Клінічні вимоги до більш широкого застосування гіполіпідемічної терапії для лікування і профілактики ішемічноїхвороби серця (за матеріалами зарубіжної преси)

Нещодавно опубліковані рекомендації третьої Національної освітньої програми по холестерину (National Cholesterol Education Program III - NCEP III)[1]містять ряд нових клінічних пропозицій службам охорони здоров'я та пацієнтам. У цих рекомендаціях представлені більш жорсткі критерії цільових рівнів ліпідів і більш широкий підхід до оцінки ризику, які спрямовані на профілактикупередчасної смерті та інвалідності, обумовлених ішемічною хворобою серця (ІХС) і інсультом. Згідно з новими рекомендаціями значно більше число пацієнтів є кандидатами для поліпшення ліпідного профілю, особливо в плані первинної профілактики.

Рис. 1. Дорослі особи в США, прийнятні для терапевтичних змін способу життя, включаючи дієту і медикаментозну терапію за даними Adult Treatment Panel (ATP) II і АТР III(Адаптовано з USA Today[2]).

Встановлено, що безпосереднім результатом використання нових рекомендацій NCEP III буде збільшення з 52 млн. до 65 млн. числа дорослих громадян США, у яких для зниження ліпідів потрібні терапевтичні заходи щодо зміни способу життя, включаючи дієту, а також майже 3-х кратне збільшення, з 13 млн. до 36 млн. числа осіб, у яких буде необхідна медикаментозна терапія (Рис. 1)[2]. Дане повідомлення присвячене визначенню та характеристиці нелікованих пацієнтів, у яких зміна рівня ліпідів може надати позитивну дію, а також підсумовує дані щодо ефективності, безпечності та вартості різних статинів - класу препаратів з найбільш вираженим і доведеним дією, що є основою для їх більш широкого застосування[З].

Загальна оцінка ризику

Рекомендації NCEP II[4]пропонували медичним працівникам перш за все враховувати наявність в анамнезі пацієнтів коронарних подій (вторинна або первинна профілактика), а потім приймати рішення про призначення терапії, грунтуючись на рівнях загального холестерину (ХС) та холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ХС-ЛПНЩ). Навпаки, нові рекомендації NCEP III[1]розширюють колишній перелік серцево-судинної патології, включаючи в нього практично все окклюдірующіе захворювання судин серця (тобто,стабільну і нестабільну стенокардію, перенесені ангіопластику або аортокоронарне шунтування), а також головного мозку (тобто, ішемічний інсульт, минущі ішемічні атаки, клінічно значущі стенози сонних артерій) і периферичних артерій, акцентуючи увагу насамперед на оцінці загального ризику, а не показників ліпідного спектра. Загальна оцінка ризику включає кількісне визначення ризику розвитку ІХС за 10-річний період. Подібна кількісна оцінказаснована на повой і важливою концепції ризиків, еквівалентних ІХС. (3 нових рекомендаціях цукровий діабет переведений з категорії головних факторів ризику в розряд еквівалентів ІХС. Таким чином, всі хворі на цукровий діабет повинні лікуватися так само агресивно, як пацієнти, які вижили після події, що сталася внаслідок оклюзії судин серця, головного мозку і периферичних артерій. Згідно цієї концепції пацієнт, якому повинна проводитися первинна профілактика у зв'язку з наявністю ризику,еквівалетного ІХС, може мати абсолютний ризик розвитку першої події рівний або перевищує такий у хворого, якому повинна проводитися вторинна профілактика для запобігання повторного події. Більш того, хворі, які потребують первинної профілактики, нс 'мають ризиків, еквівалентних ІХС, але мають множинні фактори ризику, також можуть мати 10-річний ризик, який дорівнює або перевищує такий у пацієнтів, які потребують у вторинній профілактиці (тобто, вижили після ранішеперенесеного події), але не мають додаткових факторів ризику. Таким чином, лікарям пропонується кількісно оцінювати 10-річний ризик у всіх пацієнтів з 2-ма або більше факторами ризику, які потребують первинної профілактики, за допомогою Фрамінгемского системи оцінки ризику (Framingham Risk Assessmeni System)[5]. Ця оцінка загального ризику включає але вік, рівень загального ХС, куріння, рівень холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ХС-ЛПВЩ) і рівень систолічногоартеріального тиску. Якщо абсолютний ризик становить 20% і більше, при проведенні первинної профілактики хворий повинен отримувати таку ж агресивну терапію, як хворий, який раніше переніс серцево-судинне подія. Нові рекомендації NCEP III також містять цілі, яких слід домагатися при проведенні первинної профілактики у пацієнток з високим ризиком, обумовленим множинними метаболічними факторами ризику або метаболічним синдромом. В даний час в США метаболічнийсиндром є однією з основних клінічних і громадських проблем. Клінічна проблема в даному випадку обумовлена тим, що загальний ризик у пацієнтів, які потребують первинної профілактики внаслідок множинних метаболічних факторів ризику, набагато перевищує арифметичну суму ризиків, обумовлених кожним з даних факторів окремо. Значимість даної проблеми для охорони здоров'я визначається тим, що метаболічний синдром є більш ніж у 25% дорослих громадян США. Згіднорекомендаціям NCEP III, для постановки діагнозу метаболічного синдрому досить поєднання будь-яких трьох з п'яти факторів ризику, що включають абдомінальне ожиріння (талія> 1016 см у чоловіків і> 889 см у жінок), низький рівень ХС-ЛПВЩ ( 130 мм. рт. ст. або діастолічного> 85 мм.рт. ст.) і високий рівень глікемії натще (> 110мг /дл[6,11 ммоль/л]).

