С.Г. Горохова
Якісна Клінічна Практика 2003; 2:65-70
Московська медична академія ім. І.М. Сеченова

Протягом останніх десятиліть міжнародні багатоцентрові дослідження лікарських засобів міцно увійшли в клінічну медицину, оскільки вони багато в чому сприяють формуванню ефективних лікувальних підходів і, як наслідок, поліпшення якості медичної допомоги. І чим актуальніше медична проблема і крупніше дослідження, тим більша увага приділяється отриманим результатам. Саме томуподання до кінці 2002 р. підсумків Antihypertensive and Lipidb-блокаторів з метою визначення їх впливу на загальну частоту виникнення смертельних і несмертельних випадків ішемічної (коронарній) хвороби серця і несмертельних інфарктів міокарда. Крім того, від багатьох попередніх досліджень дану роботу відрізняє надзвичайний масштаб: число пацієнтів, включених у цей рандомізоване, подвійне сліпе, багатоцентрове дослідження, склала понад 40 000 середній термін спостереження пацієнтів -48 року.

Отримані підсумки ALLHAT (табл. 1) виявили, що між діуретиком хлорталідоном, іАПФ лізиноприлом і антагоністом кальцію амлодипіном немає достовірних відмінностей за кількістю коронарних смертей і нефатальних інфарктів міокарда (застосування a-блокатора доксазозину - четвертого з досліджуваних лікарських засобів - було зупинено в січні 2000 р. через відсутність значущого переваги перед іншими ліками). Це основний результат. Перевага по вториннимкінцевим точкам: частоті виникнення інсульту, госпіталізацій у зв'язку з хронічною серцевою недостатністю, частоту досягнення зниження артеріального тиску тощо, - було в групі хлорталідону. Це дало підставу організаторам дослідження рекомендувати саме хлорталідон як препарат першого вибору для лікування гіпертонічної хвороби[1, 2]. На російському фармацевтичному ринку в даний час хлорталідон, раніше випускається вітчизняними виробниками як оксодолін і такожзареєстрований як гігротон (Швейцарія) і апо-хлорталідон (Канада), у продажу у вигляді монопрепарат відсутня.

Таблиця 1. . Показники ефективності лікування лізиноприлом та амлодипіном в дослідженні ALLHAT

Показник ефективності Лікарський засіб хлорталідон амлодипін лізиноприл Загальне число хворих 15255 9048. 9054. Первинний результат *, n (6-річний ризик на 100 чоловік). 1362 (115). 798 (113). 796 (114). Досягнення зниження артеріального тиску, n (6-річний ризик на 100 чоловік). 3615 (682). 1813 (612). 2118 (663). Середній рівень досягнутого зниження артеріального тиску, мм рт. ст. 1339 /754. 1347 /746. 1359 /754.

Примітки: * - Включає смертельні випадки ішемічної хвороби серця і несмертельні випадки інфарктів міокарда, всі випадки застійної серцевої недостатності, випадки термінальної хронічної ниркової недостатності.

Обговорення результатів дослідженнязачіпає не тільки клінічні, але й економічні аспекти лікування артеріальної гіпертонії. У попередніх роботах[3]показано, що витрати на ведення хворих з гіпертонією, розраховані по відношенню до показника QALY (quality adjusted life years, збережені роки якісного життя), різко збільшуються у випадку неповної нормалізації артеріального тиску одним препаратом.

При цьому слід мати на увазі, що лікування одним препаратом отримують в середньому 60% хворих АГ, алеадекватний контроль (АТ <140/90 мм рт. ст.) досягається тільки у 59% з них. Тим не менш, половина хворих відмовляється від прийому другого і третього, тобто комбінації, препаратів. Через 6 міс. після призначення терапії продовжують прийом ліків тільки 40-50% пацієнтів, через рік - 14%[3]. Важливо, що на прихильність (комплаентность) хворого до лікування впливає доступність і ціна лікування. Виходячи з цього, питання про вибір першого препарату має велике практичне значення, і вситуації, коли різні лікарські засоби мають приблизно однаковою або еквівалентної клінічної ефективністю, принциповим стає питання про вартість терапії.

