Професор А.Л. Тихомиров, А.І. Хольний
ММСУ імені Н.А. Семашко
Вивчення і практичне використання статевих гормонів належить до числа найбільш важливих досягнень сучасної медицини. Статистичні дані показали, що існує зворотна пропорційна залежність між частотою застосування контрацептивних препаратів і ризиком розвитку ускладнень вагітності (загибелі матері і /або плода, передчасні пологи і т.п.), а також частотою порушень здатності дозапліднення. Ось чому в рекомендаціях ВООЗ стверджується, що поширеність гормональної контрацепції має велике значення для здоров'я населення в цілому. За останні 30 років кількість подружніх пар, які застосовують контрацептиви, збільшилася з 10% в 1960 р. до більш ніж 50% в 1995 р. У розвинених країнах Заходу відсоток пар, що використовують контрацептиви, складає більше 70%. За 30 років роботи служби планування сім'ї в світі вдалося уникнути більш 400 000 000народжень (Bulatao R A., Levin A. et al., 1993).
Перші оральні контрацептиви (ОК) містили високі дози як естрогенів, так і прогестагенів, саме тому при їх прийомі ризик смерті від тромбоемболії зростав на 40%. Цей ризик пов'язаний, перш за все, з дозою естрогенного компонента, так як естрогени володіють прокоагуляціонних дією. Це зумовило необхідність зменшення дози естрогенів в препаратах і насьогоднішній день в переважній більшості сучасних низькодозовані комбінованих ОК (КОК) утримується 30-35 мкг етинілестрадіолу.
У використовуваної робочої класифікації поділ ОК проводиться по прогестагенів компоненту (Сєров В.Н., Павуків С.В. та ін, 1996). 1 покоління (1962) - препарати, що мають у своєму складі: норетінодрел, етінодіола діацетат, норетінодрона ацетат; 2 покоління (1972) - препарати,мають у своєму складі: норетистерон (тріновум, орто 777 микронор тощо); норгестрел, левоноргестрел (бісекурін, мікрогінон, рігевідон, мінізістон тощо); 3 покоління (1981) - препарати, що мають у своєму складі: гестоден (тріаді , Мінулет, трімінулет, фемоден, логест тощо); дезогестрел (Марвелон, мерсілон, регулон, Новінет та ін); норгестімат (силест, трісілест).
Розвиток гормональної контрацепції йшов шляхомзниження добової дози естрогенного компонента і введення в препарати нових гестагенів. Особливої уваги заслуговують прогестаген нового покоління: норгестімат, дезогестрел, гестоден. Висока спорідненість до рецепторів прогестерону дозволило використовувати їх в низьких дозах для надійної контрацепції. Основна перевага їх полягає в незначному впливі на ліпідний спектр крові. Це дозволяє забезпечити практично повну безпеку сучаснихнизькодозовані ОК з урахуванням протипоказань до їх застосування. Проте в нашій країні вкрай повільно змінюється негативна психологічна установка населення та медичних працівників на шкідливий вплив гормонів на жіночий організм. У Європі та США одним з найпоширеніших методів контрацепції є ОК, їх використовують 40-60% жінок дітородного віку, в нашій країні - лише 05-5%.
Численні дослідження показали, що ризик прийому ОК. для здоров'я жінок в 10 і більше разів нижче, ніж ризик ускладнень під час вагітності, пологів та абортів. Щорічно внаслідок цих ускладнень вмирають приблизно 500 000 жінок . Встановлено, що від однієї чверті до третини таких смертей, а також мільйони випадків важких порушень в сексуальній та репродуктивної сфері є наслідками погано виконаних абортів (Н.Маhler, 1993). Кількістьабортів по Росії з 1990 по 1999 р. знизилося з 4 до 25 млн в рік, що відповідає показнику 70 абортів на 1000 репродуктивно здатних жінок. У більшої половини через 3-5 років після аборту розвиваються виражені функціональні порушення. Із зростанням кількості перенесених абортів збільшується і ризик гінекологічних захворювань: за відсутності абортів - менше 3-4%, при 2-3 аборти - 18-20%, при 6-7 - 100%. При призначенні високодозованихестроген-гестагенних препаратів з першого дня після аборту число ускладнень знижується в 5 разів, тому що КОК блокують гіпоталамічний стрес. При використанні в ході лікування антибактеріальної терапії постабортний ускладнення нівелюються на 100%.
