Медичні статті » Акушерство, вагітність і пологи » Еволюція оральних контрацептивів: від Еновід до наших днів | Акушерство, вагітність і пологи


Олександр Леонідович Т іхоміров, ЧезареГеоргіївна Про Лейник
До афедр а акушерства і гінекології МГМСУ

 

Одним з найбільш значущих наукових досягнень минулого століття визнано відкриттясинтезу жіночих статевих стероїдів - гормонів, що відповідають за репродуктивнуфункцію. Відкриття статевих гормонів стало новим етапом у розвитку контрацепції. Профармакологічні властивості сучасних контрацептивних препаратів і їхособливості розповідають проф. кафедри акушерства і гінекології МГМСУ,докт.мед. наук Олександр Леонідович ТИХОМИРОВ і канд. мед. наук Чезаре ГеоргіївнаОЛІЙНИК.

   
Таблиця. Біологічна дія деяких прогестагенов
PDF-документ, 22 КБ    >

З моменту, коли вперше в 1923 р. австрійський фізіолог LudwigHaberlant запропонував використовувати гормони для "гормональної стерилізації", і допояви в 1961 р. першого, схваленого Управлінням по контролю за якістюпродуктівхарчування і лікарських засобів США протизаплідного засобу Enovid,містить 150 мкг местранола і 10 мг норетінодрелацетата, пройшло 38 років.Впровадження в клінічну практику оральних контрацептивів (ОК) пов'язане з ім'ямамериканського вченого G. Pincus (1960), який показав, що комбінованіестроген-гестагенні препарати пригнічують овуляцію у 100% жінок.

 

Історія існування ОК характеризується безперервним розвитком,пошуком нових засобів. В процесіудосконалення змінювався їх кількісний іякісний склад. Перші ОК, що застосовувалися в 60-і рр, Містили високі дозияк естрогенів, так і прогестагенів. Наявність у естрогенів здатності підвищуватиактивність прокоагуляціонних факторів системи гемостазу негативно позначалося напереносимості препаратів і супроводжувалося значною частотою розвиткутромбозів і тромбофлебіту, збільшенням ризику смерті на 40% у жінок, які бралиОК. Зниження дози етинілестрадіолу до 50 мкгзначно зменшило число цихпобічних ефектів (Inman W. et al., 1990). Проте останні дані показують,що гестагени також відіграють роль у виникненні ускладнень з бокусерцево-судинної системи. Тому дослідники прийшли до висновку, щодоцільно зниження дози обох гормонів. Особливої уваги заслуговуютьпрогестаген нового покоління: гестоден, дезогестрел, норгестімат. Високаспорідненість до рецепторів прогестерону дозволило використовувати їх в низьких дозах длянадійноїконтрацепції. Основна перевага цих препаратів полягає внезначному впливі на ліпідний спектр крові, що дозволяє забезпечитипрактично повну безпеку сучасних низькодозовані ОК з урахуваннямпротипоказань до їх застосування. Стало очевидним, що для надійної контрацепціїнемає необхідності у використанні високих доз стероїдних компонентів, аметаболічні та інші несприятливі впливу на функціональний станрізних органів і систем жіночого організмузначно зменшуються призниженні дози стероїдів в ОК. В даний час дози естрогенного компонента вконтрацептивах знижені у 3-5 разів, а гестагенного в 5-20 разів у порівнянні змонофазним контрацептивами першого покоління. В даний час порекомендаціям ВООЗ доза естрогенного компонента в комбінованих оральнихконтрацептивах (КОК) не повинна перевищувати 35 мкг етинілестрадіолу. Однак навітьще більше зниження дози - до 20 мкг не робить істотного впливу наякістьпридушення овуляції (зниження рівнів лютеїнізуючого гормону,прогестерону і естрадіолу).

 

Найбільшого поширення набули КОК. Вони є самимпопулярним методом контрацепції у всіх країнах світу.

