Н.В. Кунгур, М.М. Кохан, Ю.В. Кеніксфест, С.В. Гольцов, С.В. Ведерникова, Ю.Г. Міріна Уральський НДІ дерматовенерології та иммунопатологии МОЗ РФ, Єкатеринбург

Атопічний дерматит (АТ) залишається важливою медико-соціальною проблемою, значимість якої визначається неухильним зростанням захворюваності дерматозом, його хронічним, рецидивуючим перебігом і складністю в проведенні терапії. За даними вітчизняних і зарубіжних дерматологів, захворюваність АД серед дорослого населення становить до 15-20% відзагальної популяції, Варіюючи в різних країнах в залежності від рівня урбанізації і стану екологічної чистоти життєвого простору (Торопова Н.П. та співавт., 1997; Кунгур Н.В. та співавт., 2000; Schultz-Larsen F., Hanifin JM, 2002).

Клінічно АД характеризується інтенсивним свербінням, виникненням запалення, інфільтрації, лихенификации в типових місцях локалізації шкірного процесу, а також загальної підвищеної сухістю шкірного покриву.

Перші симптоми дерматозу, як правило, виникають в дитячому і ранньому дитячому віці, рецидиви частіше пов'язані з порушенням харчового режиму, стресами, загостреннями соматичних захворювань. Більш ніж у третини пацієнтів процес з періодичними загостреннями зберігається і в дорослому стані, що призводить до значущого зниження якості життя пацієнтів (Emerson RM et al., 1998; Lewis-Jones MS et al., 2002).

Ключова роль у формуванні АДналежить спадкової схильності, яка реалізується дисфункцією імунної системи: гіперпродукцією IgE, порушенням цитокінової регуляції та співвідношення Th1 /| Th2 лімфоцитів, детермінованим дефіцитом Т-лімфоцитів супресорів, порушенням процесів апоптозу. У патогенезі захворювання важливе значення мають дисбаланс внутрішньоклітинних регуляторних механізмів (співвідношення цАМФ /цГМФ), порушення мембранної рецепції, активація неімунних механізмів вивільнення медіаторів алергії,порушення нейровегетативной і периферичної циркуляції з судинною нестабільністю і порушенням рецепції ендотелію); психофізіологічні і психосоматичні відхилення (Скрипкін Ю.К. і співавт., 1997 Hanifin JM, Rajka G., 1980 Bos JD, Sillevis J H., 1996).

Лікування хворих на атопічний дерматит

Лікування хворих АД представляє складну проблему для спеціаліста через особливості патогенезу захворювання, різноманіттяфенотипічних проявів і стадійного перебігу процесу і, на загальну думку дослідників, повинна носити етіопатогенетичний характер (Балаболкін І.І., Гребенюк В.Н., 1999; Сергєєв Ю.В. та співавт., 2001; Феденко Е.С., 2001 ; Смолкін Ю.С., Чебуркін А.А., 2002).

Зовнішня терапія АД входить в базовий стандарт лікування захворювання і є невід'ємною частиною терапевтичного комплексу. Практика останніх років свідчить пропереважної тенденції використання в терапії АД у дорослих і дітей широкого спектру зовнішніх засобів, що містять в якості діючої речовини різні глюкокортикостероїдні гормони (ГКСГ). В даний час у розпорядженні лікарів дерматологів є значна кількість коштів місцевого лікування з ГКСГ, що володіють універсальним протиалергічну дію: знижує вивільнення медіаторів алергічного запалення, міграцію клітин в зону ураження, проліфераціюімунокомпетентних клітин в осередку ураження. Сучасні зовнішні засоби з ГКСГ помірного і сильного дії, не містять в своєму складі атомів фтору, зарекомендували себе у клінічній практиці, як ефективні і досить безпечні. Тактика і технології терапії із застосуванням різних лікарських форм метилпреднізолону ацепонату, мометазону фуроату, алклометазона описані в значному числі публікацій (Ємельянов А.В., Монахов К.Н., 2002; Смирнова Г.І., 2003; Tofte SJ, HanifinJ.M., 2001).

У той же час в практичному плані зберігається небезпека формування місцевих небажаних явищ і ускладнень при тривалому і безконтрольному використанні препаратів ГКСГ. І ця небезпека значно зростає при використанні у дітей, а також при тривалих аплікаціях ГКСГ препаратів на шкіру з високою чутливістю - обличчя, шия, складки шкіри.

Сучасний концептуальний підхід до стратегії і тактиці лікування АД був представлений в матеріалах II Міжнародної погоджувальної конференції з атопічного дерматиту (International Consensus Conference on Atopic Dermatitis II, 2003), що проходила в США в лютому 2002 року. У Погоджувальній заяві, прийнятій за підсумками конференції, були визначені основні цілі проведення терапії хворих з АД:

- Зниження активності проявів і симптомів АД;

- Попередження або мінімізація загострень;

- Забезпечення довгострокового контролю над захворюванням і заходи щодо попередження загострень;

- Полегшення перебігу захворювання.

