Професор С.Ю. Марцевич
ДНІЦ профілактичноїмедицини МОЗ РФ, Москва
Нітрати використовуються в кардіології з кінця XIX століття. Спочатку їхвикористовували для купірування нападів стенокардії. З середини XX століття, колиз'явилися препарати пролонгованої дії, їх стали призначати і дляпопередження нападів стенокардії. В даний час існує величезнакількість препаратів з групи нітратів, що відносяться до різних хімічнихречовин і лікарських форм, що ставитьлікаря перед важким виборомоптимального ліки для конкретного хворого.
Нітрати препарати для лікування стенокардії
Відповідно до сучасних рекомендацій з лікування ІХС[1]нітрати поряд з b адреноблокаторами та антагоністами кальцію відносяться до основнихгрупам антиангінальних препаратів. Слід пам'ятати, однак,що нітрати,на відміну від bадреноблокаторов і антагоністів кальцію, не володіють жодним іншимдією, крім антиангінальної, тому єдиним показанням дляпризначення нітратів є наявність нападів стенокардії у хворого;їх не призначають (як b адреноблокатори) для поліпшення прогнозу ІХС, а також длялікування інших серцево-судинних захворювань, зокрема, гіпертонічноїхвороби (як b адреноблокатори і антагоністи кальцію).В даний час нітратипрактично не використовують для лікування застійної серцевої недостатності, їхмісце при цій патології зайняли інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту.
Нітрати ефективні при всіх видах стенокардії стабільної стенокардіїнапруги, варіантів стенокардії, нестабільної стенокардії. На тлі терапіїнітратами істотно зростає переносимість хворими фізичного навантаження, прицьому зменшуються ознаки ішемії міокарда. Ця діянітратів можна чіткооб'єктивізувати за допомогою проб з дозованими фізичними навантаженнями.
За вираженості антиангінального ефекту нітрати не поступаються або навітьперевершують b адреноблокатори і антагоністи кальцію. Так, в дослідженні КІАП (Кооперативний вивчення антиангінальних препаратів), що проводивсяв середині 80х років в кількох клініках СРСР, у хворих на ІХС зі стабільноюстенокардією напруги IIIIIгофункціонального класу було продемонстровано,що нітрати у 27% хворих є найбільш ефективними антиангінальнимипрепаратами, тобто істотно перевершують по виразності антиангінальногоефекту антагоністи кальцію і b адреноблокатори. Ще у 50% хворих нітративолоділи однаковою ефективністю з антагоністами кальцію і b адреноблокаторами[2].Це свідчить про те, що в ряді випадків нітрати є препаратамивибору для лікування стенокардії.
Проблема лікування стенокардії представляється особливо актуальною в Росії, такяк частота ІХС дуже висока (про це можна судити по вкрай високому і, нажаль, продовжує рости рівнем смертності від цього захворювання), а такіметоди лікування стенокардії, як операція аортокоронарного шунтування ікоронарна ангіопластика, на жаль, поки недоступні для більшості хворих (поданими дослідження ATP Angina Treatment Pattern, що проводився в різнихрегіонах Росії в 2001 р.,операції аортокоронарного шунтування виконуються375% хворих стабільною стенокардією напруги, а процедури ангіопластики НЕбільш ніж 1% хворих). Ось чому потреба в призначенні нітратів у нашійкраїні залишається вкрай високою.
Класифікація нітратів
Нітрати класифікуються за хімічною структурою, лікарській формі,тривалості дії. З препаратів, що відносяться до групи органічнихнітратів, в даний час використовуються три: нітрогліцерин (Точнішегліцеріла тринитрат), ізосорбіду динітрат і. ізосорбід5мононітрат. Останній препарат як самостійноголікарського засобу став використовуватися порівняно недавно, він єприродним метаболітом ізосорбіду динітрату, тобто утворюється з нього припроходженнічерез печінку.
Нітрати легко проникають через всі слизові оболонки, а також через шкіру,тому вони доступні в самих різних лікарських формах. Ці лікарськіформи можна поділити на такі:
Всмоктуються через слизову оболонку рота. До них відносяться таблеткинітрогліцерину для прийому під язик, так звані буккальниє (тобтопризначені для аплікації на слизову оболонкущоки або ясна)лікарські форми нітрогліцерину та ізосорбіду динітрату, аерозолінітрогліцерину та ізосорбіду динітрату.
Для прийому всередину. . Це різні таблетки і капсули ізосорбідудинітрату, ізосорбід5мононітрата, нітрогліцерину. Таблетки можуть бути звичайними (тодівони діють відносно недовго) або виготовленими за спеціальноютехнології, що забезпечує поступове вивільнення препарату, щодозволяєпродовжити його дію.
Для нашкірного застосування. Мазі нітрогліцерину і спеціальні наклейки(Пластирі) нітрогліцерину для аплікації на шкіру. Такі пластирі розраховані надію протягом 24 годин.
Для внутрішньовенного введення. Ампули з розчином нітрогліцерину іізосорбіду динітрату.
