Соколов Є.І., Зикова А.А., Средняков А.В.
Московський Державниймедико-стоматологічний університет, Кафедра факультетської терапії та професійних хвороб

Були досліджені аутоптати серця 10 пацієнтів (2 чоловіків і 8 жінок), які померли в стаціонарі від різних причин, середній вік 632 ± 42 року. При госпіталізації у пацієнтів відзначалося підвищення рівня артеріального тиску, ожиріння 2-3 ст. (При цьому у 3 жінок відзначався гіноідний тип розподілу жирової клітковини), дисліпідемія, у двох жінок мала місце помірнагіперглікемія (78-92 ммоль /л). Також були досліджені серця чотирьох чоловіків та двох жінок (середній вік 588 ± 51), померлих раптово з ознаками абдоминального ожиріння 3 ст. В якості контролю були вивчені серця двох чоловіків і двох жінок, загиблих від черепно-мозкової травми в результаті дорожньо-транспортної пригоди, середній вік їх склав 648 ± 32 року. Розтин померлих у стаціонарі виробляли через 3-6 годин після констатації смерті. Розтинраптово померлих, а також загиблих від черепно-мозкової травми вироблялося в судово-медичному морзі не пізніше, ніж через 3 години після смерті, що дозволило крім світлооптичних методів використовувати Електронномікроскопіческое дослідження аутопсійного матеріалу.

При розтині померлих в стаціонарі і раптово померлих від серцевої недостатності у всіх випадках були виявлені ознаки абдомінальної форми ожиріння. У трьох стаціонарних пацієнток відзначено формагіноідное ожиріння. При оцінці розподілу жирової клітковини у пацієнтів з абдомінальним ожирінням вісцеральна жирова тканина в основному розташовувалася навколо сальника і брижі, значна кількість жирової тканини було виявлено в середостінні, а також огортало серце, розташовуючись безпосередньо під вісцеральним листком перикарда і ендокардит (рис. 1).

Контрольна група була представлена особами з нормальною масою тіла і без ознак метаболічних порушень.

Ознаки коронарного атеросклерозу були виявлені у всіх чоловіків досліджуваних груп, причому тільки у одного чоловіка, який помер раптово, був виявлений ізольованих стеноз лівої коронарної артерії менш ніж на 50% просвіту, в інших випадках як у померлих в стаціонарі, так і у померлих раптово були виявлені множинні стенози коронарних артерій від 50 до 75% просвіту; у двох чоловіків, які померли в стаціонарі, і в одногочоловіки, померлого раптово, були виявлені ознаки свіжого коронарного тромбозу , Проте ні свіжого інфаркту міокарда, ні постінфарктних рубців в обох групах не було виявлено. Цікаво відзначити, що ознаки активності атеросклеротичного процесу були відзначені і у всіх жінок з абдомінальної формою ожиріння, тоді як при переважанні гіноідное розподілу жирової клітковини активності атеросклеротичного процесу практично не було зазначено, що, мабуть,визначається естрогенпротектівним ефектом.

Подібний феномен пояснюється високою активністю жирової тканини до ароматизації тестостерону до естрогенів в умовах постменопаузи. Проте багатьма авторами зазначено, що подібна активність характерна тільки при гиноидном типі розташування підшкірно-жирової клітковини, тоді як при абдомінальному його типі рівень естрогенів прогресивно знижується до рівня, не здатного забезпечити кардіосудинної протективний ефект. В цьомувідношенні найбільш яскравою стала робота Kortelainen, де в 2002году на великій групі пацієнтів продемонстровано, що збільшена кількість підшкірного жиру з його сприятливим розподілом у жінок в періоді постменопаузи може забезпечувати якийсь протективний ефект проти розвитку коронарного ушкодження, тоді як надлишкове відкладення жиру у чоловіків безпосередньо пов'язане з формування ремоделювання і гіпертрофії серця, розвитком атеросклерозу і є предиктором розвиткусерцево-судинних ускладнень. Характер ураження коронарних артерій у досліджених нами осіб повністю підтверджує висунуту гіпотезу.