Для проведення місцевого лікування хворих з АД були представлені основні типи топічної терапії захворювання: зволожуючі засоби, зовнішні кортикостероїди, нестероїдні препарати, додаткова терапія. Новим стратегічним класом засобівтопічного впливу були названі препарати, що містять інгібітори кальциневрину і відповідають зазначеним потребам в терапії АД (Ellis C, Luger T., 2003).

Одним з таких препаратів, з недавнього часу доступним у вітчизняній клінічній практиці, є пімекролімус крем 1% (Елідел ®).

Елідел (Е) - Це нестероїдний, клітинно-селективний інгібітор запальних цитокінів, спеціальнорозроблений для терапії АД та інших запальних захворювань шкіри.

1 г крему Елідел містить 10 мг пімекролімуса, а також допоміжні речовини: тригліцериди, олеіловий спирт, пропіленгліколь, стеариловий спирт, цетиловий спирт, моно-і дигліцериди, цетостеаріл сульфат натрію, бензиловий спирт, лимонна кислота, гідроксид натрію, очищена вода.

Пімекролімус відноситься до похідних макролактама аскоміціна. Механізмдії і фармакологічні властивості пімекролімуса були вивчені. in vitro і. in vivo. Дослідження встановили, що молекула пімекролімуса високоафінного зв'язується зі своїм рецептором, що знаходяться в цитозолі Т-лімфоцита - макрофіліном-1. Комплекс пімекролімус-макрофіліном інгібує кальціневрін, який представляє собою кальцій-залежну фосфатазу (Grassberger M. et al., 1999). Внаслідок цього інгібування пригнічуєтьсятранскрипція матричної РНК, що відповідають генів запальних цитокінів, синтез і наступне вивільнення з Т-лімфоцитів цих активаторів алергічного запалення (IL-2 IL-4 IL-10 і INF-g), зменшується вираженість проліферації Т-лімфоцитів дермального інфільтрату шкіри, яка стимулюється цими запальними цитокінами (Winiski A et al, 2002).

Пімекролімус також інгібує синтез TNF-a і вивільнення медіаторів запалення, таких як гістамін, із тучнихклітин (Hultsch T et al., 1998; Zuberbier T. et al., 2001). Експериментальні дослідження на тваринах і клінічне вивчення впливу пімекролімуса у здорових добровольців з використанням морфометрії, локального ультразвукового дослідження встановили, що препарат не чинить патологічного ефекту на кератиноцити, фібробласти, ендотеліальні клітини або клітини Лангерганса, не викликає атрофії шкіри (Meingassner JG et al., 1997 ; Zuberbier T. et al., 2001). Було встановленовисокоефективне пригнічення пімекролімусом запалення шкіри і слабке системне імуносупресивну дію у тварин моделей (Meingassner JG et al, 1997; Stuetz A. et al., 2001; Queille-Roussel C. et al., 2001; Billich A. et al., 2002).

Клінічні дослідження Е в терапії хворих на АД продемонстрували швидкий початок дії препарату, при якому інтенсивність свербежу зменшувалася вже після 2-3 дні застосування крему Е, а всі симптоми АД регресували у більшостіхворих протягом курсу терапії (Eichenfield L. et al., 2002). Сприятливий ефект лікування пімекролімусом спостерігався протягом всього дослідження (в терміни до 43 днів) у немовлят 3-23 місяців і у дітей 2-17 років, причому особливо ефективний Е був при локалізації процесу на обличчі і шиї, а при подальшому клінічному спостереженні відсутність виражених симптомів АД зберігалося в терміни до 6 місяців (Eichenfield L et al., 2002; Ho V et al., 2003). Наступні клінічні дослідження підтвердилиефективність використання Е в терапії АД у дітей і дорослих, встановили, що довгострокове (до 6 місяців) застосування Е сприяє контролю над захворюванням і запобігає розвитку виражених загострень АД, в той же час не призводить до розвитку значущих побічних явищ, таких як пиогенная або вірусна суперінфекція (Kapp A. et al., 2002; Wahn U. et al., 2002; Meurer M. et al., 2002).

Поява на російському фармацевтичному ринку нового зовнішнього кошти длялікування АТ і зазначені положення визначили актуальність накопичення та аналізу власного клінічного досвіду з використання крему Елідел (1% пімекролімус).

Метою відкритого несравнітельного клінічного дослідження, проведеного в Уральському НДІ дерматовенерології та иммунопатологии МОЗ РФ, а також на базі КВУ р. Тюмені, Магнітогорська і Самари, було вивчення ефективності застосування препарату Елідел (крем) в лікуванні хворихАД дітей, підлітків і дорослих.

