Підготовлено редакційноїколегією журналу "Атмосфера. Кардіологія "поматеріалами статті "Effects of ACE-inhibitors, calcium antagonists, and otherblood pressure--lowering drugs: results of prospectively designed overviews ofrandomized trials ", опублікованій в" The Lancet ". V. 356. December, 2000.
Введення
До середини 1990-х років були накопиченіпереконливі доказиефективності діуретиків і бета-блокаторів як кардіопротективнуантигіпертензивних засобів. Завдяки системному узагальнення результатів великогочисла досліджень (метааналізу) було виявлено, що тривале зниженнясистолічного тиску (САД) на 10-12 мм рт. ст. і діастолічного тиску (ДАТ)на 5-6 мм рт. ст. протягом кількох років дозволяє зменшити ризик розвиткуінсульту на 38%, а ішемічної хвороби серця (ІХС) - на 16%.
Тим не менше, кількість досліджень, де порівнювався прямий впливдіуретиків і бета-блокаторів на ступінь ризику інсульту або ІХС було вельмиобмеженим. При цьому чітких відмінностей між зазначеними групами препаратіввиявлено не було.
У міру розвитку фармацевтичної індустрії і появи в арсеналі лікарівсучасних препаратів, таких як антагоністи кальцію, АПФ-інгібітори, і т.д.накопичених відомостей ставало явно недостатньо. Більше того, вони булирозрізнені, а часом і суперечливі. Так, наприклад, при зіставленнірезультатів невеликого числа робіт, які вивчали ефективність АПФ-інгібіторів іантагоністів кальцію в порівнянні з діуретиками і бета-блокаторами, какіх_лібодостовірних відмінностей виявлено не було.
У той же час, крім вивчення впливу препаратів зазначених груп на перебігі прогноз артеріальної гіпертензії (АГ), їх дія досліджувалося і при іншихсерцево-судинних захворюваннях. Приміром,було продемонстровано 25%зниження повторних інфарктів та смертності у хворих на ІХС на тлі тривалогозастосування бета-блокаторів.
Аналіз робіт по застосуванню АПФінгібіторов у пацієнтів з серцевоюнедостатністю (СН) та порушенням функції лівого шлуночка (ЛШ) показав 20-25%зменшення ризику смерті, інфаркту міокарда (ІМ), а також частоти госпіталізаційз приводу посилення проявів СН. У той же час подібні відомості щодохворих із збереженоюфункцією ЛШ дуже мізерні. А ось узагальнення результатівдосліджень, де АПФ-інгібітори застосовувалися у хворих, які перенесли ІМ, виявилозменшення ризику смерті на 7%.
Метааналіз досліджень, в яких хворим ІХС були призначені антагоністикальцію, надав докази деякого збільшення смертності на тлізастосування похідних дигідропіридину (в основному короткодіючогоніфедипіну) і зниження цього показника при використанні недігідроірідіновихпрепаратів (дилтіазему і верапамілу). Однак для остаточних висновківнеобхідно проаналізувати значно більше даних.
Очевидно, що отримані в ході різноманітних клінічних випробувань відомостівимагали повноцінної систематизації та науково-клінічного осмислення.
В останні 5 років були завершені чергові та розпочато нові цикли дослідженьлікарських препаратів. Їх завданням було уточнення особливостей впливудеякихантигіпертензивних засобів, у тому числі антагоністів кальцію,АПФ-інгібіторів і т.д., на показники летальності та серцево-судинноїзахворюваності у пацієнтів з АГ, у тому числі і в поєднанні з цукровим діабетом,ІХС, хворобами нирок та іншою патологією.
Порівняння варіантів лікування АГ за даними різних клінічних досліджень
В кінці 1990_х років з ініціативи Комітету міжнародного товариства попитань артеріальної гіпертензії ВООЗ (WHO-International Society of HypertensionLiaison Committee) була розроблена програма узагальнення даних численнихрандомізованих досліджень. Метою програми стала детальна оцінка впливуантагоністів кальцію, АПФ_інгібіторов, інших антигіпертензивних препаратів наПротягом сердечно_сосудістих захворювань в різних групах хворих.Метааналізубули піддані дослідження з використанням плацебо, роботи порівнянотактик гіпотензивної терапії різної інтенсивності, а також застосуваннягіпотензивних препаратів різних класів.
Методи
В першу чергу ретельно досліджувалися висунуті припущення і гіпотези,складався і затверджувався перелік наукових робіт для загального аналізу, потімотримані результати включалисяв розрахунки (до моменту оголошення остаточнихвисновків по кожному з досліджень).