На думку М. Weber[4], Витрати на терапію вивчалися в дослідженні ALLHAT препаратами приблизно однакові і відносно невеликі: тіазидні діуретики недорогі, а генерики амлодипіну та іАПФ зараз в достатній мірі представлені на фармацевтичному ринку. У зв'язку з цим, отриманірезультати дуже цінні: ефективна терапія, не найдорожча за ціною, дозволяє ефективно знижувати АТ і запобігати серцево) судинні ускладнення гіпертонії. Однак висновки, зроблені по відношенню до закордонної практики, не завжди можуть бути застосовані в російському охороні здоров'я[5]. Розглянемо питання клініко-економічної ефективності терапії артеріальної гіпертонії лікарськими засобами, що вивчаються в дослідженні ALLHAT, з точки зору вітчизняної медичної практики.

На початку клініко-економічного аналізу відповімо на питання: чому для дослідження були обрані саме ці лікарські засоби? Сучасні клінічні рекомендації з лікування артеріальної гіпертонії включають в основний перелік лікарських засобів чотири групи препаратів: діуретики, b -) адреноблокатори, іАПФ та блокатори повільних кальцієвих каналів (антагоністи кальцію)[6, 7]. Діуретики та b-адреноблокатори - препарати першого ряду, що використовуються протягомбагатьох років і є «золотим стандартом» гіпотензивної терапії. Інгібітори АПФ і антагоністи кальцію - більш нові лікарські засоби, детально вивчені у великому числі багатоцентрових досліджень і довели свою ефективність і безпеку. Раніше проведені роботи показали, що діуретики і b-блокатори ефективні і дешеві, і тому місце іАПФ і антагоністів кальцію, що дають при тривалому застосуванні високий результат з точки зору зниження ризику виникнення ускладненьартеріальної гіпертонії, але більш дорогих за абсолютними витратами, вимагають додаткових обгрунтувань для повсякденного терапії АГ. Виходячи з цього, зіставлення іАПФ лізиноприлу і антагоніста кальцію амлодипіну з тіазидним діуретиком хлорталідоном цілком виправдано.

Лізиноприл - іАПФ III класу, тобто гідрофільний, не метаболізуються в організмі і циркулює в крові поза зв'язком з білками препарат. Особливість лізиноприлу, що відрізняє від більшості інших іАПФ,полягає в тому, що він активний без попередньої біотрансформації в печінці або, іншими словами, є початково активної лікарської формою, а не проліками. Крім того, поліпшені фармакокінетичні властивості лізиноприлу дозволяють досягти високих концентрацій в крові і тканинах при пероральному прийомі 1 раз на добу і, тим самим, оптимізувати дозовий режим[8].

Препарат багаторазово вивчався у великих, в тому числі в проспективних, рандомізованих,подвійних сліпих дослідженнях при різних серцево-судинних захворюваннях, довівши високу клінічну ефективність, що обгрунтувало можливості його застосування при артеріальній гіпертонії, хронічній серцевій недостатності, гострому інфаркті міокарда, діабетичної нефропатії. Найбільш широко відомі з них: STOP-hypertension[9], В якому показано відсутність відмінностей в ефективності традиційних (b-блокатори - атенолол, метопролол CR, піндолол ідіуретики - гідрохлортіазид і амілорид) і нових (іАПФ - еналаприл і лізиноприл, антагоністи кальцію - фелодипін, ісрадіпін) гіпотензивних засобів; ATLAS[10], Яке показало більшу ефективність високих доз іАПФ при хронічною серцевою недостатністю; - GISSI-3[11], Що визначило доцільність застосування іАПФ в перші 24 год інфаркту міокарда; EUCLID[12], В якому були доведені нефро) і ретінопротектівние властивості лізиноприлу, незалежно від впливу на артеріальнийтиск (включалися пацієнти без артеріальної гіпертонії).

На російському ринку основний представник лізиноприлу - препарат Диротон (Gedeon Richter).

Амлодипін - блокатор кальцієвих каналів дигідропіридинового ряду 3-го покоління, що блокує повільні кальцієві канали (L-типу). Амлодипін відрізняється високою біодоступністю (60-80%) і тривалістю дії (період напіввиведення - 35-50 годин), що дає можливість приймати його 1 раз на добу,досягаючи при цьому рівномірного зниження артеріального тиску. На відміну від інших препаратів цієї групи, гіпотензивну дію амлодипіну не супроводжується зміною числа серцевих скорочень, так як він не робить активуючого впливу на симпатичну нервову систему. Судинорозширювальні властивості амлодипіну обумовлюють антиангінальний ефект, що виявляється достовірним зниженням частоти, тривалості та вираженості епізодів ішемії[13, 14].