 

Механізм дії КОК досить складний. На сьогоднішній деньзагальновизнаним є твердження про дію КОК на 5 різних рівнях:прямого на ЦНС і опосередкованого - на яєчники, маткові труби, цервікальнийслиз і ендометрій.

По-перше, КОК діють центрально на рівнігіпоталамо-гіпофізарної системи. Відомо, що естрогенний компонент КОК,є супресорів овуляції, пригнічує циклічну секреціюгонадотропін-рилізинг-гормону в гіпоталамусі, знижуючи надалі секреціюгонадотропного фолікулостимулюючого гормону, що призводить до зниженняоваріальної активності і дозріванню фолікулів. В результаті такої діїестрогенів відсутній і циклічний підйом рівняестрадіолу в плазмі крові.Як наслідок цього, не відбувається стимуляції піку лютеїнізуючого гормону всередині циклу, що разом з відсутністю зрілих фолікулів і обумовлюєпридушення овуляції. Поруч досліджень показана також кореляція міжздатністю стероїдів активувати обмін дофаміну в дофамінергічних нейронахтубероінфундибулярному зони гіпоталамуса і їх властивістю блокувати овуляцію (FuxeK. et al., 1971). Ці дані дозволяють розглядати КОК як препаратинейротропної дії.

 

По-друге, КОК безпосередньо впливають на яєчники("Оваріальний механізм дії"). Секреція естрогенів знижується в два рази.Вміст у плазмі естрадіолу дуже низька і зазвичай відповідає ранньоїпроліферативної фазі. Зовнішній вигляд яєчників схожий з таким у постменопаузальнихжінок - вони зменшені в розмірах і містять багато атретіческіх фолікулів.Пряма дія КОК на яєчник доводиться тим, що натлі їх прийому порушуєтьсявідповідна реакція на введення екзогенних гонадотропінів і, як правило, зникаютьфолікулярні кісти.

 

По-третє, під впливом КОК сповільнюється перистальтика матковихтруб і проходження по ним яйцеклітини.

 

По-четверте, під впливом КОК знижується вміст сіаловакислоти в слизу цервікального каналу, Що сприяє зміні їїбіохімічних властивостей. Слиз стає більшв'язкою і резистентної дляпенетрації сперматозоїдів.

 

По-п'яте, КОК можуть впливати на ендометрій, Порушуючиімплантацію бластоцисти. Під впливом КОК ендометрій піддається швидкоїрегресії в проліферативної фазі, і в ньому з'являється передчасна секреторнатрансформація залоз, а іноді й атрофічні зміни; в стромі наголошуєтьсядецідуальноподобная трансформація. При впливі КОК на ендометрій стромальнихкомпонент завжди переважає надзалозистим. Залози не досягають повногорозвитку, як це має місце в нормальному менструальному циклі, що призводить допояви абортивної секреції в епітелії. Піддається значним змінам ісудинна мережа ендометрію: повністю пригнічується розвиток спіральних артерій, азамість них розвивається розгалужена мережа капілярів, особливо в поверхневихшарах слизової матки. Всі ці зміни призводять до того, що ендометрійстає малопридатним для імплантації і розвиткубластоцисти.

 

Гормональні контрацептиви впливають також і на інші системиорганізму, надаючи біохімічне, метаболічний і імунологічне дію. 

 

На сьогоднішній день особливе місце в дослідженні КОК займаєгестагенний компонент.

 

Ефективність прогестагенов визначається за такими параметрами:здатності блокувати овуляцію, пов'язувати рецептори прогестерону, викликатигістологічні зміни в тканинах матки і затримку менструації. Прогестагенпоряд з гестагенових впливом володіють і іншими біологічними ефектами.

