Професор Ю.А. Карпов
Інститут кардіології ім. А.Л.Мясникова РКНПК МОЗ РФ, Москва
Цереброваскулярні захворювання стоять на другому місці після ішемічної хворобисерця (ІХС) серед причин смерті в усьому світі[1]. Показники смертностівід судинних захворювань мозку в Росії - одні з найвищих [2]. В1998 стандартизований показник смертності від цереброваскулярнихзахворювань у нашій країні склав 2793 на 100000 населення. Цеобумовлено впершу чергу високою частотою розвитку і несприятливими наслідкамимозкового інсульту. До них відносять розвиток стійкої інвалідності з втратоюпрацездатності, деменції і загрозу повторного порушення мозковогокровообігу.
Серед причин мозкового інсульту виділяють артеріальну гіпертонію (АГ),миготливу аритмію, куріння, цукровий діабет, дисліпідемія, серцевунедостатність[3]. Істотний внесок у розвитокцереброваскулярнихзахворювань і порушень мозкового кровообігу вносить атеросклероз як екстра,так і інтракраніальних судин[4]. На важливість цього причинного факторавказує цілий ряд обставин. Поперше, більшість причин, помітнозбільшують вірогідність розвитку мозкового інсульту, відноситься безпосередньодо найбільш важливих факторів ризику атеросклерозу, а також, що представляєтьсявельми істотним, ріскфакторам ускладнень АГ[5]. Подруге, останнімчасотримано чимало доказів того, що застосування статинів не тількипопереджає прогресування атеросклерозу коронарних судин, що проявляєтьсяу вигляді зниження ризику розвитку коронарних подій (інфаркт міокарда, раптовасерцева смерть), а й атеросклерозу судин, які живлять головний мозок. Наце вказує значне зниження частоти розвитку мозкового інсульту в осіб,довгостроково приймають статини. Ці дані особливо важливі, так як раніше зв'язокміж підвищенимрівнем ліпідних показників і частотою розвитку мозковогоінсульту виявлялася далеко не у всіх дослідженнях[6].
Наступним важливим аргументом на користь атеросклеротичного ураження, якосновної причини розвитку цереброваскулярної патології, є встановленазв'язок між таким інтегративним показником, як товщина інтими /медіа (ТІМ)загальної сонної артерії, що визначається за допомогою ультразвукового дослідженнявисокого дозволу, та іншимифакторами серцево-судинного ризику,поширеністю судинних захворювань і виразністю атеросклеротичнихзмін інших судинних басейнів[7,8]. Недавнє проспективное дослідження [9]показало, що показник ТІМ сонних артерій є маркером розвиткусерцевих та цереброваскулярних захворювань. При тривалому спостереженні за 4476особами старше 65 років без клінічних проявів серцево-судинних захворюваньна момент обстеження виявилося, що відноснийризик розвитку інфарктуміокарда або мозкового інсульту був вищий у 387 рази при ТІМ загальної сонної івнутрішньої сонної артерій, що відноситься до вищої квінтами порівняно знайменшою (рис. 1).
Рис. 1. Товщина інтими-медії (ТІМ) загальної та внутрішньої соннихартерій незалежний фактор ризику ІМ і мозкового інсульту (МІ) в осіб> = 65 роківбез серцево-судинних захворювань
І, нарешті, успіхи антигіпертензивної терапії також підтверджують важливістьатеросклерозу, як головної причини розвитку серцево-судинних ускладнень інесприятливого результату у хворих з АГ, оскільки зниження АТ повинно уповільнитийого розвиток[10]. Одночасно було показано, що такі класиантигіпертензивних препаратів, як інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту(ІАПФ) і антагоністи кальцію здатні уповільнити процес збільшення ТІМ соннихартерій, в той часяк інші (b-блокатори, діуретики) немає[11,12,13], Хоча АДконтролювалося однаково і частота виникнення серцево-судиннихускладнень істотно не відрізнялася.