Вивчення амлодипіну в різнихдослідженнях показало його високу клінічну ефективність при артеріальній гіпертонії та стенокардії, як стабільної, так і ангіоспастичний. Найбільш широко відомі багатоцентрові дослідження з амлодипіном: TOMHS[15]- Порівняльне дослідження переносимості гіпотензивних лікарських засобів, що визначило кращу переносимість амлодипіну, ніж ацебутолола, доксазозину, хлорталідону та еналаприлу при тривалій 4-річної терапії; PREVENT[16], В якому доведено можливістьуповільнення прогресування атеросклеротичних бляшок як в коронарних, так і в сонних артеріях при лікуванні амлодипіном; PRAISE[17], Яке показало позитивний результат застосування даного лікарського засобу при хронічній серцевій недостатності неішемічного генезу; CAPARES[18], Яке виявило безсумнівний вплив амлодипіну на розвиток коронарного рестенозу та інші віддалені результати після ангіопластики міокарда.

Основні представники амлодипіну наросійському фармацевтичному ринку - препарати Норваск (Pfizer), і Нормодипін (Gedeon Richter).

Хлорталідон - тіазидний діуретик, ингибирующий активну реабсорбцію натрію головним чином у дистальних ниркових канальцях, збільшуючи, таким чином, виділення іонів натрію, хлору та води. Близько 755% препарату в плазмі крові знаходиться у зв'язаному з білком стані. Біодоступність становить 64%. Період напіввиведення становить в середньому 50 ч. Препарат показаний приартеріальної гіпертонії, хронічній серцевій недостатності, а також затримки рідини іншого генезу.

Ефективність хлорталідону вивчалася в численних багатоцентрових дослідженнях, починаючи з початку 80-х рр ХХ ст. Причому хлорталідон, поряд з гідрохлортіазидом, став першим препаратом, який довів можливість діуретиків у зниженні ризику інфаркту міокарда та інсульту при тривалому застосуванні. Аналогічні дані були отримані в 1960-1970 рр російськимидослідниками. Однак широко використовуваний в США і країнах Європи, в нашій країні він не набув поширення і в даний час на російському фармацевтичному ринку не представлений.

Найбільш відомі багатоцентрові дослідження з хлорталідоном: TIME[19]; Визначило велику ефективність діуретиків при артеріальній гіпертонії в порівнянні з дієтичними заходами; SHEP[20]і CASTEL[21], Присвячені вивченню артеріальної гіпертонії у осібпохилого та старечого віку і довели доцільність гіпотензивної терапії, в тому числі із застосуванням діуретиків.

Таким чином, лізиноприл, амлодипін і хлорталідон, включені в дослідження ALLHAT, обрані серед багатьох лікарських засобів своїх груп тому, що вони найбільш добре вивчені і популярні.

Оцінка клініко-економічної ефективності. Як було сказано, в ALLHAT була підтверджена висока ефективність діуретикахлорталідону, антагоніста кальцію амлодипіну та іАПФ лізиноприлу при артеріальній гіпертонії. У такому випадку (при наявності декількох втручань зі сприятливим співвідношенням користі і шкоди) доцільно проводити економічну оцінку застосування альтернатив з метою визначити, хто з них володіє найменшою вартістю на одиницю ефективності. Для цього використовують один з варіантів клініко) економічного аналізу: «витрати /ефективність» (cost) effectiveness analysis, CEA), «мінімізація витрат»(Cost-minimization analysis, CMA), «витрати /користь» (cost-utility analysis, CUA) або «витрати /прибуток» (cost-benefit analysis, СВА)[5]. Оскільки основний результат ALLHAT - однакова клінічна ефективність перерахованих ліків по первинній кінцевій точці (по числу коронарних смертей і нефатальних інфарктів міокарда), то можна застосувати метод «мінімізації витрат» для визначення більш дешевого методу лікування. Виходячи з цього, визначимо вартості лікування альтернативними схемами -амлодипіном і лізиноприлом - з позиції пацієнта, який отримує гіпотензивну терапію в амбулаторних умовах. Діуретик хлорталідон розглядатися не буде, тому що він, як було згадано, у вигляді монопрепарат в даний час відсутня на російському фармацевтичному ринку.

При розрахунках вартості лікування в даному випадку врахуємо:

• тільки прямі витрати на лікарську терапію, а саме витрати на основні лікарські засоби -амлодипін і лізиноприл;
• те, що кожен з лікарських засобів приймається хворим в дозах, які відповідають таким в дослідженні ALLHAT, тобто амлодипін - 10 мг /добу одноразово, лізиноприл - 40 мг /добу одноразово;
• термін лікування - один рік.

