М.П. Савенков, С.Н. Іванов, Л.А. Соломонова, Н.І. Судакова, Т.Є. Сафонова, Е.Л. Прихожан
Завдяки сучасним дослідженням у галузі доказової медицини стає все більш очевидним, що лікування хворих з артеріальною гіпертонією необхідно проводити за допомогою декількох антигіпертензивних препаратів, що володіють різними механізмами дії[11,12]. Для досвідчених лікарів такий підхід не є чимось новим, він завжди був пріоритетним у вітчизняній медицині і реалізувався на практиці у вигляді застосування комплексної етіологічної,патогенетичної і симптоматичної терапії.
Знадобилося понад 10 років, щоб за допомогою доказової медицини розібралися в перевагах і недоліках монотерапії артеріальної гіпертонії. Із сучасних лікарських препаратів свої позиції зберегли діуретики, які завдяки дослідженню ALLHAT[10]стали практично обов'язковими для лікування АГ, а також b-адреноблокатори (БАБ), інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (іАПФ), пролонговані блокаторикальцієвих каналів (БКК) і антагоністи рецепторів ангітензіна II (АРА II)[3,7,8,11,12]. Застосування на практиці БАБ стримується через можливість розвитку брадіарітміі, бронхообструкції, метаболічних порушень, зниження потенції та інших побічних ефектів. Безумовним лідером по впровадженню в практику з'явилися іАПФ - препарати, що володіють комплексним вазодилатуючим, діуретичною і Симпатолітичні механізмом дії. До недоліків цих препаратів відноситься побічний ефект у вигляді кашлю.Останнього позбавлені АРА II, які за показниками ефективності та безпеки найбільш відповідають «ідеального» антигипертензивному засобу. Разом з тим висока вартість огранізовують їх застосування.
Найбільш драматично складалася в останні роки доля БКК групи ніфедипіну. Ці препарати почали застосовуватися в клінічній практиці з середини 60-х років і швидко завоювали величезну популярність у зв'язку з наявністю вираженого симптоматичного антигіпертензивного іантиішемічного ефекту. Завдяки швидкому та інтенсивному розширенню артеріальних судин короткодіючі препарати ніфедипіну продовжують залишатися ефективними засобами швидкої допомоги при різкому підвищенні артеріального тиску[5]і виникненні болю в серці[2], Особливо вазоспастического генезу. Необхідно відзначити, що досить швидко практичні лікарі розібралися в тому, що агресивна вазодилатація ніфедипіном пов'язана з ризиком розвитку тахікардії,периферичних набряків і гіпотензії з виникненням ішемічних змін у серці. В якості засобів боротьби з цими небажаними побічними ефектами застосовувалося поступове титрування терапевтичних дозувань ніфедипіну і спільне його застосування з БАБ (зокрема, з пропранололом). Однак і цих заходів виявилося недостатньо для попередження негативних ефектів препарату при тривалому застосуванні. Проведений у 1995 році ретроспективний аналіз клінічних дослідженьпідтвердив наявність ризику розвитку інфаркту міокарда у хворих з АГ і збільшення смертності хворих з інфарктом міокарда при тривалому застосуванні короткодіючих БКК.
На жаль, що розгорнулася з цього приводу дискусія призвела до виникнення настороженості та недовіри до всіх представників БКК, у тому числі до сучасних пролонгованим лікарським формам цих препаратів. По-придається проведення цілої серії великих багатоцентрових досліджень, щоб переконатияк лікарів, так і пацієнтів у тому, що сучасні пролонговані БКК не тільки не збільшують ризик розвитку інфаркту міокарда та смертності хворих (рис. 1), але й мають органопротектівнимі властивостями, уповільнюють атеросклеротичний процес і знижують частоту розвитку інсульту[7,8,11,12]. Ці фактори наведені в останніх міжнародних рекомендаціях з лікування АГ[11,12]. Одним з найбільш ефективних БКК є представник третьої генерації ніфедипіну - препарат амлодипін, що володієтривалістю дії 24 години і меншою кількістю побічних ефектів[6]. Завдяки раніше проведеним дослідженням, амлодипін знайшов широке застосування, як ан-тігіпертензівное і антиішемічний засіб[2,7,8,9]. В даний час триває вивчення цього препарату в якості необхідного компонента комбінованої терапії артеріальної гіпертонії, і, зокрема, визнаного раціональним поєднання амлодипіну з тіазидних діуретиком та інгібітором АПФ[9,11].