Комбіновані ОК складаються з синтетичних естрогенів (в основному, з етинілестрадіолу) і прогестагенів. Прогестаген, що використовуються в ОК, бувають 2-х класів:
• Похідні 17a-гидроксипрогестерона. Синтетичні похідні, в основному хлормадіон ацетат, мегестрол ацетат і медроксипрогестерон ацетат, блокують овуляцію без андрогенного, анаболического або естрогенного впливу.
• Похідні 19-норстероидов. Найбільш широко використовуються в гормональної контрацепції норетистерон, норетінодрел,етиноль діацетат, лінестренол. Обмін речовин в печінці зменшує їх біологічну активність на 40%. Сучасні 19-норстероидов (гестоден, дезогестрел, норгестімат) мають більш тривалим періодом напіврозпаду, зберігаючи свою активність протягом 24 годин. На них практично не впливає обмін речовин в печінці, що робить їх стовідсотково біологічно активними. Як і левоноргестрел, ці стероїди мають залишкової андрогенної активністю. Біодоступність дезогестрелу припероральному прийомі становить 76-80%. ДЗГ має не тільки більшу здатність зв'язуватися з рецепторами прогестерону в порівнянні з левоноргестрелу, але й істотно менше андрогенічен, що підтверджується змінами ліпідного спектра крові.
ДЗГ є одним з найсильніших прогестагенов, що пригнічують функцію яєчників. Повна відсутність фолікулярного росту (при УЗД) виявлено в 40% курсів, іприблизно в 30% були відзначені фолікули преовуляторного розміру. При вимірі естрогенів в сироватці крові приблизно в 60% курсів знайдені концентрації, відповідні ранньої фолікулярної фазі, в 25% випадків цей рівень був ще вище. Рівень прогестерону в крові вище, ніж в фолликулиновой фазі при нормальному менструальному циклі, і нижче, ніж в лютеїновій фазі. До достоїнств ДЗГ відноситься і відсутність здатності змінювати толерантність до глюкози, донедоліків - менш виражений контроль менструального циклу. З вищесказаного випливає, що ОК, містять прогестагени третього покоління, значною мірою більш селективні і менш андрогенічностью, ніж ОК попередніх поколінь. Відмінності всередині самої групи прогестагенов третього покоління не настільки істотні.
Частота настання вагітності при прийомі КОК складає 02-1 випадок на 100 жінок на рік.
Позитивні сторони застосування ОК
Сучасні ОК можуть надавати як контрацептивний, так і позитивні неконтрацептивні ефекти.
• Практично 100% надійність і майже негайний ефект.
Індекс Перля = (число зачать x 1200) /число місяців спостереження
Цей показник відображає число вагітностей у 1000 жінок протягом року без застосування контрацептивів. У Росії цей показник в середньому дорівнює 67-82. Індекс Перля широко застосовується і для оцінки надійності методу контрацепції - чим нижче цей показник, тим надійніший цей метод. Підраховано, що підлітки призастосуванні ОК пропускають, в середньому, до 3 таблеток на місяць, і принаймні 20% жінок щомісяця якось пропускають прийом препарату. Через помилки прийому індекс Перля може зростати до 62.
• Оборотність методу і надання жінці можливості самостійного контролю фертильності.
Дітородна функція у родили жінок ввіці до 30 років, які брали комбіновані ОК, відновлюється в інтервалі від 1 до 3 місяців після відміни препарату в 90% випадків, що відповідає біологічному рівнем фертильності. За цей час відбувається швидке піднесення рівнів ФСГ і ЛГ. Тому рекомендовано припинення прийому ОК за 3 місяці до настання планованої вагітності.
• Достатня вивченість методу.
ВООЗ визнано, що оптимальний показник інтергенетіческого інтервалу повинен становити не менше 2 років, а оптимальний проміжок між пологами 25-35 року. Ця умова дозволяє знизити материнську і дитячу смертність в 2 рази. Частота розвитку пізнього гестозу, слабкості і дискоординації родової діяльності, затримки внутрішньоутробного росту плода і кровотеч у пологах зменшується в 2 і більше рази.
• Низька частота розвитку побічних ефектів.
• Порівняльна простота застосування.