На першому етапі розрахуємо витрати, використовуючи дані про ціни основних представників амлодипіну, лізиноприлу на російському фармринку, а саме Норваску (Pfizer,США) і Диротону (Gedeon Richter, Угорщина) відповідно (табл. 2).

Таблиця 2.. Вартість лікарських препаратів Норваску і Диротону з інформаційного бюлетеня www.pharm.mos.ru (на 04.03.2003 р.).

Препарат Добова доза, мг Упаковка Число варіантів цін Середня ціна, руб. упаковки таблетки разова доза добова доза. Норваск 10. 10 мг х 14. 63. 5629 ± 129 385 ± 05. 385 ± 05. 385 ± 05. Диротон 40. 20 мг х 14. 52. 1451 ± 137 104 ± 01. 208 ± 02. 208 ± 02.

Ціна лікарських препаратів тут і далі визначалася як середня величина по прайс-листам московських аптек, отриманими в мережі Інтернет з інформаційного бюлетеня на 04.03.2003 р. (www.pharm.mos.ru).Обчислювалися середня, максимальна і мінімальна ціна таблетки, разової та добової дози препарату.

Отже, прямі витрати на лікарські препарати:

1. Лікування підтримують дозами лізиноприлу (Диротону) протягом одного року:
   • вартісні оцінки: термін прийому Диротону - 1 рік або 365 днів; середня вартість добової дози Диротону (40 мг): 208 руб.;
   • середні витрати наліки на цей період: 208 х 365 = 7592 руб.
2. Лікування підтримують дозами амлодипіну (Норваску) протягом одного року:
   • вартісні оцінки: термін прийому Норваску - 1 рік або 365 днів; середня вартість добової дози Норваску (10 мг): 385 руб.;
   • середні витрати на ліки на цей період: 385 х 365 = 140525 руб.

Розрахунок різниці витрат проведемо за формулою:

CMA = DC1 - DC2

де CMA - показник різниці витрат,
DC1 - прямі витрати на амлодипін, DC2 - прямі витрати на лізиноприл.

CMA = 140525 - 75920 = 64605 (грн.).

Очевидно, що середні прямі витрати на амлодипін (Норваск) на 64605 руб. на рік, або на 85% вище, ніж такі призастосуванні лізиноприлу (Диротону) (рис. 1). Тобто застосування лізиноприлу економічно доцільніше, ніж амлодипіну, тому що дозволяє досягти тих же результатів при майже вдвічі менших витратах.

Рис. 1. . Середні прямі витрати на амлодипін (Норваск) і лізиноприл (Диротон) (грн. /Рік), що застосовуються длялікування артеріальної гіпертонії в дозах, що вивчаються в дослідженні ALLHAT

Щоб виключити помилку, проведемо аналіз чутливості і оцінимо вплив на результат вибір представника лікарського засобу. Для цього за аналогічною схемою розрахуємо витрати на лікування іншими препаратами, що представляють амлодипін і лізиноприл. Для амлодипіну - це Амловас (Unique Pharmaceutical Laboratories, Індія), Калчек (IPCA Laboratories,Індія) і Нормодипін (Gedeon Richter, Угорщина), для лізиноприлу - Дапріл (Medochemie, Кіпр), Лізоріл (IPCA Laboratories, Індія) і Сінопріл (Eczacibasi, Туреччина).

Аналіз даних про середні витрати на різні лікарські препарати амлодипіну (табл. 3) виявляє, що застосування Норваску достовірно дорожче, ніж будь-якого іншого цих ліків з представлених на вітчизняному фармринку. Причому середні витрати на Норваск в абсолютних значеннях у 225 рази більше, ніж наНормодипін і майже в 3 рази більше, ніж на Амловас або Калчек.

