Ж.Д. Кобалава

Введення

Завершилося перше порівняльне дослідження впливу сучасних антигіпертензивних засобів на кардіальні наслідки VALUE (The Valsartan Antihypertensive Long - term Use Evaluation). На сьогоднішній день це найбільш масштабне дослідження з використанням блокаторів рецепторів ангіотензину II (БРА II). Численні великі дослідження і мета-аналізи з порівняльноїефективності основних класів антигіпертензивних засобів для попередження серцево-судинних ускладнень не виявили значущих відмінностей[1–11]. Обнадійливі, але далеко не однозначні результати були отримані після завершення досліджень LIFE і ANBP 2 [12–13]. Перше продемонструвало перевагу БРА II лозартану над? -Блокатором атенололом в групі з АГ і ЕКГ-ГЛШ, в основному за рахунок зниженнявідносного ризику (ВР) інсультів, друге - переваги терапії іАПФ над діуретиками. Питання про важливість препарату вибору для зниження артеріального тиску залишався відкритим. Дослідження VALUE було покликане відповісти на питання про порівняльної ефективності двох сучасних антигіпертензивних препаратів БРА II валсартану і дигідропіридинового антагоніста кальцію (АК) амлодипіну на серцеву захворюваність і летальність у пацієнтів з артеріальною гіпертонією (АГ) і високим ризиком розвитку кардіальнихускладнень. Гіпотеза дослідження вимагала досягнення рівного контролю АТ в групах спостереження, при якому валсартан повинен був продемонструвати переваги над амлодипіном щодо зниження серцевої захворюваності та летальності. Гіпотеза заснована на добре документованих даних про шкідливу дію ангіотензину II на міокард[14]і припущенні про додаткове до гіпотензивним кардіопротектівном дії валсартану.

Матеріали і методи

Дослідження було організовано як багатонаціональна, проспективное, подвійне сліпе рандомізоване, активно контрольоване в паралельних групах[15]. У дослідження включали пацієнтів старше 50 років з леченной (АТ? 210/115 мм рт.ст.) або нелікованою АГ (САД 160-210 ДАТ 240 мг /дл, ГЛШ за ЕКГ критеріями без депресії сегмента ST, протеїнурія, креатинін сироватки 150-265 мкмоль /л. Захворювання - документований анамнез ІХС, інсульту або транзиторноїішемічної атаки, ураження периферичних артерій і ГЛШ з депресією сегмента ST. Частота зустрічальності цих параметрів представлена на малюнку 1. Критеріями виключення пацієнтів були: стеноз ниркової артерії, вагітність, гострий інфаркт міокарда (ІМ), реваскуляризація міокарда або цереброваскулярний інцидент в попередні 3 місяці, значуще клапанное поразку, важкі захворювання печінки, нирок, застійна серцева недостатність (СН), що вимагає терапії іАПФ,монотерапія АГ та ІХС? -Блокаторами. Клініко-демографічна характеристика популяції дослідження представлена в таблиці 2. Попередню антигіпертензивну терапію скасовували і без періоду відмивання рандомізовані в одну з груп спостереження. Схема призначення досліджуваних препаратів представлена на малюнку 2. Гідрохлортіазид (ГХТ) призначали у відкриту. Дози титрували по п'ятиступінчастою схемою до досягнення АТ менше 140 і 90 мм рт.ст. По завершенні періоду титрування дозволялося додатковепризначення інших, ніж БРА II, антигіпертензивних препаратів. За іншим, ніж АГ, показаннями можна було призначати іАПФ і АК. АТ і ЧСС реєструвалися через 24 години після прийому передувала дози в положенні сидячи після 5-хвилинного відпочинку. Первинною точкою дослідження був час до розвитку першого серцевого події. Кінцеві точки підсумовані в таблиці 3. У зв'язку з планованим однаковим контролем АТ в обох групах і даними мета-аналізу про АТ залежному характері зниження частотиінсультів[16], Виявлення відмінностей за їх частоті не передбачалося. У зв'язку з цим інсульти в дослідженні VALUE класифікувалися як вторинна точка. Аналіз частоти нових випадків цукрового діабету (ЦД) за критеріями ВООЗ 1999[17]був визначений.