Дані, отримані в ході конкретних робіт, заносилися в таблиці іоброблялися із застосуванням стандартних статистичних технологій.
Результати.
Характеристика досліджень і включених до них пацієнтів. Був зробленийаналіз 15 клінічних випробувань, що включали 74 696 осіб (середній вік- 62року, 53% - жінки). У шести роботах оцінювався вплив активногомедикаментозного препарату в порівнянні з плацебо, у трьох - вивчалися особливостірізних режимів призначення антигіпертензивних препаратів, у восьми - давалосявисновок щодо ефективності різних класів гіпотензивних препаратів(Таблиця).
Вплив на АД. В плацебоконтроліруемих дослідженнях з антагоністамикальцію SYST-EUR відмінності в зниженні САД /ДАТстановили 10/5 мм рт. ст. (Середнязважена двох плацебоконтроліруемих досліджень 9/5 мм рт. ст.). У роботах,де порівнювався дію АПФ-інгібіторів з плацебо, відмінності в зниженні САД /ДАТстановили 3/1 мм рт. ст. (Дослідження HOPE) і 6/4 мм рт. ст. (PART 2).
При порівнянні більш і менш інтенсивних підходів до лікування АГ врандомізованих групах значення зниження САД /ДАТ варіювали від 3/3 мм рт.ст. (HOT) до 10/5 мм рт. ст. (UKPDS_HDS).
На тлі призначення антигіпертензивних препаратів різних класів, включаючи ісхеми, що передбачали лікування АПФ_інгібіторамі, діуретиками і. _блокаторамі, САДзмінювалося незначно (0-3 мм рт. ст.). Також не було виявлено достовірнихвідмінностей АД в групах, які брали дигідропіридинові антагоністи кальцію,діуретики та бета-блокатори, однак у пацієнтів, які тривалий час лікувалисянедігідропірідіновие антагоністами кальцію, значення САД були на 3 мм рт. ст.вище, ніж привикористанні діуретиків і бета-блокаторів.
Вплив на смертність і основні сердечно_сосудістих захворювання. У двохпорівняльних дослідженнях антагоністів кальцію з плацебо (SYST_EUR і PREVENT)було зареєстровано зниження ризику розвитку інсульту, основнихсерцево-судинних катастроф і смерті від серцево-судинних причин на 30-40%.
Порівняльні дослідження з плацебо. Роботи з оцінкивпливуАПФ-інгібіторів і плацебо в більшій мірі проводилися з залученнямпацієнтів, що мають тривалий серцево-судинний анамнез і цукровий діабет, алеНЕ АГ. Відповідно до висновку дослідження HOPE, серед пацієнтів,брали АПФ-інгібітори, спостерігалося значне (до 20-30%) зниження числаінсультів, нових випадків ІХС, основних серцево-судинних катастроф, смертностівід кардіоваскулярних причин, а також загальної смертності.
Порівняльні дослідження більш і менш інтенсивних схем лікування АГ. Серед пацієнтів, які отримували більш інтенсивну антигіпертензивну терапію,відзначалося 15-20% зниження ризику інсульту, ІХС та ряду інших сердечно_сосудістихкатастроф (дослідження ABCD).
Порівняльні дослідження застосування різних груп препаратів. В ціломув роботах, де порівнювалася ефективність АПФ-інгібіторів, діуретиків ібета-блокаторів, не булоотримано статистично значущих відмінностей з яких-небудьпоказниками за винятком інсульту.
Тільки в дослідженні CAPPP спостерігалося винятково велике число інсультівсеред пацієнтів, які лікувалися АПФ-інгібіторами. Мабуть, настількинесприятливий явище обумовлено спочатку більш високими цифрами АТ уданої групи хворих. Саме з цієї причини їм і були призначені зазначеніпрепарати.
Навпаки, при вивченні перевагтерапевтичних схем, що включалиантагоністи кальцію, було виявлено суттєве зниження ризику інсультів (на13%) у порівнянні з діуретиками і бета-блокаторами. Однак на тлі тривалогопризначення антагоністів кальцію мало місце підвищення ризику проявів ІХС на12%. У всіх рандомізованих групах незалежно від класу антагоністівкальцію не відзначалося статистично значущих відмінностей ризику розвитку серцевоїнедостатності, основних серцево-судинних катастроф, включаючисмерть відсерцево-судинних причин, а також показник загальної смертності.
Тим не менш, ні одне дослідження і жоден аналіз не дозволили віддатиперевагу одній з медикаментозних груп щодо зниження частотиінсультів, смерті від кардіоваскулярних причин та загальної смертності.