Нітрати можнапідрозділити також по. тривалості дії:
Препарати короткої тривалості дії (До 1 год). До нихвідносяться перш за все таблетки нітрогліцерину для прийому під язик, різніаерозолі нітрогліцерину та ізосорбіду динітрату.
Препарати помірно пролонгованої дії (Від 1 до 6 год).Сюдивідносяться звичайні таблетки ізосорбіду динітрату, звичайні таблеткиізосорбід5мононітрата, а також таблетки нітрогліцерину з уповільненимвивільненням для прийому всередину. До цих препаратів належать також і такзвані буккальниє лікарські форми нітратів призначені дляаплікації на слизову оболонку ясен чи щоки.
Препарати значно пролонгованої дії спеціальні таблеткиабо капсулиізосорбіду динітрату і ізосорбід5мононітрата (наприклад, Олікард капсули, що містять мікросфери з дозованим вивільненнямактивної речовини); пластирі з нітрогліцерином для зовнішнього застосування.Дія таких пігулок і капсул може тривати до 15 і більше годин, апластирів до 24 ч.
Проблеми при лікуванні нітратами
Більшість протипоказань до призначеннянітратів є відносними.Їх слід обережно призначати при артеріальній гіпотензії, гіповолемії, а такожпацієнтам з пролапсом мітрального клапана. Нітрати не слід застосовувати упацієнтів з обструктивною кардіоміопатією, їх застосування протипоказано припідвищеному внутрішньочерепному тиску, крововиливі в мозок.
Побічні дії нітратів нечисленні, Однак іноді вони можутьстворювати певніпроблеми. У першу чергу це головний біль. При першомуприйомі нітратів головний біль з'являється у більшості хворих, при регулярномуприйомі вона часто значно зменшується за інтенсивністю, а іноді зовсімпроходить. У деяких хворих, однак, при регулярному прийомі нітратівінтенсивність головного болю не зменшується (як правило, у таких хворих ванамнезі виявляються травми голови), в таких випадках від прийому нітратівдоводиться відмовлятися.
Недавноотримані дані, які свідчать, що частота головного болю впевною мірою залежить від того, в якій лікарській формі призначаєтьсянітрат. Було показано, що звичайні таблетки ізосорбіду динітрату істотночастіше викликали головний біль, ніж таблетки ізосорбід5мононітратапролонгованої дії (препарат Олікард).
Нітрати іноді дають надлишковий вазодилатирующий ефект (як правило, вінвиникає на початку лікування). Це проявляється значнимзниженнямартеріального тиску, нудотою, в рідкісних випадках колаптоїдний стан. Всіці явища, проте, не вимагають спеціальної терапії, вони швидко проходять принадання хворому горизонтального положення. Ці побічні ефекти значночастіше виникають при використанні лікарських форм короткої дії і меншхарактерні для лікарських форм пролонгованої дії.
При регулярному призначення нітратів їх дія може слабшати, це явищеназивається звиканням (толерантністю). Іноді (але далеко не завжди) звиканнядо нітратів може представляти серйозну клінічну проблему. Це буває тоді,коду ефект нітратів повністю зникає (розвиток повного звикання). Частіше,проте, стикаються з тим, що ефект нітратів слабшає, але залишаєтьсяклінічно значущим (часткове звикання).
Звикання розвивається не у всіх хворих і не завжди, його частота залежить відспособу призначення препарату. Загальназакономірність така: ризик розвиткузвикання вище тоді, коли препарат довгостроково знаходиться в організмі і колийого концентрації мало змінюються з часом. Тому найчастішезвикання розвивається при регулярному призначення лікарських форм значнопролонгованої дії, в першу чергу при призначенні трансдермальнихлікарських форм.
Звикання до нітратів оборотне явище. Якщо препарат протягомпевного терміну зникає зорганізму, чутливість до нітратіввідновлюється. На цій закономірності заснований принцип переривчастогопризначення нітратів. Він має на увазі призначення нітратів таким чином, щоб вПротягом доби створювався так званий період, вільний від дії нітрату (По-англійському nitratefree period ). Тривалість цього періоду, яквважається, повинна становити на добу 68 ч. Тому нітрати прагнуть призначатитаким чином, щоб у нічний час(Коли в дії нітратів у більшостіхворих стабільною стенокардією напруги немає необхідності) препарату не булов крові або його концентрація була б мінімальною. Форми випуску препаратуОлікард повністю задовольняють цим вимогам.
Переривчастих спосіб призначення нітратів значно зменшує ризик розвиткузвикання, однак не виключає його повністю. У нього є ряд недоліків:поперше, він не дозволяє забезпечити ефект препарату протягом 24 год(Деякимхворим це все ж таки необхідно), подруге, при його використанні іноді можевиникнути так званий синдром рикошету, або синдром негативногопіслядії (по-англійському rebound синдром). Він проявляється погіршеннямстану хворого (іноді парадоксальним появою нападів стенокардії вспокої у хворих, у яких раніше вони були відсутні) у відповідь на швидкезникнення препарату з організму. Цей синдром є фактично приватнимвипадком синдромускасування. Він характерний в першу чергу для лікарських формнітратів короткої і помірно пролонгованої дії і не виникає привикористанні лікарських форм для прийому всередину значно пролонгованоїдії, оскільки концентрація препарату при їх призначенні спадає плавно. Так,цей синдром не виникало при використанні таблеток ізосорбід5мононітратапролонгованої дії препарату Олікард, що призначаються 1 раз на день вранці.