Результати дослідження

Для участі в дослідженні було рандомізовано 15 313 пацієнтів з 31 країни. Групи спостереження були порівнянні за основнимиклініко-демографічними показниками (табл. 2). Середня тривалість спостереження в дослідженні склала 42 року. У дослідженні було накопичено 63631 жінкороків. На «заслепленной» терапії до закінчення дослідження залишалося 5636 (737%) і 5691 (749%) пацієнтів в групах валсартану і амлодипіну відповідно. Середня тривалість лікування склала 36 року. У групі валсартану пропорція пацієнтів на монотерапії була істотно менше, а група отримували максимальну дозу вкомбінації з гідрохлотіазідом (ГХТ) та іншими антигіпертензивними засобами більше, ніж у групі амлодипіну (табл. 4). Середня доза валсартану становила 1517 мг, амлодипіну 85 мг. Досягнуті показники контролю АТ представлені в таблиці 5 малюнках 3 4 5. Частота головного комбінованого результату дослідження не розрізнялася в двох групах лікування (рис. 6). За вторинним исходам зареєстровано 2 достовірних відмінності. Відносний ризик інфаркту міокарда був на 19% нижче (р = 002) в групіамлодипіну, а ОР нових випадків СД на 23% нижче (p <0,0001) в группе валсартана. Частота случаев сердечной недостаточности и инсультов достоверно не различалась. Уровень общей летальности в группах также не различался (рис. 7). В таблице 6 представлены различия в уровне АД между группами лечения и значения ОШ в различные временные интервалы исследования. Максимальные значения показателя ОШ, свидетельствующие о различиях в ОР первичных и вторичных событий, в пользу амлодипина зарегистрированы в первые 6 месяцев наблюдения. В этот период различия в уровне АД между группами были наиболее выраженными. В последующий период наблюдения с уменьшением разницы в АД различия между группами по показателю ОШ нивелировались. В последние 4 года наблюдения отмечена тенденция в пользу валсартана по показателю сердечная недостаточность. Терапия исследуемыми препаратами хорошо переносилась, о чем свидетельствует низкая частота нежелательных явлений (НЯ). Наиболее частым НЯ были отеки, которые регистрировались в 2 раза чаще в группе амлодипина. В этой же группе чаще отмечалась гипокалиемия. В связи с НЯ участие в исследовании прекратили 911 (11,9%) пациентов в группе валсартана и 983 (12,9%) в группе амлодипина.

Обговорення

У дослідженні VALUE у пацієнтів з АГ високого ризику перевіряли гіпотезу про АД-незалежних переваги валсартану перед амлодипіном для кардіопротекції. Основним і необхідною умовою для певної відповіді на поставлене запитання, було досягнення однакового рівня АТ в обох групах спостереження. Результати дослідження свідчать про те, що базова вимогадля перевірки основної гіпотези не задоволено. Певною мірою несподіваним виявився факт, що саме різниця в досягнутому АТ між групами валсартану і амлодипіну буде настільки значущою і стабільною. У групі амлодипіну контроль АТ був кращим на протязі всього періоду спостереження. Особливо значущі відмінності в значеннях АТ та показники ОР первинних і вторинних точок, зазначений першим 6 місяців спостереження. Незважаючи на різницю в рівні АТ на користь амлодипіну, групи спостереження не відрізнялисяза показником первинної комбінованої точки, представленої серцевої захворюваністю і летальністю. За вторинним кінцевим точкам зазначено два достовірно різних результату між групами. Відносний ризик ІМ був 19% (p = 002) нижче в групі амлодипіну, а ризик розвитку нових випадків ЦД на 23% (p <00001) менше в групі валсартану. Як уже неодноразово зазначалося, різний контроль АТ в групах спостереження VALUE не дозволяє трактувати оригінальну гіпотезу дослідження. У зв'язку з цим Weber M іспівавт., 2004[27]по закінченню дослідження провели додатковий аналіз бази даних. Для вивчення зв'язку між контролем АТ через 6 місяців і препаратом, порівнювали результати в двох групах, розділивши кожну на дві підгрупи: досягли і не досягли САД 140 мм рт.ст. Виходячи в обох групах практично не розрізнялися (рис. 8). У загальній групі (рис. 9) також встановлено, що контроль АТ супроводжується достовірно кращими результатами в порівнянні з неконтрольованою АГ. Таким чином, булопоказано, що незалежно від використовуваного препарату, жорсткий контроль АТ в групі пацієнтів АГ високого ризику є надійним гарантом поліпшення результатів. На наступному етапі аналізу[27]перевіряли, чи має значення швидкість зниження артеріального тиску. З цією метою аналізували результати в групах з негайним зниженням артеріального тиску і відсутністю такого. Негайна відповідь у нелікованих раннє пацієнтів визначали як зниження САД? 10 мм рт.ст., а в підгрупі лікованих як значення САД рівне або нижче початкового.При порівнянні підгруп, які отримували амлодипін або валсартан, відмінностей не було. У загальній групі встановлено, що особи з швидким зниженням артеріального тиску мають вагомі переваги по исходам (рис. 10). Зокрема ОР комбінованого показника серцевих подій знизився на 12% (p = 0010), інсульту на 17% (p = 0031), летальних випадків на 10% (p = 0031) в підгрупі з негайним відповіддю в порівнянні з підгрупою без такого. Не відмічено достовірних відмінностей при аналізі показників інфаркту міокарда тагоспіталізацій з серцевої недостатності. Для подальшого вивчення впливу використовуваного препарату на результати був використаний новий комп'ютерний статистичний метод серійного відповідного підбору (Serial Median Matching) для стандартизації відмінностей АТ. Для цього за результатами 6-місячного спостереження з кожної групи були підібрані відповідні пари. Програма відбирала пацієнта з урахуванням досягнутого САД з групи валсартану, потім підбиралася відповідна пара з групи амлодипіну.Відповідність визначалося параметрами САД (± 2 мм рт.ст.), віком, статтю, наявністю або відсутністю попередньої ІХС, інсульту або діабету. Серійної аналіз припускав відбір всіх можливих пар і створення нової бази даних. Результати цього аналізу підсумовує малюнок 11. Відмінності з комбінованого показника серцевих результатів, інсультів, летальності та інфаркту міокарда не розрізнялися в різних групах лікування. Єдиним достовірним відмінністю була менша частота госпіталізацій зсерцевої недостатності, що в деякій мірі підтверджує гіпотезу про АТ незалежному кардіопротектівном потенціалі валсартану. Використання нового аналітичного підходу дозволило отримати вагомі аргументи на користь агресивного, раннього і жорсткого контролю АТ. Отримані результати дали цінні уроки по методології організації та аналізу наступних досліджень з АГ. Зокрема, стало очевидним, що навіть несуттєві розбіжності у рівні АД істотно впливають на серцеві наслідки. Тому непорушною вимогою майбутніх порівняльних досліджень антигіпертензивних препаратів буде однаковий контроль артеріального тиску. Проведений аналіз за різними тимчасовим проміжкам виявив важливість раннього контролю артеріального тиску, а також виражену варіабельність показника ОШ. Можна припустити, що рання, агресивна або жорстка, стабільна нормалізація підвищеного артеріального тиску стане етичною нормою подальших досліджень.