Таблиця 3. . Аналіз чутливості витрат на гіпотензивну терапію амлодипіном і лізиноприлом з урахуванням застосування різних лікарських форм

Препарат Упаковка Число варіантів цін Ціна, руб. (M ± m) упаковки таблетки добова доза. лікування протягом 1 року. P * Амлодипін Амловас 10 мг х 30. 5. 4032 ± 207 133 ± 053 133 ± 053 48618 ± 1994 0000. Калчек 10 мг х 30. 19. 3081 ± 3158. 120 ± 03. 120 ± 03. 43800 ± 1111 0000. Норваск 10 мг х 14 54. 5629 ± 129 3851 ± 05. 3851 ± 05. 140562 ± 1833. - Нормодипін 10 мг х 30. 32. 5378 ± 196 1783 ± 07. 1783 ± 07. 624515 ± 2372 0000. Лізиноприл Дапріл 10 мг х 20. 6. 1679 ± 1008. 836 ± 053 3347 ± 213 122200 ± 780 0000. Диротон 20 мг х 14. 50. 1451 ± 137 104 ± 01. 208 ± 02. 75920 ± 730 - Лізоріл 10 мг х 30. 20. 1393 ± 22. 467 ± 006 1893 ± 032 6911 ± 168 0000. Сінопріл 10 мг х 20. 17. 1155 ± 31. 574 ± 013 2311 ± 062 8433 ± 2261 0000.

Примітка: * - Значення Р наведені для препаратів амлодипіну в порівнянні з Норваск, для препаратів лізиноприлу - в порівнянні з Диротоном.

У разі лізиноприлу результат дещо інший: застосування Диротону достовірно дешевше, ніж Дапріла і Сінопріла, але дорожче, ніж Лізоріла. В останньомувипадку різниця середніх витрат в абсолютних значеннях невелика і складає 681 руб. /рік.

Майже всі лікарські препарати характеризуються великим діапазоном цін в аптеках, що вимагає проведення також аналізу чутливості з точки зору впливу на результат їх максимальних і мінімальних цін. Для цього за аналогічною схемою розрахуємо витрати при максимальних і мінімальних цінах, дані про які наведено в табл. 4.

Таблиця 4 . Витрати на гіпотензивну терапію амлодипіном і лізиноприлом з урахуванням максимальних і мінімальних цін на лікарські форми

Препарат Упаковка Ціна упаковки, руб. Ціна добової дози, руб. Витрати на препарат протягом 1 року,. руб. min max min max min max Амлодипін Амловас 10 мг х 30. 3430 4340 114 145 4161. 52925. Калчек 10 мг х 30. 2000 3890 67. 130 24455. 47450. Норваск 10 мг х 14. 3400 6000 243 429 88695. 88695. Нормодипін 10 мг х 30. 3328 5937 111 198 40515. 72270. Лізиноприл Дапріл 10 мг х 20. 1175 1780 235 356 85775. 129940 Диротон 20 мг х 14. 1249 1580 178 226 65126. 82396. Лізоріл 10 мг х 30. 1220 1514 163 212 59373. 77380 Сінопріл 10 мг х 20. 969 1402 194 280 70810. 102310

Аналіз витрат на амлодипін при максимальних і мінімальних цінах на лікарські препарати підтверджує, що застосування Норваску є самим дорогим. Ціни на інші препаратів амлодипіну «перекривають» один одного, але жоден з них не досягає витрат Норваску навіть при його найнижчою ціною.

При аналізі максимальних і мінімальних витрат на лізиноприл виявляється «відрив» Дапріла -він залишається самим дорогим, у той час як витрати на інші препарати перекривають один одного. Відмінності є найменшими між Диротоном і Лізорілом.

Оригінальні та генеричні препарати конкурують на фармацевтичному ринку і одне із завдань клініко-економічного аналізу - оптимізація цієї конкуренції. Використання таких препаратів, як Диротон і Нормодипін, обгрунтовано, оскільки дозволяє досягати бажаної ефективності при менших витратах.

Підсумовуючи вище викладене, слід зробити висновок про те, що висновок про приблизно однакових і невеликих витратах на лікування артеріальної гіпертонії амлодипіном і лізиноприлом, зроблене зарубіжними авторами за результатами дослідження ALLHAT, не зовсім справедливий по відношенню до вітчизняної медичної практики. Великий діапазон цін на ці лікарські засоби на російському фармринку призводить до істотних відмінностей у витратах на оригінальні та відтворювані препарати,є достовірно більшими у випадку оригінального амлодипіну.

У даній роботі за показник ефективності був прийнятий основний результат дослідження ALLHAT з первинної точці або числа коронарних смертей і нефатальних інфарктів міокарда. Саме це дозволило використовувати метод мінімізації витрат. Однак між цими лікарськими засобами були виявлені певні відмінності за іншими результатами гіпотензивної терапії. Їх аналіз вимагає більш поглибленогоклініко-економічного дослідження.