Критерії і цілі для зміни рівня ліпідів

Для всіх хворих з раніше перенесеними судинними подіями і ризиком, еквівалентним ІХС, або 10-річним ризиком в 20% і більше, цільовим рівнем ХС-ЛПНЩ є рівень менше 100 мг /дл (26 ммоль /л) (Табл. 1). Для пацієнтів з 10-річним ризиком від 10 до 19%, потребують первинної профілактики, цільовим рівнем ХС-ЛПНЩ є рівеньменше 130 мг /дл (336 ммоль /л). Нарешті, якщо ризик становить менше 10%, цільовим рівнем ХС-ЛПНЩ є рівень менше 160 мг /дл (414 ммоль /л). На додаток до цього, у нових рекомендаціях NCEP представлені два нових цільових рівня ліпідів. По-перше, нові рекомендації NCEP піднімають рівень ХС-ЛПВЩ, що вважається низьким, до значень менше 40 мг /дл (103 ммоль /л) (а не 35 мг /дл[0,90 ммоль/л]). По-друге, нові рекомендації знижують рівень ТГ, який визначається як високий, до рівня вище 150 мг /дл(169 ммоль /л) (а не 200 мг /дл[2,26 ммоль/л]).

Скринінг та лікування

Нові рекомендації пропонують засновувати початковий скринінг на визначенні натщесерце рівнів загального ХС, ХС-ЛПНЩ, ХС-ЛПВЩ і ТГ. У пацієнтів з рівнем ТГ вище 200 мг /дл (226 ммоль /л) лікарям рекомендую]проводити корекцію як рівня ХС-ЛПВЩ, гак і рівня ХС-не-ЛПВЩ, нового лінідного показника, який визначається як комбінація рівнів ХС-ЛПНЩ і холестеринуліпопротеїдів дуже низької щільності (ХС-ЛПДНЩ).

Терапевтичні зміни способу життя

На жаль більшість громадян США воліє приймати таблетки замість відмови від нездорового способу життя[6, 7]. Тим не менш, терапевтичне зміна способу життя значно і зазвичай більш виражене ніж адитивна дія щодо зниження ризику. Крім того, ефективність медикаментозної терапіїстатинами посилюється за рахунок сприятливих терапевтичних змін способу життя, включаючи дієту. У плані дієтичних рекомендацій для зниження ХС-ЛПНЩ лікарі повинні радити обмежувати вживання насичених жирів менше 7% від загальної калорійності їжі і холестерину менше 200 мг /добу, а також вживати рослинні станоли і стероли та продукти з в'язкими (розчинними) волокнами. Станоли і стероли містяться в певних видах маргарину і приправ до салатів. Джерела розчинних волоконвключають бобові, зернові культури, квасоля, різні фрукти і овочі. Подібні зміни способу життя, включаючи дієту, по всій видимості, мають позитивний вплив не тільки на ризик розвитку ІХС, а й на деякі форми раку, особливо товстого кишечника і матки, а можливо, і молочної залози.