 

На сьогоднішній день особливе місце серед гестагенів, що входять всклад КОК, займають прогестаген третього покоління. Серед них євідмінності, але не настільки істотні. Основною відмінністю є розташуванняокремих відновлювальних бічних ланцюжків основний молекули стероїду. Гестоден,входить до складу мікродозованих КОК, - це один з нових прогестагеновтретього покоління. Цей прогестаген, з високою прогестагенной активністю припероральному введенні, має також і високою селективністю. Подвійна зв'язок вположенні С15 у гестодену збільшує його зв'язує здатність з рецепторамипрогестерону в порівнянні з рецепторами тестостерону. Поступаючи в кров, а потімдо органів і тканин жіночого організму, все стероїди зв'язуються з рецепторами допрогестерону, тестостерону, естрогену, мінералокортикоїдами і т.д. і надаютьсвоє біологічне дію. Виразність тієї або іншої дії обумовленарізним спорідненістю прогестагенов до рецепторів того чи іншого стероїду. Якгестоден, так і дезогестрел більш селективні відносно рецепторів прогестеронуі мають менший антиестрогенну дією в порівнянні з левоноргестрелу (LoudonN., 1991).

 

У порівнянні з іншими гестагенами (дезогестрел, норгестімат)гестоден є найбільш активним. Він не метаболізується при первинномупроходженні через печінку, володіє 100%-ної біодоступністю і за своїми ефектівнайбільш близький до природного прогестерону. Іншими словами, весь приймаєтьсягестоден потрапляє в кровообіг, що дозволяє уникнути як недоліку,так і перевищення оптимального дозування і відповідно усунути залежністьдіючої концентрації гестагена від швидкості обмінних процесів, якавизначається цілою низкою чинників (особливостями харчування, часом доби,психоемоційним станом та ін.)

 

Як і левоноргестрел, прогестаген третього покоління входять догрупу прогестагенов під назвою "гону" (похідні 19-нортестостерона,володіють залишкової андрогенічностью). Гестоден має більшу здатністьзв'язуватися з рецепторами прогестерону (отже, і придушувати овуляцію) попорівнянні з левоноргестрелу, хоча відмінності між цими двома прогестагенами вщодо здатності зв'язуватися з глобуліном, що зв'язує статеві стероїди, аотже, і в ступені андрогенічностью, не настільки вже й великі.

 

Все ж гестоден володіє не тільки більшою прогестагеннойактивністю в порівнянні з левоноргестрелу, але й істотно меншоюандрогенічностью. Це підтверджується аналізом змін рівнів холестерину ЛПВЩі співвідношенням ЛПВЩ /ЛПНЩ у численних дослідженнях, присвячених КОК,містить гестоден.

 

Відношення між відсотком зв'язування прогестагенов зпрогестеронові рецепторами і рівнем їх зв'язування з рецепторами андрогенівназивається індексом селективності. Деякі дослідження прогестероновихрецепторів in vitro як на людину, так і на мишах показали, що зв'язуванняноретінодрона і левоноргестрелу (прогестагенов першого і другого поколінь) на80 і 40% нижче, ніж гестодену. А зв'язування гестодену з андрогенами рецептораминижче, ніж у левоноргестрелу (прогестагена другого покоління).

 

Отже, гестоден має виражену гестагенових дією, трохименшим антиестрогенну дією, практично не робить андрогенного ефектуі у нього не виявлено естрогенний ефект.

 

В даний час більше 90% жінок, які застосовують КОК, використовуютьсаме низько-і мікродозірованние КОК, до складу яких входять прогестагентретього покоління. Серед них одним з перспективних можна вважати сучасніКОК, що містять 20 мкг етинілестрадіолу і 75 мкг гестодену. Такі КОК ненадають клінічно значущого впливу на метаболізм, характеризуються високоюконтрацептивної надійністю і безпекою, хорошим контролем менструальногоциклу і низькою частотою побічних ефектів при тривалому застосуванні.

 

Стаття опублікована в журналіФармацевтичний вісник



...


2 (0,62761)