Все вище перераховане відноситься до досить добре розробленою сьогодністратегії попередження первинного мозкового інсульту, головним чином ухворих з підвищеним АТ. Антигіпертензивна терапія значно знижуєризик розвитку мозкового інсульту . Дані метааналізу 14рандомізованих клінічних досліджень продемонстрували достовірнезниження в порівнянні з групою, що одержувала плацебо, на 38% ризику розвиткуінсульту у лікованих пацієнтів при зниженні систолічного артеріального тиску на 1012 мм рт.ст. ідіастолічного АТ тільки на 56 мм рт.ст.[14]. Таке зниження було досягнутоменше ніж за 5 років при лікуванні діуретиками і b-блокаторами.Нещодавно було переконливо продемонстровано в новому метааналізуBPLTTrialists Collaboration [15], Що нові класи антигіпертензивнихпрепаратів (антагоністи кальцію, ІАПФ) також попереджають розвитоксерцево-судинних ускладнень, включаючи цереброваскулярні. Дуже важливимвисновком, зробленим за результатами цього метааналізу, є отриманнястрогих доказів ефективності іАПФ і антагоністів кальцію в плані зниженнясерцево-судинної смертності та захворюваності у хворих з АГ.
Інгібітори АПФ, що вперше з'явилися в клінічній практиці 25 років тому івикористовувані для зниження високого артеріального тиску у хворих з важкою і рефрактерної АГ [16], Довели свою ефективність в лікуванні АГ і недостатності кровообігу.Нещодавно було показано, що ці препарати можуть надавати протективного ефектипроти розвитку серцево-судинних ускладнень у хворих з атеросклеротичнимураженням різної локалізації без підвищеного артеріального тиску і без порушеноюфункціїлівого шлуночка. За даними дослідження HOPE [17], Раміприл притривалому застосуванні в порівнянні з плацебо значно знизив частотусерцево-судинних ускладнень і загальну смертність у хворих з високим ризикомтаких ускладнень (рис. 2).
Рис. 2. Дослідження HOPE: основні результати
Інгібітори АПФ попереджають також виникнення серцево-судинних подійу хворих на цукровий діабет 2 типу. Інсулінорезистентність та гіперінсулінеміясенсітізіруют серцево-судинну систему до несприятливих ефектівангіотензину II і альдостерону. Це почасти пояснює високу поширеністьАГ у хворих з інсулінорезистентністю і цукровим діабетом 2 типу, так само як ічасто зустрічається гіпертрофію міокарда лівого шлуночка і потовщення інтими /медіав цих випадках.Інгібітори АПФ, блокуючи активацію ренін-ангіотензиновоїсистеми, впливають на атерогенез[18], Сприятливо впливають наремоделювання серця і судин[19, 20]і відповідно можуть поліпшитипрогноз у хворих з атеросклеротичним ураженням різної локалізації, в томучислі і у хворих з атеросклерозом мозкових судин. Це знайшло повнепідтвердження в результатах дослідження HOPE, де раміприл на 32% зменшив ризикрозвитку первинного мозкового інсульту,причому у частини хворих не булопідвищеного артеріального тиску або воно ефективно контролювалося іншими антигіпертензивнимикоштами у разі АГ. Ці висновки важливі ще й тому, що результатипроспективних епідеміологічних досліджень вказують, що майже три чвертівсіх мозкових інсультів розвиваються у хворих з рівнем діастолічного АТ нижче95 мм рт.ст. або систолічного артеріального тиску нижче 155 мм рт.ст.[21]. Таким чином, звсіх мозкових інсультів, які можна було б запобігтиспрямованим вниззрушенням в загальному розподілі АД в популяції, близько 3/4 виникали б у осіб знормальним АТ. Це означає, що ефективність профілактики мозкового інсульту здопомогою зниження АТ повинна бути вище в популяції осіб з нормальним рівнем артеріального тиску.
Менш розробленої до останнього часу залишається стратегія попередженняповторного порушення мозкового кровообігу, хоча ризик розвиткуповторного інсульту протягом 5 років становитьблизько 25% [21].Передбачається, що фактори ризику виникнення повторного порушення мозковогокровообігу, очевидно, ті ж, що для первинного інсульту. Зокрема,велике значення надається рівню АТ. Незважаючи на те, що у хворих зцереброваскулярними захворюваннями підвищений АТ асоціюється з великим ризикомрозвитку інсульту, кількісні параметри такого зв'язку уточнити не вдалося.Серед заходів щодо попередження повторного мозковогоінсульту питання проможливості застосування АДсніжающіх препаратів був найменш вивчений. Більш того,існувало побоювання, що використання таких препаратів могло погіршитиситуацію в осіб з підвищеним рівнем артеріального тиску, а їх призначення при нормальному вихідномурівні тиску взагалі не розглядалося. Підставою для організаціїкрупномасшабного дослідження з розробки нових підходів до профілактикиускладнень цереброваскулярних захворювань і вибір препаратів для цієї мети сталинаступніспостереження і дані.