Обговорення та висновки
Результати першого циклу узагальнюючого аналізу доводять, що можливостіантигіпертензивних засобів не обмежуються призначенням лише діуретиків ібета-блокаторів. Огляд плацебоконтроліруемих досліджень з антагоністамикальцію виявив, що останні зменшують ризик інсульту і інших несприятливихсерцево-судинних подій на 30-40%, в першу чергу серед літніх пацієнтівз ізольованою систолічною гіпертензією.
Плацебоконтроліруемие дослідження з АПФ-інгібіторами показують, що навітьпри незначному зниженні АТ ці препарати зменшують ризик інсульту, ІХС таосновних серцево-судинних катастроф на 20-30% у пацієнтів з високим ризиком,мають тривалу історію серцево-судинного захворювання або цукровий діабет.На жаль, особи, що увійшли до дослідження, не були розподілені по групах наЗ вихідних значень АТ, що не дозволило зробити висновки про впливАПФ-інгібіторів на прогноз серцево-судинних захворювань в залежності відрівня АГ.
Дані, отримані при порівнянні різних схем застосування антигіпертензивнихпрепаратів, дозволяють скласти уявлення про потенційно важливих відмінностяхсхем зниження артеріального тиску, що передбачають більш-менш інтенсивне втручання.
Режими лікування, що включають антагоністи кальцію, АПФ-інгібітори табета-блокатори, дозволяли досягти більш низьких цифр АТ, що сприятливопозначалося на перебігу ІХС, частоті інсультів та інших коронарних ускладнень.Проте ці дані тісно корелюють з вихідними значеннями АТ і безпосередньо залежатьвід ступеня зниження АТ антигіпертензивними препаратами у хворих АГ.
Аналіз порівняльних досліджень лікування АГ медикаментозними препаратамирізних класів дозволив зробити припущення про те, що між їх ефектамиіснують помірні, але, тим не менш, можливо дуже важливі відмінності. Це, вЗокрема, має відношення до робіт, що оцінює результати призначенняантагоністів кальцію, діуретиків і бета-блокаторів. Так, на тлі застосуванняантагоністів кальцію відзначався менший ризик розвитку інсультів.
При вивченні відмінностей терапевтичних схем, що включали антагоністи кальцію іАПФ-інгібітори, достовірне зниження ризику ІХС на тлі лікування АПФ-інгібіторамибуло продемонстровано лише в одній невеликій роботі. Проте в інших, більшмасштабних дослідженнях будь-яких істотних відмінностей між групамипрепаратів виявлено не було.
Таким чином, узагальнюючи викладені вище результати метааналізу, можна зробитинаступний висновок.
Аналіз плацебоконтроліруемих досліджень з антагоністами кальцію (двадослідження, що включали 5520 пацієнтів в основному з АГ) показав зниженнячастоти інсультів на 39% (15-56) і серцево-судинних катастроф на 28%(13-41%). Узагальнюючи результати порівняльних досліджень призначенняантигіпертензивної терапії різної інтенсивності (три дослідження, підспостереженням перебувало 20408 хворих АГ), необхідно відзначити зменшення ризикуінсульту на 20% (2-35%), ІХС - на 19% (2-33%), а також серцево-судиннихкатастроф на 15% (4-24%) при призначенні більш інтенсивного лікування.
Аналіз плацебоконтроліруемих досліджень з АПФ-інгібіторами (чотиридослідження, до яких увійшли 12124 пацієнта переважно з ІХС) підтвердивзниження частоти інсультів на 30% (15-43%), ІХС - на 20% (11-28%) і небезпечнихсерцево-судинних катастроф - на 21% (14-27%). У ході порівняння схем лікуванняантигіпертензивними препаратами різних груп (вісім робіт, 37827обстежених хворих АГ) був виявлений ряд причинно обумовлених ефектів нафоні застосування антагоністів кальцію та інших ліків. Однак всі вони не булистатистично значимими.
Очевидно, що значення подібних робіт вкрай велике для розвитку кардіології.Отримані в ході узагальнення результатів багатьох досліджень відомості маютьвелике прикладне значення. Проте, ряд питань в даний часпредставляється до кінця неясним.
Мабуть, більшість виникли в ході даного метааналізу проблем ісумнівів вдасться вирішити при проведенні таких робіт. Дослідження будутьпродовжуватися, адже в підсумку з їхньою допомогою будуть розроблені оптимальні підходи долікування пацієнтів, кожен з яких має індивідуальні особливості.