• Відсутність впливу на перебіг статевого акту і на партнера.
• Неможливість отруєння через передозування.
•Зниження частоти позаматкової вагітності на 90%.
• Зниження частоти запальних захворювань органів малого таза.
Їх частота знижується на 50-70% після 1 року прийому за рахунок зниження кількості втрачається менструальної крові, яка є ідеальним субстратом для розмноження хвороботворних мікроорганізмів, а також меншою дилатацією цервікальногоканалу при менструації внаслідок зазначеного зменшення крововтрати. Зниження інтенсивності маткових скорочень і перистальтичні активності маткових труб зменшує ймовірність розвитку висхідної інфекції. Прогестагенних компонент ОК надає специфічне вплив на консистенцію цервікальної слизу, роблячи її важкопрохідної не тільки для сперматозоїдів, а й для патогенних збудників.
• Запобігання розвитку доброякісних новоутворень яєчників і матки.
Е.М. Кауниц в огляді літератури 80-х років, показав, що застосування КОК менше 1 року на 40% знижує ризик розвитку раку яєчників. Передбачувана захист проти раку яєчників, пов'язана з ОК, існує і через 10 і навіть більше років після припинення їх прийому. У застосовували ОК більше 10 років цей показник знижується на80%.
• Позитивна дія при доброякісних захворюваннях молочної залози.
Фіброзно-кістозна мастопатія знижується на 50-75%, це пов'язано з гестагенових компонентом КОК. Невирішеним є питання, чи викликають КОК збільшення ризику розвитку раку молочної залози у молодих жінок (до 35-40 років). Деякідослідження стверджують, що КОК можуть прискорювати розвиток тільки клінічного раку молочної залози, але в цілому дані здаються обнадійливими для більшості жінок.
• Зниження частоти розвитку раку ендометрію при тривалому застосуванні ОК.
Ризик знижується на 20% в рік після 2 років прийому. Дослідження раку та стероїдних гормонів,проведене Національним інститутом здоров'я США, виявило зниження ризику раку ендометрію на 50%, що пов'язувалося з застосуванням ОК протягом мінімум 12 міс. Захисний ефект зберігається до 15 років після припинення прийому ОК.
• Полегшення симптомів дисменореи.
Дисменорея і передменструальний синдром виникають рідше (40%).
• Зменшення передменструального напруження.
• Позитивний вплив (до 50% при прийомі протягом 1 року) при залізодефіцитних анеміях за рахунок зменшення менструальної крововтрати.
• Позитивний вплив при ендометріозі.
Позитивнийефект пов'язаний з вираженим децидуальної некрозом гіперплазованого ендометрію. Застосування ОК переривчастими курсами дозволяє істотно поліпшити стан пацієнток, які страждають цією патологією.
• Зниження ризику розвитку міоми матки на 17% протягом кожних 5 років прийому.
• Зниження частоти розвитку ретенційних утвореньяєчників (до 90% при застосуванні сучасних гормональних комбінацій).
• Позитивний вплив при виразковій хворобі шлунка, виразці дванадцяти палої кишки, ревматоїдному артриті, ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура.
• Терапевтичне вплив на шкіру при акне, гірсутизмі і себореї (препарати третього покоління).
• Збереження більш високої щільності кісткової тканини у застосовували ОК в останній декаді дітородного віку (Baird DT, Glasier AF, 1993).
Взаємозв'язки КОК і раку шийки матки присвячено велике число досліджень.
Висновки з цих досліджень не можна визнати однозначними. Так, Brsinton J. (1991 р.) вважає, щоризик розвитку раку шийки матки підвищується у жінок, що приймали КОК протягом тривалого часу (понад 10 років).
За ступенем ризику гормональної контрацепції виділяють три категорії жінок:
1. Мають захворювання, при яких призначення ОК протипоказано:
•злоякісні пухлини молочної залози, статевих органів
• важкі захворювання серцево-судинної системи
• гострі захворювання, важкі порушення функції, пухлини печінки
• гострий тромбофлебіт , тромбоз або тромбоемболія, або вказівка на них в анамнезі, пов'язаний зприйомом естрогенів
• кровотечі з статевих шляхів неясного генезу
• вагітність.