Таблиця 1. Критерії ХС-ЛПНЩ для визначення цілей і почала терапевтичних змін способу життя або лікарської терапії *.

Група ризику	Цільовий рівень ХС-ЛПНЩ, мг /дл	Рівні ХС-ЛПНЩ, мг /дл, які слід враховувати
		Терапевтичні зміни способу життя	Медикаментозна терапія
Наявність ІХС; ризик, еквівалентний ІХС; або 10-річний ризик> 20%	<100	100.	100 (120-129 на розсуд)
10-річний ризик 2 факторів ризику	<130	130.	130 (10-річний ризик 10-19%).
0-1 факторів ризику	<160	160.	160 (160-189 порозсуд)

* Адаптовано з Доповіді комісії експертів з виявлення, оцінки та лікування високого рівня холестерину у дорослих. 1 ХС-ЛПНЩ - холестерин ліпопротеїдів низької щільності; ІХС - космічна хвороба серця. Для перекладу холестерину в мілімолей нa літр помножте на. 002586.

Медикаментозна терапія

Хоча кілька группрепаратів, які виписуються лікарем або відпускаються без рецепта, здатні сприятливо змінювати ліпідний спектр, NCEP III рекомендує практично у всіх пацієнтів, які потребують медикаментозної корекції рівня ліпідів, в якості препаратів першого вибору використовувати інгібітори 3-гідрокси-Зметілглутаріл коензиму А редуктази, або статини.

У хворих, які потребують первинної профілактики, для яких цільовий рівень ХС-ЛПНЩ становить нижче 130 мг /дл (336ммоль /л), NCEP III пропонує починати медикаментозну терапію одночасно з терапевтичними змінами способу життя. Статини знижують рівні загального ХС, ХС-ЛПНЩ і ТГ, а також підвищують рівні ХС-ЛПВЩ. Що стосується рівнів ХС-ЛПВЩ, то обидві його великі фракції, а саме 2 і 3 надають захисну дію відносно ІХС[8, 9]. Більш того, при лікуванні змішаних дисліпідемій статини також залишаються препаратами першого вибору. Переважна більшість пацієнтів (> 90%), у яких будепроводитися терапія, досягнутий цілей, рекомендованих NCEP, при зниженні рівня ХС-ЛПНЩ приблизно на 35%[10]. В огляді, або мета-аналізі, досліджень вторинної та первинної профілактики у пацієнтів, рандомізованих в групи прийому статинів, відзначалося зниження рівня холестерину на 22% і рівня ХС-ЛПНЩ на 30%. Ці позитивні зміни супроводжувалися достовірним зниженням ризиків інфаркту міокарда, інсульту і судинної летальності, а також загальної летальності[3, II].

Відносні користь, ризик і вартість різних статинів

В даний час доступні 5 статинів (аторвастатин, флувастатіі, ловастатин, правастатин і сімвагтатін). Що стосується позитивних ефектів 112], всі ці препарати знижують рівні ХС-ЛПНЩ щонайменше від 30 до 35%, але звичайні початкові дози аторвастатину, флувастатину і сімвастагіна призводять навіть до більшого зниження. Більш високі дози дозволяють ще в більшій мірі