У всіх випадках відзначався ліпоїдоз аорти, в групі померлих в стаціонарі крім ліпоїдозу в аорті зустрічалися фіброзні бляшки, переважно в черевному відділі аорти. У контрольній групі (померлі від травми) значимих стенозів (більше 30% просвіту) коронарних артерій виявлено не було, атеросклероз аорти також не був виражений. Напідставі отриманих даних аутоптати жінок з гіноідний ожирінням не розглядалися в рамках основної групи дослідження.
Макроскопічно серця були збільшені, середня маса серця становила в середньому для групи померлих в стаціонарі 4806 ± 274 г, для померлих раптово - 4351 ± 156 г, тоді як в контрольній групі середня маса серця склала всього лише 320 , 7 ± 98 р. Відзначалася виражена гіпертрофія стінки лівого шлуночка і міжшлуночкової перегородки у померлих в стаціонарі іраптово. Матеріал для дослідження у всіх випадках забирався з правого і лівого шлуночків на середньому рівні з передньої, бічної і задньої стінки відразу під епікардом, з середніх шарів і безпосередньо під ендокардом, таким чином могли бути розглянуті всі верстви з безпосередньою оцінкою характеру специфічного ураження.

Гістологічно в міокарді в дослідженої групі були виявлені наступні особливості у порівнянні з контролем. Відзначалася нерівномірнагіпертрофія окремих пучків і пластів м'язових волокон, що поєднується з вираженим дифузно-вогнищевим інтерстиціальним склерозом. Поряд з ділянками різкій гіпертрофії м'язових волокон, зустрічалися окремі локуси стоншених і як би витягнутих м'язових волокон. Іноді м'язові пучки були хвилясто звиті, між ними можна було бачити сітчастий інтерстиціальний і периваскулярний склероз. Враховуючи виражену гіпертрофію лівого шлуночка та наявність нерівномірної гіпертрофіїокремих м'язових волокон цікавим є питання про патогенез цього процесу. На даний час основними факторами, що приводять до розвитку гіпертрофії лівого шлуночка вважаються: гемодинамічна навантаження, механічне напруження, активізація нейрогуморальних факторів. Ступінь вкладу кожного з цих компонентів різна і найбільш ймовірно індивідуальна і специфічна для кожного пацієнта. Дуже важливий зв'язок напруги, що виникає в міокарді, і стимуляціїренін-ангіотензин-альдостеронової системи.

Міоцити шлуночків містять близько 75% білкової маси міокарда та забезпечують значний внесок у формування «кардіальної гіпертрофії». Поряд з миоцитами в міокарді є й інші активні клітини - фібробласти, клітини гладкої мускулатури судин, ендотеліальні клітини. Всі вони також беруть участь в розвитку патології міокарда, оскільки можуть виділяти локальні чинники, здатні стимулювати гіпертрофію міоцитів. Середтаких факторів можна навести ендотеліну, норадреналін, ангіотензин II, що виділяється фібробластами, фактор некрозу пухлини, ростові фактори та ін

Питанню про норадреналіну (НА), як стимуляторі гіпертрофії міокарда, надають особливого значення. В експериментах показано, що НА надає пряму гипертрофическое вплив на міоцити. Таким чином, підвищення його рівня у відповідь на формування гіперінсулінемії, що є характерним для пацієнтів з МС, сприяє прямомунегативному впливу на міокард з формуванням ще одного порочного кола: гіпертрофія міокарда, посилення серцевого викиду, підвищення напруги тертя на стінку центральних і периферичних судин, активізація ростових чинників, активізація атеросклеротичного процесу, підвищення вироблення вазоконстрикторних фактів, зростання периферичного опору судин, зростання АТ по центральним і судинним механізмам, підвищення навантаження на міокард, подальше збільшення гіпертрофії.