2. Ті, хто має захворювання або стани, які створюють особливі проблеми при використанні ОК:
• артеріальна гіпертензія
• мігрень
• епілепсія
• депресія
• цукровий діабет
• жовчно-кам'яна хвороба, хронічні захворювання печінки, свербіж і жовтяниця під часвагітності
• бронхіальна астма , Серцева та ниркова недостатність
• міома матки
• гіперліпідемія, гіперкальціємія
• порфірія
• туберкульоз
• майбутня хірургічна операція чи іммобілізація
• непереносимість естрогенів або гестагенів
• ожиріння, куріння понад 15 сигарет в день.
3. Практично здорові жінки, які не мають проблемних станів для призначення ОК.
Фактори, що знижують ефективність ОК
Найбільш значимі з них: блювота, діарея, одночасний прийом деяких медикаментів (антибактеріальних, протисудомних, проносних). У випадках блювання або діареї, що порушують абсорбцію ОК, протягом 3 годин після прийому препарату, необхідно прийняти додаткову таблетку. При наявності повторнихнападів блювоти або діареї після прийняття додаткової таблетки слід повернутися до звичайного порядку прийому, коли це стане можливим, але вже не вважати даний цикл надійно захищеним.
Класифікація ОК
Залежно від складу розрізняють ОК:
• комбіновані оральні
• гестагенні
• антагоністи прогестерону.
Комбіновані оральні контрацептиви
Розрізняють монофазні, двох-і трифазні КОК.
Монофазні контрацептиви містять постійну дозу естрогенного і гестагенного компонента в кожній таблетці. Вони відрізняються за дозою, типом естрогенів і прогестагенів. Монофазні оральні контрацептиви високо ефективні в профілактиці і лікуванні деяких форм ендометріозу. Так, за даними Пшенічніковой Т.Я. (1993), ефективність лікування при малих формах ендометріозу і аденомиоз 1 ступеня склала 58%. Крім того,вони сприяють відновленню генеративної функції у багатьох хворих. До таких препаратів належать: Овосепту, рігевідон, регулон, Новінет. Вони забезпечують найбільш високий рівень контрацепції (індекс Перля = 006-007). Простий спосіб щоденного застосування (з 5 по 25 день менструального циклу на ніч), можливість подвоєння добової дози у разі пропуску 1 таблетки роблять їх найбільш прийнятними і придатними для дівчат і молодих жінок. У більш старшої віковоїгрупі їх перевагами є також можливість використання для контрацепції і одночасного лікування малих форм генітального ендометріозу, а також після широко поширених внутрішньоматкових втручань для інгібування гіпоталамо-гіпофізарного стресу. Регулон, крім іншого, позитивно впливає на перебіг менструального циклу, регулюючи тривалість циклу і інтенсивність кровотеч під час перерви в прийомі препарату, навіть у жінок зтривалими і /або рясними кровотечами. Випадки кровотеч при прийомі описаних препаратів вкрай рідкісні.
Комбіновані двофазні ОК містять постійну дозу естрогену і мінливу дозу гестагена у різні фази менструального циклу. Вони показані жінкам з підвищеною чутливістю до гестагенам. До препаратів даного типу відноситься антеовін.Антеовін підвищує вміст ЛВП на 43% і тому не має атерогенним ефектом (Дубницький Л.В., 1988). Жінкам з клінічними проявами гіперандрогенії можуть бути рекомендовані двофазні ОК.
Комбіновані трифазні ОК характеризуються змінним вмістом стероїдів відповідно фазам менструального циклу. Забезпечення більш фізіологічного впливу напараметри менструального циклу підвищило прийнятність трифазних препаратів. Вони особливо показані жінкам старше 35-40 років і молодше 18 років, а також кращим і страждаючим ожирінням. Позитивною стороною застосування трифазних препаратів є зменшення ризику розвитку побічних дій прогестинов. Недоліками їх вважають частіше виникнення кровотеч або кров'янистих виділень, а також відносну складність правильного прийому, і нарешті,меншу можливість подвоєння добової дози у разі пропуску прийому таблетки. Виходячи з цього, у молодих жінок перевагу спочатку віддається не трифазним, а монофазний препаратів. Є вказівки в літературі про можливе кістозному зміні яєчників, що свідчить про недостатню блокаді секреції гонадотропінів. Також не рекомендовано застосування трифазних комбінацій жінкам з нейроендокринними захворюваннями на тлі дисфункцій регулюючих систем -ендометріозом, мастопатією та ін. Для таких пацієнток краще призначення монофазний ОК.