зменшити рівні ХС-ЛПНЩ при відносно меншій підвищення рівнів ХС-ЛПВЩ. Все статини мають прийнятний профіль безпеки. Викликані статинами дисфункція печінки та міопатія виникають рідко. Комбінація статинов з нікотиновою кислотою або фібратами дозволяє більшою мірою підвищити рівні ХС-ЛПВЩ і знизити ТГ, але може підвищити ризик розвитку міопатії. У зв'язку з цим можна згадати, що церівастатіна був недавнодобровільно вилучений з ринку через випадки смерті внаслідок рабдоміолізу, який, ймовірно, розвивався в основному за рахунок несприятливого ідіосінкразіческое взаємодії з гемфіброзилом, а також внаслідок використання великих початкових доз[13]. При використанні флувастатину і правастатина можна очікувати меншого взаємодії з іншими препаратами внаслідок інших шляхів метаболізму. На відміну від інших статинів флувастатин і правастатіп не є ліпофільними. Крім того,інгібітори метаболізму[14], Що включають дилтіазем, еритроміцин, верапаміл і сік грейпфрута, не підвищують концентрацію флувастатину або правастатина. Ці теоретичні міркування можуть мати важливе клінічне значення для хворих, яким необхідна комбінована медикаментозна терапія для корекції ліпідного профілю або лікування інших супутніх захворювань, наприклад, цукрового діабету або гіпертонії. Ці препарати можуть мати важливу область клінічного застосування тавикористання в охороні здоров'я при лікуванні пацієнтів з інфекцією, викликаної вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ). Як сама ВІЛ інфекція, так і терапія інгібіторами протеаз можуть сприяти розвитку вкрай несприятливого ли-нідного профілю[15]. Незважаючи на ризик розвитку міопатії внаслідок лікарської взаємодії, статини, безсумнівно, є препаратами вибору для зниження ризику ІХС у цих пацієнтів. У нещодавно проведеному невеликому рандомізованому дослідженні припризначення інгібіторів протеаз здоровим добровольцям підвищення концентрації статинів склало 0% для правастатину, 79% для аторвастатину та 3059% для симвастатину. Щодо вартості статинів, заснованої на оптових цінах лікування на один день, опубліковані дані представляють діапазон від низької вартості для флувастатину, що становить $ 192 до вкрай високою для симвастатину, що становить $ 416.17 В табл. 2. підсумовані відносні переваги, ризик і вартістьпри лікуванні початковими дозами різних статинів.

Таблиця 2. Відносні користь, ризик і вартість найбільш поширених початкових доз різних статинів, заснована на оптових цінах лікування на один день.

Препарат, мг	Користь *			Ризик		Середня оптова ціна, $.
	ХС-ЛПНЩ	ХС-ЛПВЩ	ТГ	Без фібратів	З фібратами
Аторвастатин, 10.	35.	<10	<15	Рідко	Нечасто	197
Флувастатин,80.	35.	10.	15.	Рідко	Рідко	192
Ловастатин, 20.	30-35	<10	15.	Рідко	Нечасто	264
Правастатин, 40.	30-35	<10	15.	Рідко	Рідко	255
Симвастатин, 20.	35.	<10	<15	Рідко	Нечасто	416

* Дані представлені як міліграми на децилітр. ХС-ЛПНЩ - холестерин ліпопротеїдів низької щільності; ХС-ЛПВЩ - холестерин ліпопротеїдів високої щільності: ТГ-тригліцериди. Для перекладу холестерину в мілімолей на літр помножте на 0.02586; для перекладу трігліцер идов в мілімолей на літр помножте на. 0 01229.

Необхідність клінічноїоцінки

Нові рекомендації NCEP[1]засновані на сукупності доказів, достатніх для більш широкого використання статинів для лікування та профілактики ІХС. Рекомендації NCEP III зможуть проявити свою дію тільки в тому випадку, якщо вони будуть застосовуватися. Хоча рекомендації дозволяють кількісно оцінювати ризики, не менш важливо враховувати, що визначення ризиків не замінює клінічну оцінку. Наприклад, шкали Фра-мінгемской системи оцінки ризику(Framingham Risk Assessment System) засновані переважно на даних популяції білої раси[5]. Афро-американці мають більш високий ризик ІХС та інсульту в порівнянні з їх білими співвітчизниками[18]. Таким чином, при організації медичної допомоги слід брати до уваги необхідність більш агресивної терапії для афро-американців при будь-якому даному показнику шкали. Крім того, сімейний анамнез передчасного розвитку ІХС, наявність ожиріння інизька фізична активність є незалежними факторами ризику[6, 7], Які не включені в шкали, так що при наявності тих же значень шкал пацієнти з цими факторами ризику повинні одержувати більш агресивну терапію.

У попередніх рекомендаціях NCEP[4]більша увага приділялася співвідношенню ХС-ЛПНЩ і ХС-ЛПВЩ. Цей підхід, наприклад, мав на увазі, що жінки, у яких є тенденція до більш високих рівнів ХС-ЛПВЩ, не вимагають терапії з приводувисоких рівнів ХС-ЛПНЩ. У нових рекомендаціях[1]відображено усвідомлення факту, що рівень ХС-ЛПВЩ нижче 60 мг /дл (155 ммоль /л), ймовірно, не надає захисної дії щодо високих рівнів ХС-ЛПНЩ. І навпаки, малоймовірно, що низькі рівні ХС-ЛПНЩ надають захисну дію відносно низьких рівнів ХС-ЛПВЩ, Таким чином, є необхідність більш широкого використання статинів у хворих з високими рівнями-ХС-ЛПНЩ, незважаючи на наявність нормальних або високих рівнівХС-ЛПВЩ.