Дуже важливе питання про те, яким чином механічне напруга перетвориться в біохімічні сигнали. Припускають, що механічне напруження безпосередньо змінює конформацію функціональних протеїнів чи активує такі ферменти як фосфоліпаза. При гіпертрофії міоцитів відбувається накопичення їх протеїнів (особливо прискорюється синтез миофибриллярних протеїнів (наприклад, міозину) і рибосом). Загальна швидкість синтезу білків визначається як його «ефективністю» (швидкість зякої синтезуються зароджуються на рибосоме пептидні ланцюги) так і його обсягом (відносна кількість рибосом). Збільшення білкової маси при кардіальної гіпертрофії є результатом підвищення та ефективності і обсягу синтезу. Відомо, що міоцити, що утворюють передсердя і шлуночки здатні до гипертрофическому росту. В експериментах показано, що кардіальні міоцити зберігають здатність синтезувати ДНК і повторно вступати в цикл клітинного розвитку. Саме зростанням міоцитівпояснюється гіпертрофія міокарда, яка виражається в збільшенні маси шлуночків.

Хронічна об'ємна перевантаження міокарда при ГБ збільшує амплітуду роботи міоцитів і викликає їх розтягнення. У відповідь на це міоцити збільшують число молекул скорочувальних білків і це призводить до зростання довжини та об'єму клітин, а відповідно до збільшення маси міокарда, що характерно для ексцентричної гіпертрофії. Кардіальні міоцити розташовуються в білкових структурах,складаються з фібрилярних колагенів I і III типів, які є частиною позаклітинного матриксу. За синтез і розпад колагену відповідають фібробласти. У групі пацієнтів з абдомінальним ожирінням в міокарді нами були виявлені в інтерстиції неправильно розташовані пучки волокон колагену, незрілі еластичні волокна, а також білковий преципітат.

При патологічних станах за таку акумуляцію колагену відповідають фібробластоподібних клітини зі зміненим фенотипом.При некрозі міоцитів розвивається замісний фіброз , Що представляє собою мікро-і макроскопічне рубцювання в залежності від розмірів ділянок з втраченими миоцитами. Реактивний фіброз - це периваскулярний або інтерстиціальний фіброз, який розвивається без втрати міоцитів. Він спостерігається в тканинах, включаючи, ділянки, які перебувають поза осередків інфаркту міокарда, і виникає при різних станах: АГ, підвищення рівня ангіотензину II, що ще раз підтверджуєобгрунтованість пильної уваги дослідників до активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи. Фіброз може виникати разом з гіпертрофією міоцитів або без неї, при цьому надаючи негативний вплив на функціонування міоцитів, на їх механічну і електричну функцію. Особливу роль відіграє розвиток периваскулярного фіброзу, чітко видимого на аутоптатах пацієнтів з абдомінальним ожирінням.

Розвиток периваскулярного і інтерстиціального фіброзупоряд з масивними скупченнями жирових клітин сприяють порушення трофіки кардіоміоцитів, пошкодження обмінних процесів, що в кінцевому підсумку веде до швидкого прогресування патологічного процесу (рис. 2).

Електронно-мікроскопічний аналіз кардіоміоцитів правого і лівого шлуночків при вісцеральному ожирінні у раптово померлих показав, що в скорочувальних структурах кардіоміоцитів - миофибриллах - переважалирозслаблені, саркомеров (довжина 213 ± 01 мкм), проте можна було спостерігати кардіоміоцити, в яких відзначалися як розслаблені, так і пересокращенние міофібрили. У контрольному матеріалі довжина саркомера склала 1566 ± 04 мкм.

У міокарді померлих в стаціонарі і раптово з ожирінням Z-диск, за допомогою якого кардіоміоцити з'єднуються в м'язові «волокна», був часто розширено і мав звивистий хід. В окремих кардіоміоцитах виявлялася явна атрофія миофибриллярного апарату з гіперплазією дрібних мітохондрій. Матрикс мітохондрій був прояснений, в ньому виявлялися аморфні і внутрікрістние електроннощільні включення; аморфні включення розташовувалися між редукованими кристами мітохондрій (рис. 3).