Більш "фізіологічне" зміна гормонального профілю протягом менструального циклу при прийомі трифазного препарату призводить до зниження несприятливого впливу контрацептиву на розвиток ендометрію. Трифазні препарати роблять позитивний вплив на регулярність менструального циклу. Після пологів абоаборту трифазний препарат рекомендується приймати не раніше, ніж пройде перший менструальний цикл.
Дослідження показали, що надійність трифазних препаратів поступається монофазний препаратів. Індекс Перля у монофазний препаратів дорівнює 005-018 тоді як у трифазних левоноргестрелсодержащіх - до 034; у норгестіматсодержащіх - 019 і 068 відповідно (Speroff L., 1993).
На сьогоднішній день саме трифазні препарати, що містять випробувані багаторічним практичним застосуванням прогестаген другого покоління (тріквілар, трізістон, три-регол) є препаратами першого вибору для лікування дисфункцій яєчників і альгодисменореи у молодих, не народжували жінок, а також посткастраційного синдрому. За даними ряду вітчизняних дослідників, ефективність вищеназваних трифазних гормональних комбінацій притерапії порушення менструального циклу складає 95-97%.
Вивчено вплив трифазного препарату три-регол на стан шийки матки у молодих родили жінок з ектопією. Виявлено посилення метапластичних процесів в ділянках ектопії, які сприяли епітелізації ектопії різного ступеня вираженості у 475% жінок.
Таблиця 1. Види жіночого фенотипу >
Гестагенні оральні контрацептиви
Альтернативою застосуванню комбінованих ОК є прийом препаратів, що містять тільки один гестагенний компонент - чисті прогестини (ПП). У Великобританії і США близько 8% жінок користуються цим методом оберігання. ПП показані жінкам більшстаршого віку, лактуючим, кращим і тим, кому комбіновані ОК з тих чи інших причин протипоказані. ПП не впливають на згортання крові або здатність агрегації формених її елементів і є методом вибору для жінок з гіпертонією.
Нещодавно було оголошено про створення таблетованої ПП (міні-пілі), що містить прогестаген 3 покоління - дезогестрел в дозі 75 мкг (Boen P., Hickling DJ et al.,1992). Контрацептивна надійність цієї групи препаратів істотно нижче, ніж у комбінованих ОК (індекс Перля становить від 06 до 4), тому на сьогоднішній день єдиним абсолютним показанням для ПП є контрацепція в період лактації. Прийом рекомендовано починати вже через 21-28 днів після пологів.
Вибір орального контрацептиву
Основним принципом при призначенні ОК є застосування найменшої дози стероїдів, яка була б в змозі забезпечити надійне запобігання від небажаної вагітності. Доза естрогенного компонента в ОК не повинна перевищувати 30-35 мкг етинілестрадіолу, доза прогестагенного компонента (до складу сучасних ОК входять норетистерон, левоноргестрел, дезогестрел, гестоден і норгестімат) не повинна перевищувати таку, еквівалентну 150 мкг левоноргестрелуабо 1 мг норетистерону (Матеріали МФПС, 1993). Крім чисто кількісних характеристик рекомендованих ОК, при виборі препаратів в ряді випадків слід враховувати і відмінності в жіночому конституційно-біологічному характер (фенотипі). У 70-х роках цілою групою дослідників (Hirschler, Gimes, Dekov, Vilics та ін) були розроблені критерії оцінки жіночого фенотипу в залежності від гормональної домінації. У зв'язку з цим було запропоновано 3 типи жіночогоконституційно-біологічного характеру (табл. 1):
• тип з перевагою естрогенів
• збалансований тип
• тип з перевагою гестагенів (андрогенів).
Жінкам естрогенного типу показані препарати з посиленим гестагенових компонентом (рігевідон,Овосепту), гестагенного типу - з посиленим естрогенним компонентом (антеовін); при наявності ознак андрогенізації корисним виявиться використання препаратів з додатковим антиандрогенною ефектом, що містять як гестагенного компонента ципротерону ацетат (Діані-35), або гестаген 3 покоління: норгестімат, дезогестрел або гестоден (Новінет, регулон, логест та ін.)