Література

1 Hansson L, Lindholm LH, Niskanen L, et al. Effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) randomised trial. Lancet 1999; 353: 611-16.
2 Hansson L, Lindholm LH, Ekbom T, et al. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 study. Lancet 1999; 354: 1751-56.
3 Davis BR, Furberg CD, Wright JT, et al. Major cardiovascular events in hypertensive patients randomized to doxazosin vs chlorthalidone. The Antihypertensive and Lipid Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2000; 283: 1967-75.
4 Hansson L, Hedner T, Lund-Johansen P, et al. Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and?-Blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Nordic Diltiazem (NORDIL) Study. Lancet 2000; 356: 359-65.
5. Brown M, Palmer CR, Castaigne A, et al. Morbidity and mortality in patients randomised to double-blind treatment with a long-acting calcium-channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT). Lancet 2000; 356: 366-72.
6. Furberg CD, Wright JT, Davis BR, et al. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomised to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002; 288: 2981-97.
7. Black H, Elliot W, Grandits G, et al. Principal results of the Controlled Onset Verapamil Investigation of Cardiovascular Endpoints (CONVINCE) trial. JAMA 2003; 289: 2073-82.
8. Zanchetti A, Bond M, Hennig M, et al. Calcium-antagonist lacidipine slows down progression of asymptomatic carotid atherosclerosis. Circulation 2002; 106: 2422-27.
9. Pepine CJ, Handberg EM, Cooper-DeHoff RM, et al. A calcium antagonist vs a non-calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International Verapamil-Trandolapril Study (INVEST): a randomized controlled trial. JAMA 2003; 290: 2805-16.
10. Staessen JA, Wang J-G, Thijs L. Cardiovascular prevention and blood pressure reduction: a quantitative overview updated until 1 March 2003. J Hypertens 2003; 21: 1055-76.
11.Blood Pressure Lowering Treatment Trialists 'Collaboration. Effect of different blood-pressure lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively-designed overviews of randomised trials. Lancet 2003; 362: 1527-35.
12. Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002; 359: 995-1003.
13 Wing L, Reid C, Ryan P, et al. A comparison of outcomes with angiotensin-converting-enzyme inhibitors and diuretics for hypertension in the elderly. N Engl J Med 2003; 348: 583-92.
14 Brunner HR. Experimental and clinical evidence that angiotensin II is an independent risk factor for cardiovascular disease. Am J Cardiol 2001; 87: 3C-9C.

Опубліковано з дозволу адміністрації Російського Медичного Журналу.