Характерно, що в клітинах з такими мітохондріями зазначалося накопичення значної кількості внутрішньоклітинних ліпідних включень, а також набуханнямітохондрій і деструкція крист.
Описаним вище змін кардіоміоцитів супроводжували зміни з боку саркоплазматичного ретикулума і Т-системи. Відзначалася гіперплазія саркоплазматичного ретикулума, різке розширення Т-системи, причому трубочки її були спрямовані не тільки перпендикулярно до осі кардіоміоцитів, а й в інших напрямках, що вказувало на гіпертрофію кардіоміоцитів (рис. 4).

Проведена морфометрія діаметрів м'язових клітин показала, що діаметр кардіоміоцитів при ожирінні в середньому дорівнював 2763 ± 786 мкм, тоді як в контрольній групі дорівнював 1916 ± 435 мкм. (P ± 001). У різко гіпертрофованих кардіоміоцитах відзначалися великі лопатеві ядра, в околоядерное зоні з'являвся не властивий для кардіоміоцитів шорсткий ендоплазматичний ретикулум, безліч рибосом і полірібосом, лізосомоподобних структур.
В міокарді загиблих від ЧМТ(Контроль) не виявлено вищеописаних змін. У цих пацієнтів відзначалося лише незначне просвітлення матриксу мітохондрій і елімінація глікогену, пов'язані з процесом аутолізу в трупі.

Ключовою ланкою більшості функціональних циклів (здійснюють внутрішньоклітинну реалізацію надходить інформації) є клітинні рецепторні системи. Як відомо, рецепторное взаємодія здійснюється, в основному, за двома напрямками:

1) черезрізного роду системи вторинних посередників, які реалізують каскадне посилення зовнішнього регуляторного сигналу;

2) через процес рецепторопосредованного ендоцитозу, причому в першому випадку в якості первинних месенджерів виступають різні гормони і нейромедіатори.

Необхідно відзначити, що рецептори мають властивість не тільки відзначати сам факт дії подразника, а й відображати певні характеристики останнього, здійснюючи таким чиномфункцію перекодування в сигнальні характеристики для нервових клітин. Саме саркоплазматичної мережу і Т-система є найважливішими структурними елементами сполучення «порушення - скорочення», що ще раз підкреслює значимість ушкодження цих структур. Питання про іонних каналах в міокарді при його гіпертрофії дуже істотний, оскільки активація чутливості до механічного впливу іонних каналів розглядається як трансдукціонний механізм, ведучий від механічного навантаження досинтезу білка при кардіальної гіпертрофії. Іонні канали, активовані механічної навантаженням забезпечують міграцію головних в фізіологічному відношенні катіонів: калію, натрію, кальцію.

Нами відзначено, що м'язові клітини робочого міокарда (кардіоміоцити) мають поперечну смугастість, вони розгалужуються і відокремлені один від одного Інтернейрони пластинами або дисками, що свідчить про клітинному, а не синцитіальним будову міокарда. Вставні диски утвореніплазматичними мембранами сусідніх клітин, які розділені міжклітинної щілиною шириною 20нм. Кардіоміоцит оточений мембраною завтовшки 75 нм, до якої примикає базальна мембрана завтовшки 50 нм. Разом вони утворюють зовнішню оболонку м'язової клітини - сарколемму, яка має пальцеподібні впячивания - поперечні трубочки або Т систему. Кардіоміоцит містить одне або кілька ядер. Важливими структурами кардіоміоцитів є міофібрили, мітохондрії і саркоплазматичногомережа, що мають пряме відношення до скорочення кардіоміоцитів.

У хворих з вираженими стенозами коронарних артерій зазначалося розширення дисків міофібрил, звивистість Z-дисків і їх розбіжність в сусідніх миофибриллах. Відзначалася різка гіпертрофія м'язових клітин, проте велику частину площі зрізу займали не скорочувальні елементи, а вільна саркоплазма, дрібні мітохондрії, цітогранули. Атрофія і лізис миофибриллярного апарату були найбільш виражені по периферіїкардіоміоцитів, одночасно відзначався набряк саркоплазми. Близько таких кардіоміоцитів часто спостерігалися скупчення макрофагів, фібробластів, що спали капіляри. Практично у всіх випадках в інтерстиції зустрічалися жирові клітини, іноді їх масивні скупчення.