У дослідженні UKTIA Aspirin [22]вивчалася зв'язок між рівнемАТ і ризиком повторного інсульту у хворих з цереброваскулярним захворюванням ванамнезі. Основним завданням була оцінка впливу ацетилсаліцилової кислоти напрофілактику інсульту та інших серцево-судинних захворювань. Протягом 4х роківспостерігалися 2435 хворих після недавно перенесених транзиторною ішемічноюатаки (ТІА) абоминущого порушення мозкового кровообігу та малого інсульту.Це дослідження показало чітку залежність між рівнем артеріального тиску, яксистолічного, так і діастолічного, і ризиком повторного інсульту. На кожні 5мм рт.ст. зниження звичайного дістоліческого АТ і на кожні 12 мм рт.ст зниження звичайного систолічного артеріального тиску ризик розвитку інсульту зменшується на 34%. Цявзаємозв'язок спостерігалася у хворих незалежно від тяжкості перенесеного інсульту,лікування ацетилсаліциловоюкислотою, віку хворих (старше або молодше 60 років)і статі.
У 4 інших невеликих дослідженнях вивчався вплив антигіпертензивнихпрепаратів (атенолол, діуретик, резерпін) на ризик розвитку повторного інсульту.У загальній складності спостерігалося 2742 хворих (73% перенесли раніше інсульт),середній вік 66 років, чоловіків 62%, середня АД при включенні 160/92 мм рт.ст.Спостереження тривало близько 26 років, в ході якого АД в середньому знизилося на9/5 мм рт.ст. Середхворих, що знаходяться на активному антигіпертензивному лікуванні,частота мозкового інсульту хоча і зменшилася на 19%, але недостовірно. Слідзазначити, що зниження частоти інсульту спостерігалося як серед хворих з АГ (2дослідження), так і в 2х дослідженнях у хворих без підвищеного артеріального тиску, хоча уостанніх цей сприятливий ефект був дещо менше.
Все це стало передумовами для організації великомасштабного дослідження зініціативи Всесвітньої ОрганізаціїОхорони здоров'я (ВООЗ) та Міжнародного товаристваартеріальної гіпертонії (МОАГ) з метою вивчення можливої ефективності зниженняАТ у хворих без АГ і з АГ з клінічними проявами цереброваскулярнихзахворювань. Це дослідження отримало назву PROGRESS, АбоПопередження повторного мозкового інсульту за допомогою периндоприлу (Рис. 3)[23]. Головною метою дослідження PROGRESS буловивчення ефектівзниження АТ на ризик розвитку повторного інсульту у хворих з анамнезомнеінвалідізірующего цереброваскулезного захворювання.
Рис. 3. Основний результат дослідження PROGRESS
У це міжнародне (172 центру в 10 країнах), проспективное,рандомізоване, плацебо-контрольоване дослідження, виконане в умовахподвійного сліпогометоду, включалися хворі при наявності у них змін всудинах головного мозку, захворювання у яких маніфестував протягом 5останніх років одним з таких станів: транзиторна ішемічна атака абоминуще порушення мозкового кровообігу, включаючи минущу сліпоту;інфаркт мозку; крововилив в мозок; мозковий інсульт невідомої етіології.Могли бути включені в дослідження як хворі з АГ, так і з нормальним рівнемАТ. Крім того, у хворих не повинно було бутипрямих свідчень (наприклад,серцева недостатність) або протипоказань до лікування іАПФ, а такожвираженою недієздатності, яка перешкоджала б регулярному відвідуваннюклінічних дослідницьких центрів.
Після завершення чотиритижневого вступного періоду, під час якого всіпацієнти приймали периндоприл (оцінювалася переносимість лікування), хворі булирандомізовані в одну з двох груп: активного лікування, одержує монотерапіюпериндоприлом у дозі 4 мг з можливим надалі приєднанням індапаміду225 мг (група комбінованого лікування), і контрольну групу, яка одержуєплацебо і, відповідно, подвійне плацебо. Рішення про включення хворого вгрупу монотерапії периндоприлом або його комбінації з індапамідом приймалосясамостійно лікуючим лікарем, про що повідомлялося в координаційний комітет,який проводив рандомізацію хворого в групу активного лікування або плацебо.Таким чином, дози досліджуваних препаратів не титрували за рівнем артеріального тиску іприєднувалися до проведеної раніше терапії.
