; крім того, в останні десятиліття жінки по ряду соціальних мотивів відкладають дітородіння на більш пізній етап репродуктивного періоду. Це призводить до того, що все більша кількість жінок має міому матки до часу спроб реалізації дітородної функції, у зв'язку з чим важливе значення має збереження репродуктивної функції у жінок з міомою Макте.Основним методом лікування цього захворювання є органозберігаючі лапароскопічні операції. При цьому основною метою ставиться не просто збереження органу, але і можливість збереження і відновлення дітородної функції жінки, що представляє значні складності при великих розмірах і великій кількості міоматозних вузлів. Використання ад'ювантної гормональної терапії перед органозберігаючими операціями частково знижує травматичність оперативного втручання і, отже, ризикрозвитку спайкового процесу і рецидивування пухлини. Вирішення цих проблем полегшує в подальшому проведення корекції порушень генеративної функції. Консервативне лікування міоми матки в даний час базується на відтворенні медикаментозної псевдоменопаузи і гіпоестрогенії, що досягається завдяки застосуванню агоністів Гн-РГ. Декапептил-депо 375 мг вводиться на 1-5-й день циклу, кожні 28 днів протягом 3-6 місяців. Після 4-х місяців терапії обсяг маткизменшується на 55%, а міоматозних вузлів - на 70%. Обсяг крововтрати під час наступної міомектомії знижується на 67%. Застосування агоністів Гн-РГ в пременопаузальном віці дозволяє уникнути гістеректомії у 50% жінок або зробити більш безпечну вагінальну гістеректомію. Таким чином, проведення передопераційної підготовки агоністами Гн-РГ дозволяє: - Зменшити обсяг пухлини та розміри матки; - зменшити симптоми основного захворювання; - відстрочити операцію; - уникнути екстреної операції; - поліпшити технічні умови для проведення операції; - знизити крововтрату під час операції.

Застосування агоністів Гн-РГ в протоколах індукції овуляції і суперовуляції

Агоністи Гн-РГ в поєднанні з гонадотропінами почали використовуватися для стимуляції овуляції і суперовуляції з середини 80-х років XX століття. Включення їх в програми ДРТ дозволяє управляти фолікулогенезу, ефективно запобігати виникненню передчасних піків ЛГ, лютеинизацию і передчасну овуляцію, що значно покращує результати лікування. Патогенетично обгрунтованим є також застосування агоністів Гн-РГ при підготовці до індукції овуляції в циклах природної фертильності при безплідді, обумовленому синдромом полікістозних яєчників (СПКЯ), що характеризується наявністю високих базальних рівнів ЛГ, що перешкоджає адекватному фолікулогенезу. Двофазний механізм дії агоністів Гн-Рг дозволяє використовувати дві принципові схеми стимуляції - «довгу» і «коротку» в різних модифікаціях. При «довгих» схемах введення агоністів Гн-РГ обов'язково досягається фаза десенситизації гіпофіза перед початком стимуляції гонадотропінами, завдяки чому запобігається передчасний викид ЛГ. Тривалість введення агоністів визначається індивідуально, в залежності від клініко-гормональних особливостей пацієнток. Так, при СПКЯ з базальними рівнями ЛГ більше 20 МЕ потрібно 1-3 місяці підготовки для досягнення стійкого придушення власної гонадотропної активності. Критерієм адекватної десенситизації гіпоталамо-гіпофізарної системи є зниження рівня естрадіолу менше 100 пмоль /л, після чого можна приступати до стимуляції гонадотропінами на тлі триваючого введення агоністів. У «довгих» схемах можливе використання як депо-форм агоністів, так і форм для щоденного введення, однак останні кращі внаслідок можливості корекції дози та режиму введення препарату. Найбільш часто в програмах ДРТ застосовується «довга» схема з щоденним введенням препарату Декапептил 01 мг з 21 дня циклу, що передує стимуляції. Стимуляцію менопаузальним або рекомбінантними гонадотропінами починають з 2 дня циклу одночасно з триваючим введенням препарату Декапептил 01 мг до моменту призначення овуляторної дози хоріонічного гонадотропіну. «Коротка» схема стимуляції заснована на використанні стимулюючого ефекту агоніста Гн-РГ, так як введення гонадотропінів збігається з фазою активації гіпофіза. При цьому відбувається накладення дії агоніста і гонадотропіну, що сприяє зростанню більшого числа фолікулів. Тому «короткі» схеми використовуються у жінок зі слабким відповіддю на стимуляцію і в старшій віковій групі. Введення препарату Декапептил 01-05 мг починають з 2 дня циклу щодня, через 1-3 дня одночасно призначають гонадотропіни до моменту введення овуляторної дози хоріонічного гонадотропіну. Включення агоністів Гн-РГ в цикли стимуляції у пацієнток з СПКЯ, а також в програми ДРТ дозволяє: - Отримати більше число ооцитів; - уникнути передчасної лютеїнізації преовуляторних фолікулів; - домогтися синхронізації росту і дозрівання фолікулів; - підвищити частоту настання вагітності в 2 рази. Таким чином, впровадження агоністів гонадоліберину в клінічну практику радикальним чином змінило підходи до лікування таких захворювань, як ендометріоз і міома матки, значно розширило можливості відновлення природної фертильності та ефективність допоміжних репродуктивних технологій.

Література

1. Аналоги ГнРГ в репродуктивній медицині. Під ред. Р.Г. Едвардса, Москва, 1997 г, 165 с.
2. Екстракорпоральне запліднення і його нові напрямки в лікуванні жіночого і чоловічого безпліддя. Під ред. В.І. Кулакова, Б.В. Леонова, Москва, 2000 р. 781 с.
3. Беспалова Ж.В., Волков Н.І. Еволюція методів консервативного лікування ендометріозу. Гінекологія, № 1 том 6., 2004 р, с. 44-46
4. Сєрова О.Ф., Тітченко Л.І. Нові лікарські препарати в лікуванні хворих з міомою матки. Гінекологія, № 1 том 1 1999 р, с. 29-30

Опубліковано з дозволу адміністрації Російського Медичного Журналу.