Вельми характерним для померлих з вираженим вісцеральним ожирінням були масивні ушкодження міоцитів, які виявляються за допомогою забарвлення залізним гематоксиліном по Рего: інтенсивно пофарбовані в чорний або темно-сірийколір волокна чергувалися з ділянками забарвленими в світло-сірий колір (рис. 5).

Причому визначаються таким способом осередки були дуже поширеними і торкалися як гіпертрофовані і атрофічною кардіоміоцити, так і нормальні по діаметру кардіоміоцити. Забарвлення по Рего є індикатором мозаїчності метаболічних змін кардіоміоцитів, причому ділянки змін при забарвленні за Рего завжди точно збігалися звиразними змінами, які виявляються при забарвленні за Массон, на цих зрізах виявлялися кардіоміоцити з вираженим просвітленням основного фарбування саркоплазми м'язових клітин міокарда.

Дуже часто в міокарда ми визначали дрібні осередки некрозу міоцитів і при цьому навколо них розвивався замісний фіброз, що представляє собою мікро чи макроскопічне рубцювання в залежності від обсягу. Зростання фіброзної тканини і фіброз не залежать від гіпертрофії міоцитів. Йогорозвиток пов'язаний з хронічною активацією циркулюючої ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, яка здатна до зміни внутрішньопорожнинного тиску. Проте, вироблення білків, що призводять до фіброзу, може і не залежати від внутрішньопорожнинного тиску, так як за нормальний обмін колагену в міокарді відповідають інтерстиціальні фібробласти. Чим більше накопичення фіброзної тканини, тим більш ймовірні розвиток діастолічної дисфункції і серцевої недостатності. При розгляді питання проскорочувальної здатності міокарда потрібно з'ясувати: чи пов'язані порушення в скорочувальної здатності міокарда із змінами в міоцитах або вони обумовлені заміщенням міокарда м'язової чи сполучної тканиною.

Просте збільшення розмірів міоцитів у відповідь на перевантаження не завжди призводить до змін в скоротливості. Проте на певному етапі гіпертрофічного процесу можливе зменшення амплітуди скорочень.

Структура мікроциркуляторногорусла стаціонарних хворих і раптово померлих мала багато спільного, але розрізнялася за ступенем вираженості змін. По-перше, варто зазначити нерівномірне кровонаповнення системи мікроциркуляції. Зазначалося розширення одних кровоносних судин міокарда, переповнення їх форменими елементами крові, «сладж» - феномен (рис. 6) і запустеваніе інших мікросудин.

При морфометрическом дослідженні виявлено зниження кількостімікросудин на одиницю площі зрізу міокарда: у контрольній групі (загиблих від черепно-мозкової травми) це кількість була 2736 ± 217 в той час як у групі з абдомінальним ожирінням щільність мікроциркуляторного русла різко падала і становила 1135 ± 398 (р ± 0.01). Ультраструктурномудослідження мікроциркуляторного русла при ожирінні на матеріалі ранніх аутопсії при раптової серцевої смерті показало, що і ці нечисленні мікросудини міокарда були часто вимкнені з системимікроциркуляції: зустрічалися спавшиеся капіляри, оточені щільною сполучно-тканинної муфтою (мал. 7).

Базальна мембрана капілярів була розширена, шарувата. Часто просвіт капілярів опинявся повністю закритим конгломератами з формених елементів крові, тромбоцитів, або обтурирован великим цитоплазматическим виступом ендотеліальної клітини.
Простір між кардиомиоцитами і капілярами було збільшено, що ще більшою мірою обмежувало харчування кардіоміоцитів.