Як призначати нітрати в клінічній практиці
Єдиним способом реалізувати на практиці високу терапевтичнуефективність нітратів і одночасно максимально знизити ризик їх побічних інебажаних ефектів (перш за все розвитку звикання до них) ці препаратипризначають диференційовано в залежності від тяжкості ІХС та особливостейвиникнення ішемії міокарда у конкретного хворого[3]. У всіх випадках, колице можливо, нітратипризначають уривчасто, таким чином, щоб протягом днязалишався проміжок, вільний від дії нітрату це захищає хворого відрозвитку звикання до препарату.
При неважкої стенокардії (Iго або IIго функціонального класу),коли напади виникають передбачувано, тільки при фізичному навантаженні, нітратипризначають уривчасто у вигляді лікарських форм короткого або помірнопролонгованої дії перед ситуаціями, які можуть спровокуватиприступ стенокардії. Для цього найбільше підходять форми з швидким початкомдії аерозолі НГ або ВД, лікарські форми НГ для аплікації на ясна,звичайні таблетки ВД.
При більш важкому стенокардії, Коли напади виникають частіше,при меншій фізичному навантаженні, а також у спокої, нітрати призначають у вигляділікарських форм пролонгованої дії, при цьому, якщо це можливо,також намагаються протягом доби створювати період, вільний від дії нітратів.При стенокардії III функціонального класу нітрати призначають таким чином,щоб забезпечити постійний ефект протягом дня. Для цього призначають абозвичайні таблетки ВД і ВМП 34 рази в день, або, що зручніше, таблетки ВД або ВМПзначно пролонгованої дії 1 раз на день вранці (наприклад, препаратізосорбід5мононітрата пролонгованої дії Олікард, що випускається фірмоюSolvay Pharma в Росії).
При стенокардії IV функціонального класу нітрати доводиться призначати такимчином, щоб забезпечити постійний ефект протягом усіх 24 годин, тобто безперервно.Для цього призначають лікарські форми ВД або ВМП значно пролонгованоїдії 2 або навіть 3 рази на день. Слід пам'ятати, що при такому способіпризначення нітратів ризик розвитку звикання до них особливо високий.
Як практичного лікаря контролювати дію нітрату
Безумовно, практичний лікар, призначаючи лікування нітратами, повинен прагнутиоцінити ефективність лікування. Бажано, щоб під час лікування хворий вівщоденник, в якому зазначав кількість нападів стенокардії і рівень фізичноїактивності. Про ефект лікування можна говорити лише в тому випадку, якщо кількістьнападів стенокардії на фоні лікування скоротилася не менш ніж в 2 рази при томуж рівні фізичної активності.
Найбільш надійний спосіб об'єктивізувати ефект антиангінальної терапіївзагалі і терапії нітратами, зокрема, проведення проби з дозованимфізичним навантаженням на тредмиле або велоергометрі на фоні діїпрепарату і порівняння її з результатами такої ж проби, проведеної допризначення препарату. Однак цей спосіб мало реальним у клінічній практиці.
Існує і непрямий спосіб оцінки дії нітрату. Показано, щоефективні дози нітратів викликають зниження систолічного артеріальноготиску (САД) у спокої на 1520 мм рт. ст. Якщо САД знижується в меншій міріефект, як правило, недостатній, якщо більшою мірою зростає ризикпобічних явищ. Практичний лікар може легко оцінити, якою міроюзнизилося САД на тлі терапії, вимірявши цей показник до прийому препарату, апотім на тлі його максимального дії (воно зазвичай настає через 12 годин післяприйому препарату).
Таким чином, нітрати є високоефективними антиангінальнимипрепаратами, Вони безумовно повинні використовуватися, як основніпрепарати для попередження нападів стенокардії та поліпшення переносимостіхворим фізичного навантаження. Лікування цими препаратами, однак, не повиннопроводитися шаблонно. Лише в тому випадку, коли терапія нітратами максимальноіндивідуалізована, вона принесе бажаний результат.
Література:
1. ACC /AHA /ACPACIM Guidelines for the management of patients with chronicstable angina. A report of the American College of Cardiology /American HeartAssociation Task Force on Practice Guidelines. J. Amer. Coll. Cardiol. 1999; 33:20922198.
2. Metelitsa V.I., Kokurina E.V., Martsevich S.Y. Individual choice andlongterm administration of the antianginal drugs for secondary prevention ofischemic heart disease: problems, new approaches. Sov. Med. Rev. A. Cardiology.1991; 3: 111134.
3. Марцевич С.Ю. Дебюти ішемічної хвороби серця: стратегія діагностики талікування. Кардиоваскулярная терапія і профілактика 2002; 1: 7683.
Опубліковано з дозволу адміністрації Російського Медичного Журналу.