Нові NCEP рекомендації[1]увазі, що пацієнти з поєднанням низьких рівнів ХС-ЛПНЩ і ХС-ЛПВЩ можуть мати досить високий ризик, що вимагає корекції ліпідного профілю. У рандомізованому дослідженні Air-force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study показано позитивний вплив статинів на серцево-судинні показники пацієнтів, що потребують первинної профілактики і мають нормальні рівні ХС-ЛПНЩ і низькі рівні ХС-ЛПВЩ[19].

Що стосується рівнів ТГ, у нових рекомендаціях NCEP[1]відображено усвідомлення з'явилися даних фундаментальних досліджень, клінічних досліджень та наглядових, епідеміологічних досліджень[9], Які підтверджують роль ТГ як незалежних коронарних факторів ризику. У нещодавно закінченому рандомізованому дослідженні Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention гемфіброзил підвищував рівні ХС-ЛПВЩ на 6%, але знижував рівнітригліцеридів на 31%[20]. Це дослідження продемонструвало достовірне на 22% зниження первинної кінцевої точки фатальною ІХС і нефатального інфаркту міокарда.

З'явився ряд факторів ризику, які повинні враховуватися лікарями для більш точного визначення ризику в деяких підгрупах пацієнтів. Вони включають ряд прозапальних маркерів, таких як високочутливий протеїн С[21]а також такі проатерогенних маркери, як дрібні щільні частинкиХС-ЛПНЩ[22[. Кроме того, помощь is более точном определении риска в отдельных подгруппах пациентов могут оказать такие неинвазивные оценки как лодыжечно-плечевой индекс, толщина интимы-медии сонных артерий по данным ультразвукового исследования, электронно-лучевая томография коронарных артерий и показатели ЭКГ при нагрузочных пробах. К пациентам, у которых подобные оценки могут оказаться полезными относят лиц, нуждающихся в первичной профилактике, но имеющих нормальные уровни холестерина при отсутствии других факторов риска ИБС, но наличии семейного анамнеза преждевременного развития ИБС, а также пациенты, нуждающиеся ко вторичной профилактике, по имеющие низкие уровни,ХС-ЛПНП при отсутствии других факторов риска.

Однако клиницисты не должны позволить, чтобы точность стала врагом возможного. Если данные исследований выдвигают отчетливые требования, клинические требования должны быть не менее четкими[7].

Висновки

Нещодавно опубліковані рекомендації NCEP 11]ставлять перед працівниками охорони здоров'я нові клінічні завдання, що складаються в значному збільшенні числа пацієнтів, яким необхідна корекція ліпідного профілю, що є найважливішим компонентом оцінки їх загального ризику та лікування. Сучасна оцінка ефективності більш обмежених попередніх рекомендацій NCEP[4]говорить про те, щопоставлені цілі досягалися тільки у 38% пацієнтів, які потребували первинної профілактики, і у 18% пацієнтів, які потребували у вторинній профілактиці[23]. Для раціонального застосування цих важливих і своєчасних рекомендацій потрібні як терапевтичні зміни способу життя, включаючи дієту, гак і медикаментозна терапія. Для статинів, безсумнівно, отримано найбільшу кількість вагомих доказів, що вказують на сприятливі зміни профілю ліпідів, включаючи позитивний вплив наризик розвитку серцево-судинних подій і вартість лікування. Збільшення використання статинів для первинної та вторинної профілактики відповідно до нових рекомендаціями NCEP щорічно зможе запобігти десятки тисяч передчасних смертей в США.