Питання про те, розвиваються чи при гіпертрофії міокарда порушення коронарного кровотоку відповісти не просто. У спортсменів при гіпертрофії міокарда порушення коронарного кровотоку не зустрічаються. При гіпертрофії зумовленої АГ практично завжди виникає ішемія міокарда через дію різних біологічно активних речовин, що виділяються миоцитами, фібробластами та ін клітинами. При всіх формах гіпертрофії лівого шлуночка спостерігаються клінічні симптоми ішемії міокарда, які найбільш яскраво представлені в субендокардіальних шарах. Порушення вазоділятаціонного резерву при гіпертрофії лівого шлуночка пов'язано з низкою факторів:

1) порушення процесів скорочення і релаксації

2) стимуляція позасудинним сил стиснення

3) метаболічні фактори

4) функціональні та структурні зміни внутріміокардіальних коронарних артерій і артеріол.

Кожен з цих факторів може обмежувати вазоділятаціонную здатність коронарних судин. Структурні зміни, такі як інтерстиціальний фіброз, порушують механічні властивості міокарда та погіршують підвищення напруги стінки в процесі наповнення, що також може надавати виражений вплив на коронарне кровообігу. Взаємодія між коронарними судинами і тканиною залежить від розмірів судин, їх розташування. При цьому малі інтрамуральні судини більшою мірою схильні до дії гіпертрофованих міоцитів і метаболізму міокарда.

Добре відомо, що стимулами для розвитку коронарної мережі є висока швидкість кров'яного потоку, підвищення тангенціального напруження стінки судини або гіпоксія тканин. Одноко, для оцінки можливості розвитку коронарних судин при гіпертрофії міокарда необхідно враховувати кілька факторів: здатність до ангіогенезу на капілярному таартеріолярной рівні, тривалість перебігу АГ і т.д. Проведене нами дослідження міокарда пацієнтів з ознаками МС показало, що при гіпертрофії міокарда відбувається звуження просвітів як мікросудин (менше 60 мкм) так і більших. Навколо мікросудин відбувається периваскулярное відкладення колагену, яке ще більше обмежує вровоток. При цьому однією з найбільш характерних рис у міокарді хворих з ожирінням та АГ стало невідповідність кровопостачання міокарда і ступеня його гіпертрофії, що зумовлено дефіцитом кровоносного русла (включеного в циркуляцію), а також іпозасудинним факторами.

Таким чином, проведене дослідження показало наявність значних змін в міокарді при розвитку абдомінального ожиріння в рамках метаболічного синдрому, перш за все змін ішемічного характеру, пов'язаних з дисбалансом між різко збільшеними потребами в кисні і субстратах метаболізму гіпертрофованих кардіоміоцитів і зниженим рівнем кровопостачання. Виражений інтерстиціальний склероз і жирова інфільтрація інтерстицію міокарда також ускладнюють дифузію кисню і субстратів з нечисленних капілярів в робочі клітини міокарда.

Зростають енергетичні потреби кардіоміоцитів, що тягне за собою адаптаційну гіперплазію мітохондрій. Відзначаються компенсаторні зміни органел, відповідальних за кальцієвий обмін і сполучення порушення з скороченням, гіперплазіруются саркоплазматический ретикулум, збільшується поверхню Т-системи. Однак зі зростанням гіпертрофії кардіоміоцитів наростає невідповідність між масою м'язових волокон і дефіцитом системи мікроциркуляції, що призводить до зриву адаптаційних механізмів. Виникають деструктивні і атрофічні процеси.
Відбувається пригнічення дихальної функції мітохондрій, зниження зв'язування і захоплення Са2 +, акумуляція триглицеридов, пригнічення окислення жирних кислот, активація перекисного окиснення ліпідів, накопичення продуктів продовженого перекисного окиснення в міокарді. Накопичення тригліцеридів і жирних кислот в м'язових клітинах призводить до порушення скоротливої функції миофибрилл, подальшої їх атрофії і загибелі.

Стаття опублікована на сайті: http://disbak.ru/