При призначенні ОК слід враховуватиякість менструацій і розміри матки. Стан матки і характер менструацій краще, ніж проста оцінка зовнішніх ознак, відображає гормональний фон жінки:
• тривалі і рясні менструації, особливо в поєднанні зі збільшеними розмірами матки, свідчать про переважання активності естрогенів,
• короткі і мізерні менструації у поєднанні з гіпоплазієюматки - про переважання активності прогестерону.
В даний час препаратами першого вибору є комбіновані оральні контрацептиви з мінімальною ефективною дозою вхідних компонентів. Низькодозовані однофазні та трифазні препарати не протиставляються один одному, вважається, що вони однаково ефективні і безпечні при правильному застосуванні. Мова може йти лише про перевагу одно-аботрифазного препарату в конкретній клінічній ситуації (Сметник В.П., Тумилович Л.Г., 1994). Критерій правильного вибору - відсутність кровотеч "прориву", або повторюваних міжменструальних кров'янистих виділень.
Література:
1) Сєров В.Н., Павуків С.В., Оральна гормональна контрацепція. 1998.
2) Bulatao R A., Levin A. et al., Effective F P programmes. Washington., DC, World Bank. 103p. 1993.
3) Сєров В.Н., Павуків С.В. та ін, Вісник Рааг, № 1 стор.67 1996.
4) Chapdelaine A. et al. Clinical evidence of the minimal androgenic activity of NGM. Int.J.Fertil. 34 (5) :347-352 1989 Pasquale S.A. Androgens and women's health /Women 's Health care US and European Perspectives, Wien. 6.25-29 1995.
5) Vessey M.P., Smith M.A. et al. Return of fertility after discontinuation of oral contraceptives. Brit. J. Fam Plan., 11: 120-124 1986.
6) Lippman J. Long Term Profile of New progestin. 2nd Congress of Contraception., May, 1992 Aethens, Greece., P.5
6) Becker H. Supportive European data 1990.
7) Mammen EF, Fujii Y., Hypercoagulable states., Lab.Med. ,20:611-616 1989.
8) Linjen HR, Collen D., Congenital and aquired deficiencies of components of the fibrinilytic system and their relation to bleeding and thrombosis., Fibrinolysis., 3: 67-77 1989.
9) Ceregly G., Contraception. p. 173 1987.
10) Klaiber E.L., Kobayashi Y. Et al. Plasma monoamine oxydase activity in regulary menstruating women., J. Clin. Endocrinol. Metab., 33 pp. 630-8 1987.
11) Vessey M.P., Doll R. Et al /Brit.Med. J.N1 p.1758 1979.
12) Tietze C. Condom as a contraceptive-NY. National Committee on Mmaternal Health, 1976.
13) Shenfield G.M. Oral contraceptives. Are drug interactions of clinical significance? Drag Saf.-1993-Vol.9. p.21-37.
14) Лікувальні та організаційні аспекти застосування контрацептивних засобів. Методичні рекоменд. Ташкент, стр. 18 1994.
15) Speroff L. Postmarketing survillance of a new triphasis NGM-containing oral contraceptive. Highlights of the 14 FIGO world Congress., Monreal. p. 2-10 1993.
16) Маркова Л.М., Перова З.В. Досвід застосування оральних контрацептивів з контрацептивної та лікувальною метою в консультації "Шлюб і сім'я". Сучасні проблеми діагностики та лікування порушень репродуктивного здоров'я жінки, Ростов /Дон., Стор 234 1994.
17) Landren B.M., Ditzerfalusy E. Hormmon al effects of 300 mg norethysterone mini pili. Contraception., 21 (1), становить 87-113 1980.
18) Boen PGLH, Hickling D.J. et al. A POP with desogestrel. 2nd Congress ESC, 1992.
19) Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Гормональна контрацепція, В кн.: Неоперативна гінекологія, стор.129-140 1995;
20) Robinson G.E. Low-dose combined oral contraception, Br. J. Obstet. Gynaecol., 1994 Vol.101-p.1036-1041.
21) Jespersen J., Petersen K.R., et al. Effect of new oral contraceptives on the inhibition of coagulation and fibrinolysis in relation with dosage and type of steroid., Am. J. Obst. Gynecol., 136: 396-403 1990.
Опубліковано з дозволу адміністрації Російського Медичного Журналу.