Підготував д.м.н. С. Р. Гиляревський за матеріалами:

R.S. Eidelman, G.A. Lamas, C.H. Hennekens. The New National Cholesterol Education Program Guidelines.Clinical Challenges for More Widespread Therapy of Lipids to Treat and Prevent Coronary Heart Disease. //Arch Intern Med 2002; 162:2033-2036

Література

1. Executive summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Раnel III). JAMA.2001 -285:2486-2497.
2.Rubin R. More people need cholesterol drugs: 1 in 5 US adults should be treated, new guidelines say. USA Today. May 162001; Health section.
3. Hebert PR, Gaziano JM, Chan KS, Hennekens CH. Cholesterol lowering with statin drugs, risk of stroke and total mortality: an overview of randomized trials. JAMA. 1997:278:313-321.
4. Summary of the second report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Pane]II). JAMA. 1993:269:3015-3023.
5. Wilson PWF. D 'Agostino RB, Levy D, et al. Prediction of coronary heart disease risk factor categories. Circulation. 1998:97:1837-1847.
6. Hennekens CH. Increasing burden of cardiovascular disease: current knowledge and future directions for research on risk factors. Circulation. 1998:97:1095-1102.
7. Hennekens CH. Clinical and research challenges in risk factors for cardiovascular diseases. Eur Heart J. 2000:21:1917-1921.
8. BuringJE, 0'Connor GT, GoldhaberSZ, etal. Decreased HDL2 and HDL3 cholesterol, ApoA-I and ApoA-II and increased risk of myocardial infarction. Circulation. 1992:85:22-29.
9. Stamp fer MJ, Sacks Ш, Salvini S, Willett. WC, Hennekens CH. A prospective study of cholesterol, apolipoproteins, ana the risk of myocardial infarction. N EnglJ Med. 1991; 325:373-381.
10. Jacobson ТА, Griffiths GG, VarasC. etal. Impact of evidence-based "clinical judgment" on the number of American adults requiring lipid-lowering therapy based on updated NHANES III data: National Health and Nutrition Examination Survey. Arch Intern Med. 2000:160:1361-1369.
11. Hennekens CH. Current perspectives on lipid lowering with statins to decrease risk of cardiovascular disease. Clin Cardiol. 2001; 24 (suppl 7): II2-II5.
12. Physicians 'Desk Reference, 55th ed. Montvale, NJ: Medical Economics Co Inc; 2001.
13. MacCarthy EP. Important Drug Warning, Bayer, Re: Market Withdrawal of Baycol (Cerivastatin)[flyer]. West Haven, Conn: Bayer Pharmaceutical Division: August 82001.
14. Bottorff M, Hansten P. Long-term clinical safety of hepatic hydroxymethyl glutaryl coenzyme reductase inhibitors. Arch Intern Med. 2000; 160:2273-2280.
15. DucobuJ. Lipids and AIDS[in Dutch). Rev Med Brux. 2000:21:11-17.
16. Fichtenbaum CJ, Gerber JG, Rosenkranz SL, et al. Pharmacokinetic interactions between protease inhibitors and statins in HIV seronegative volunteers: ACTG Study A5047. AIDS, 2002:16:569-577.
17. 2002 Drug Topics Red Book. Montvale, NJ: Medical Economics /Thomson Healthcare Inc: 2001.
18. Levine RS, Foster JE, Fullilove RE, et al. Black-white inequalities in mortality and life expectancy from 1933-1999: implications for Healthy People 2010. Public Health Rep. 2001;! 16:474-483.
19. Downs JR, Clear f ield M, Weis S, et al. Primary prevention of acute coronary events witli lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS /TexCAPS: Air Force /Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study. JAMA. 1998:279: 1615-1622.
20. Rubins HB, Robins SJ, Collins D, el al. Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol. N EnglJ Med. 1999; 341:410 '-418.
21. RidkerPM, Cushman M, Stamp fer MJ, Tracey RP, Hennekens CH. Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men. N EnglJ Med. 1997:336:973-979.
22. Austin MA, Breslow JL, Hennekens CH, Bunng JE, Willett WC, Krauss RM. Low-density lipoprotein subclass pattern and risk of myocardial infarction. JAMA. 1988:260:1917-1921.
23. Pearson T, Lauora I, Chu H, Kafonek. S. The lipid treatment assessment project (L-TAP): a multicenter survey to evaluate the percentages of dyslipidemic patients receiving lipid-lowering therapy and achieving low-density lipoprotein cholesterol goals. Arch Intern Med. 2000:160:459-467.

Стаття опублікована в журналеМеждународний Медичний Журнал