У проведеному дослідженні була вивчена ефективність монотерапії та комбінованого застосування амлодипіну за допомогою біфункціонального добового моніторування АТ і ЕКГ (БФМ) апаратами «Кардіотенз-01» (Медітех, Угорщина) та «Кардіотехніка-4000АД» (ІНКАРТ, Росія), що дозволяють одночасно оцінювати антигіпертензивний і антиішемічний (по динаміці сегмента ST ЕКГ) ефекти, а також симпатичну активність по спектральної варіабельності серцевого ритму. Додатково у хворих,лікованих короткодействующим ніфедипіном, був застосований метод графічної Стабілометр на вітчизняному комплексі «Графічний аналіз дви жений» (МБН, Росія).
У 10 хворих під контролем БФМ було проведено послідовне фармакологічне тестування короткодіючого ніфедипіну в дозі 10 мг х 3 рази і амлодипіну (Нормодипін ®, Гедеон Ріхтер, Угорщина) у дозах 5 і 10 мг. Отримані результати представлені на малюнку 2. Амлодипін відрізнявся від ніфедипіну менш вираженимі більш плавним антигіпертензивним ефектом, а також відсутністю тахікардіальний реакцій. При прийомі амлодипіну не було значного підвищення варіабельності АТ і ЧСС, а також симпатичної активації за даними спектрального аналізу варіабельності серцевого ритму. Особливої уваги заслуговують епізоди гіпотензії і німий ішемії міокарда, що проявлялися у вигляді депресії сегмента ST ЕКГ на фоні прийому ніфедипіну. Додаткове застосування у цих хворих комп'ютерної Стабілометрпоказало, що на тлі різкого зниження артеріального тиску після прийому ніфедипіну відбувалося збільшення нестабільності балансу тіла без суб'єктивного відчуття запаморочення. Останнє вказувало на розвиток цереброваскулярних дисциркуляторних наруше-ний. Наш досвід застосування методу Стабілометр свідчить про її безперечну користь для оцінки безпеки проведеної антигіпертензивної терапії.
Отримані дані ще раз підтвердили високу симптоматичну ефективність ніфедипіну, атакож недоцільність його застосування для тривалого лікування АГ у зв'язку з ризиком розвитку артеріальної гіпотензії, ішемії міокарда і дисциркуляторних порушень в головному мозку. Виявлений антигіпертензивний ефект і значно менший ризик розвитку побічних ускладнень у амлодипіну робить не тільки можливим, але і необхідним його тривале застосування у хворих АГ, що особливо мають супутню ІХС.
У 20 хворих у віці від 45 до 70 років з артеріальною гіпертонієюI-II ступеня та супутньою ІХС (стенокардія напруги I-III функціонального класу), була проведена оцінка ефективності і безпеки монотерапії амлодипіном (Нормодипін ®, Гедеон Ріхтер, Угорщина) в добовому дозуванні 10 мг, а також послідовного комбінованого застосування амлодипіну в дозуваннях 5 - 25 мг з діуретиком гипотиазид 125 мг і інгібітором АПФ - лізиноприлом (Диротон ®, Гедеон Ріхтер, Угорщина) в добовій дозі 5-10 мг. Використана комбінація лікарських засобів булаобрана в зв'язку з доведеною ефективністю тіазидового діуретиків в дослідженнях ALLHAT[10], А лізиноприл - єдиний з довготривалих іАПФ, що не вимагає метаболічної активації в печінці, має менший ризик негативного взаємодії з іншими препаратами. Висока ефективність лізиноприлу була переконливо доведена за допомогою многоцентро вих досліджень[3].
Таким чином, у проведеному дослідженні у всіх 20 обстежених хворихпорівнювалися три послідовно застосованих варіанта лікування, кожен тривалістю 4 тижні: 1) амлодипін 10 мг, 2) амлодипін 5 мг + гипотиазид 125 мг, 3) амлодипін 25-5 мг + гипотиазид 125 мг + лізиноприл 5-10 мг. Ефективність лікування оцінювалася за показниками добового моніторування АТ, частоті досягнення цільових цифр АТ (< 140/90 мм рт.ст.) и количеству побочных эффектов. Через 4 недели монотерапии амлодипином в суточной дозе 10 мг у больных достоверно снизилось как систолическое, так и диастолическое АД (табл. 1), причем в 65% случаев оно достигло целевого уровня. Вместе с тем у 3 (15%) больных на фоне лечения появилась отечность стоп и у 2 (10%) – неинтенсивная головная боль. Перечисленые побочные эффекты не являлись основанием для прекращения приема амлодипина, однако вызывали определенный дискомфорт у больных. Уменьшение суточной дозы амлодипина вдвое (до 5 мг) с одновременным назначением гипотиазида (12,5 мг) позволило более чем вдвое сократить количество побочных эффектов и достигнуть дополнительного антигипертензивного действия в виде дальнейшего снижения АД и увеличения случаев достижения целевого АД.