Література

1. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major Outcomes in High-Risk Hypertensive Patients Randomized to Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor or Calcium Channel Blocker vs Diuretic The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) //JAMA 2002; 288: 2981-2997.
2. Appel L.G. The Verdict from ALLHAT - thiazide diuretics are the preferred initial therapy for hypertension //JAMA 2002; 288: 339-342.
3. Ambrosioni E. Pharmacoeconomics of hypertension management. The place of combination therapy //Pharmacoeconomics 2001; 19 (4): 337-347.
4. Weber M.A. //J Clin Hypertens 2003; 5: 9-13.
5. Авксентьєва М.В., Воробйов П.А., Герасимов В.Б., Горохова С.Г., Кобіна С.А. Економічна оцінка ефективності лікарської терапії (фармакоекономічний аналіз). М.: Ньюдіамед, 2000. - 80 с.
6. Міжнародні рекомендації Всесвітньої організації охорони здоров'я, Міжнародного товариства з артеріальної гіпертонії (ВООЗ, МОАГ). М., 1999.
7. Профілактика, діагностика та лікування первинної артеріальної гіпертонії в Російської Федерації (ДАГ-1) //Російський мед. журнал 2000; 9: 91-8.
8. Преображенський Д.В., Сидоренко Б.А., Ботираліев Т.А. Інгібітори АПФ і АТ1-блокатори в клінічній практиці. М., 2002.
9. Dahlof B., Lindholm LH, Hansson L., Schersten B., Ekbom T., Wester P. Morbidity and mortality in the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension (STOP-Hypertension) //Lancet 1991; 338: 1281-5.
10. Packer M., Pool-Wilson P.A., Armstrong P.W. et al. Comparative effects of low and high doses of the angiotensin-converting enzyme inhibitors, lisinopril, on morbidity and mortality in chronic heart failure //Circulation, 1999; 100: 2312-2318.
11. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'infarto Miocardico. GISSI-3: effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on 6-week mortality and ventricular function after acute myocardial infarction //Lancet. 1994; 343: 1115-1122.
12. The EUCLID study group. Randomised placebo controlled trial of lisinopril in normotensive patients with insulin-dependent diabetes and normoalbuminuria or microalbuminuria //Lancet 1997; 349: 1787-92.
13. Преображенський Д.В., Сидоренко Б.А., Шабаева Е.Н. Амлодипін - антагоніст кальцію третього покоління //Кардіологія, 1998; 2: 66-73.
14. Abernethy D.R. The pharmacokinetic profile of amlodipine //Am Heart J 1989; 189: 1100-1103.
15. Liebson P.R., Grandits G.A., Dianzumba S. et al. Comparison of five antihypertensive monotherapies and placebo for change in left ventricular mass in patients receiving nutritional-hygienic therapy in the Treatment of Mild Hypertension Study (TOMHS) //Circulation 1995; 91: 698-706.
16. Byington RP, Miller ME, Herrington D., Riley W., Pitt B., Furberg CD, Hunninghake DB, Mancini GBJ Rationale, design and baseline characteristics of the prospective randomized evaluation of the vascular effects of Norvasc trial (PREVENT) //Am J Cardiol 1997; 80: 1087-90.
17. Packer M., O'Connor M., Ghali J.K., Pressler M.L. Effect of amlodipine on morbidity and mortality in severe chronic heart failure //N Engl J Med 1996; 335:1107-14.
18. Jorgensen B., Simonsen S., Forfang K. Amlodipine in post-angioplasty ischaemia: results from the Coronary Angioplasty Amlodipine Restenosis Study (CAPARES) //Eur Heart J 1999; 20 Suppl: 285.
19. Wassertheil-Smoller S., Blaufox MD, Oberman AS, Langford HG, Davis BR, Wylie-Rosett J. The trial of antihypertensive interventions and management (TAIM) study. Adequate weight loss, alone and combined with drug therapy in the treatment of mild hypertension //Arch Intern Med 1992; 152: 131-6.
20. SHEP Cooperative Research GroupPrevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. Final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP) //JAMA 1991; 265: 3255-64.
21. Casiglia E., Spolaore P., Mazza A., Ginocchio G., Colangeli G., Onesto C., Di Menza G., Pegoraro L., Ambrosio GB Effect of 2 different approaches on total and cardiovascular mortality in a cardiovascular study in the elderly (CASTEL) //Jpn Heart J 1994; 35: 589-600.

Джерело інформації: http://cardiosite.solvay-pharma.ru

Стаття опублікована на сайті http://www.rusmg.ru