З 7121 первинно обстеженого у дослідження було включено 6105 хворих, зних 3049 хворих у групу активного лікування і 3053 хворих у групу плацебо.Вихідний рівень АТ між цими групами не відрізнявся і в середньому склав147/86 мм рт.ст. Артеріальна гіпертонія в анамнезі була у 48% хворих. Середрандомізованих було 30% жінок, середній вік пацієнтів склав 64 роки. Вході спостереження за хворими різниця в рівні АТ між групою периндоприлу іплацебо виявилося 9/4 мм рт.ст., причому серед хворих з АГ 97 /40 мм рт.ст. і уосіб без АГ 84 /41 мм рт.ст.
Всього за даними чотирирічного спостереження було зафіксовано 727 інсультів,з них 307 випадків у групі периндоприлу і 420 у групі плацебо. Зниження АТ натлі досліджуваної терапії супроводжувалося зменшенням ризику розвиткуфатального і нефатального повторного мозкового інсульту на 28% (Рис. 4).Знижує артеріальний тиск терапія на основі периндоприлу на 26% (р <0,001) уменьшила и такой показатель (вторичная точка), как суммарное число инсультов, инфарктов миокарда и сердечнососудистых смертей. В группе активного лечения (периндоприл или в комбинации с индапамидом) по сравнению с больными, получавшими плацебо, на 38% меньше отмечалось случаев развития инфарктов миокарда, на 12% число больных с деменцией и на 25% ниже частота случаев инвалидности. Тем самым была доказана реальная польза от применения основанной на ингибиторе АПФ периндоприле АДснижающей терапии, как у больных АГ, так и у лиц без таковой с цереброваскулярными заболеваниями.
Рис. 4. Артеріальний тиск і рецидиви інсульту
В цілому, як показав аналіз перших результатів дослідження PROGRESS,призначення периндоприлу хворим з цереброваскулярними захворюваннями в анамнезі(Минуще порушення мозкового кровообігу, малий інсульт) виявилосяефективним за всіма вивченим точках (первинні та вторинні) при будь-якому типіінсульту. Незалежно від початкового рівня артеріального тиску (хворих без АГ і з АГ в анамнезі),інших лікарських препаратів, віку, статі хворих і географічногорегіону. В цьому полягає велике клінічне значення дослідження PROGRESS.
Інгібітор АПФ периндоприл був обраний групою незалежних дослідників,ініціаторів цього випробування, з таких міркувань: периндоприл приодноразовому прийомі в дозі 4 мг знижує артеріального тиску протягом 24 годин; препарат маємінімальний ризик розвитку артеріальної гіпотензії після прийому першої дози; вдозі 4 мг не впливає на мозковий кровотік у хворих з гострим ішемічнимінсультом, зважаючи на зниження системного артеріального тиску; периндоприл володієвазопротектівное дією, коригуючи як функціональні, так і структурнииезміни великих і дрібних артерій (судинне ремоделювання) при АГ.
Розрахунки показали, що призначення периндоприлу запобігало розвитокповторного інсульту серед 23 лікованих протягом 5 років або одне будьсерцево-судинних ускладнень серед 18 лікованих протягом 5 років. Привикористанні комбінації периндоприлу з індапамідом попереджався 1 інсультсеред 14 лікованих і одне будь серцево-судинних ускладнень серед 11 лікованих впротягом 5 років.
На закінчення слід зазначити, що вперше в умовах великомасштабногоконтрольованого дослідження було доведено сприятливий вплив на перебігцереброваскулярного захворювання знижує артеріальний тиск терапії на основі іАПФ периндоприлузі значним зменшенням ризику розвитку повторного мозкового інсульту таінших грізних серцево-судинних ускладнень. Призначення периндоприлу хворимпісля перенесеного порушення мозкового кровообігу на довготривалій основіможе істотно поліпшити прогноз у цієї важкої групи хворих. Клінічнезначення результатів дослідження PROGRESS дуже велике: вони відкривають новепоказання для призначення іАПФ хворі з цереброваскулярними захворюваннями іперенесеним мозковим інсультом. У хворих, які перенесли порушення мозковогокровообігу, стало набагато більше шансів уникнути іншого інсульту абосерцевого нападу, а значить, поліпшити прогноз, якщо у них знизити артеріальний тиск за допомогоюіАПФ периндоприлу.
Опубліковано з дозволу адміністрації Російського Медичного Журналу