Оптимальні результати лікування, як щодо антиген-пертензівного ефекту, так і безпеки лікування були отримані при додаванні допроведеної терапії лізиноприлу у добовій дозі 5-10 мг. При цьому у 8 хворих стало можливим знизити дозу амлодипіну до 25 мг. На цій комбінації відбувалося подальше зниження кількості побічних ефектів, і в 90% випадків було досягнуто цільове зниження артеріального тиску. Слід особливо підкреслити, що зміна дози амлодипіну та додаткове призначення гипотиазида і лізиноприлу не супроводжувалося достовірним збільшенням індексів гіпотензії. Крім того, у 5 з 6 хворих зникли були до початкулікування епізоди німий ішемії, що свідчило про виражений антиішемічний ефект даної комбінації лікарських препаратів.
Самого пильної уваги заслуговує зазначений факт зниження метеозалежності хворих на тлі прийому саме комбінованої терапії. Останнє виражалося в зменшенні частоти холодових ангінозних нападів і підйомів АТ, а також зменшенні більш ніж на 80% коефіцієнта кореляції між погодинними змінами атмосферного і артеріального тиску. Важливу роль відіграло застосування амлодипіну, що діє на кальцієві механізми ангі-оспастіческіх реакцій. Враховуючи національні особливості погоди, зниження метеозалежності повинно розцінюватися як важливої сурогатної точки при оцінці ефективності антигіпертензивної терапії.
Отримані в цьому дослідженні дані свідчать про необхідність призначення амлодипіну в комбінації з іншими антигіпертензивними засобами, які не володіють кальційзалежних механізмами дії. БКК амлодипін є одним з основних компонентів запропонованої комбінації, тому що його дія реалізується через блокаду кальційзалежних вазоспастических реакцій, що грають важливу роль при холодових впливах, коливаннях атмосферного тиску, фізичних і стресових перевантаженнях. До безперечних достоїнств амлодипіну слід віднести його здатність контролювати ранкове АТ, а також високу ефективність і низьку частоту побічних ефектів у хворих АГ з хронічними обструктивними захворюваннями легень і цукровий діабет.
Комбіноване застосування амлодипіну (Нормодипіну), лізиноприлу (Диротону) і гідрохлортіазиду в середніх і низьких дозах дозволяє знизити частоту побічних ефектів і здійснити максимальне патогенетичне вплив через різні механізми підвищення АТ і виникнення ішемії міокарда.
Література
1. Карпов Ю.О., Сорокін О.В. Особливості лікування артеріальної гіпертонії при хронічних обструктивних захворюваннях легенів //Російський медичний журнал. 2003 т.11 № 19 с.1048-1051
2. Карпов Ю.А. Стабільна ішемічна хвороба серця: нові дослідження і перспективи клінічного застосування антагоністів кальцію //Фармотека. - 2003 № 12 с.71-74
3. Котовська Ю.В., Лобанкова Л.А. Лізиноприл: основні клінічні дослідження //Клін.фармакол. і терапія. - 2002 т.11 № 4 с.49-51
4. Ощепкова Е.В., Лазарева Н.В., Зелвеян П.А., Рогоза О.М. Ранковий підйом артеріального тиску при артеріальній гіпертонії і можливості його корекції антигіпертензивними препаратами //Атмосфера.Кардіологія -2002 т.4 № 5 с.27-30
5. Полосьянц О.Б., Веракса А.В., Силіна Є.Г. Лікування раптового підвищення артеріального тиску (гіпертонічний криз) ніфедипіном короткої дії з наступним його контролем за допомогою пролонгованої ніфедипіну. //Російський медичний журнал. - 2003 т.11 № 19 с.1046-1047
6. Преображенський Д.В., Сидоренко Б.А., Шабанова Е.Н Амлодипін-антагоніст кальцію третього покоління //Кардіологія. - 1998. - № 2.-с.66-73
7. Редакційна колегія. Ефекти антагоністів кальцію, АПФ-інгібіторів та інших антигіпертензивних препаратів: проспективний аналіз рандомізованих досліджень //Атмосфера.Кардіологія -2002 т.4 № 5 с.32-35
8. Фельдшерова Н.А., Семернін Е.Н Амлодипін - огляд клінічно х досліджень //Якісна клінічна практика. - 2002 № 2 с.1-8
9. Шестакова М.В., Чугунова Л.А., Шамхалова М.Ш Антігіпертен-зивная терапія при цукровому діабеті в поєднанні з патологією нирок. //Фарматека.-2004 № 5 с.44-47
10.The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzym inhibitor or calcium blocker vs diuretic: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) //JAMA /- 2002 vol.288 p.2981- 2997
11. Guidelines Commitee. 2003 European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines for the managment of arterial hypertension. //J.Hypertension. - 2003 vol.21 № 6 p.1011-1053
12. Seven report of the Joint National Commitee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. //Hypertension. - 2003 vol.42 p.1206-1052
Опубліковано з дозволу адміністрації Російського Медичного Журналу.