Всього в дослідження було включено 49 хворих АД:

- Дітей віком від 6 місяців до 15 років - 16;

- Підлітків у віці від 16 до 18 років - 9 пацієнтів;

- Дорослих у віці від 19 до 30 років і від 31 року до 50 років - 24.

Системна терапія АД визначалася відповідно до тяжкості перебігу дерматозуі включала застосування ентеральних сорбентів, антигістамінних та седативних препаратів, симптоматичного лікування. В період проведення дослідження виключалося введення системних і застосування топічних глюкокортикостероїдні препаратів. У пацієнтів всіх груп як топічної монотерапії використовували крем Елідел з 2-х кратним на добу нанесенням препарату на шкіру в області клінічних проявів АД. Тривалість основного курсу становила 2-4 тижні.

Методи моніторингу і контролю включали клінічне спостереження за пацієнтами з фіксацією і описом вихідного стану шкіри (до початку лікування), вираженості суб'єктивних симптомів, динаміки зміни даних параметрів під впливом терапії після 7 14 і 28 дні лікування. Результати спостереження фіксувалися в стандартизованої карті спостереження, містила в тому числі комплексну оцінку тяжкості перебігу АД за індексом SCORAD в динаміці терапії. Індекс SCORADвизначали за формулою:

S = A /5 +7 B /2 + C.

Результати дослідження: Всього лікування було проведено 49 хворим ПЕКЛО, з числа яких чоловіків - 21 жінок - 28. У більшості хворих захворювання дебютувало в перші роки життя, мало рецидивуючий характер з сезонними загостреннями. У таблиці 1 представлена клінічна характеристика хворих АД, включених додослідження (складові індексу SCORAD і його значення), до початку лікування кремом Елідел.

З даних таблиці 1 видно, що в дослідження були включені хворі зі значною тяжкістю перебігу АД, у стадії загострення шкірного процесу, про що свідчили високі показники індексу SCORAD і його складових. Особливо вираженим процес був в групах дітей раннього віку (6 місяців - 3 роки) і підлітків, де середні показники SCORADсклав 653 ± 69 і 611 ± 71 одиниць відповідно, як за рахунок поширеності шкірних проявів, так і по вираженості об'єктивних і суб'єктивних симптомів.

Усім хворим у режимі спеціалізованого стаціонару (18 хворих) або амбулаторно (31 хворий) було проведено лікування. Клінічне поліпшення після закінчення терапії було зафіксовано у 47 з 49 пролікованих хворих з АД (959%), причому у 26 (530%) досягнуто клінічна ремісія процесу, у 429% хворих -значне клінічне поліпшення. Клінічні спостереження свідчили в цілому про рівномірний регрес проявів АД в місцях типової локалізації: обличчя, шия, кінцівки, де проводилося лікування кремом Елідел. Проте нами було зазначено, що гіперемія, набряклість, запальна інфільтрація шкіри в області обличчя вирішувалися все ж кілька більш активно, свербіж зникав в цих локалізаціях раніше, ніж в інших локалізаціях (кінцівки, тулуб). Серія фотографій ілюструє регрес проявівАД після 2-х тижнів застосування крему Елідел.

Фото 12. Б-я А., 5 років, до і після лікування з 2-х тижневим застосуванням крему Елідел

Фото 34. Б-я Н., 4 років, до і після лікування з 2-х тижневим застосуванням крему Елідел

Дослідження закінчили всі 49 хворих. Тільки у 2 хворих (41%) в процесі терапії вираженої позитивної динамікине було.

У таблиці 2 наведені среднегрупповие дані зміни складових індексу SCORAD в динаміці терапії у пацієнтів різного віку.

Фактичні дані, наведені в таблиці 2 демонструють односпрямоване зниження в процесі терапії всіх проявів АД в групах пацієнтів різного віку. Сприятлива динаміка регресу проявів АД в процесі терапії та після її закінчення, зниження вираженостіоб'єктивних симптомів (набряк, гіперемія, наявність папулезних висипань, корок), а також зменшення інтенсивності сверблячки і порушень сну відбивалися і в значному зниженні показника інтегративного індексу SCORAD.

Для проведення аналізу даних було зроблено числення співвідношення (або коефіцієнта - К) кожної зі складових індексу SCORAD і загальної його величини, отриманої до початку лікування, до аналогічного показника після 1 тижня терапії і післязакінчення терапії (1/2 2/3 1/3).

Поширеність (площа) висипань пропорційно зменшувалася в процесі проведення (1 і 2 тиждень) терапії у всіх вікових групах, а коефіцієнти зниження становили 11-15 після першого тижня; 12-22 після другого тижня лікування. Коефіцієнт регресу площі поширення висипань був максимальним у групі хворих дітей до 3-х років (31) і у підлітків 16-18 років (24). Вгрупах пацієнтів більш старшого віку (19-50 років) зменшення площі ураженої шкіри склало 14-15 рази.

Інтенсивність об'єктивних симптомів АД (В) у дітей у віці 6 місяців - 3 роки, підлітків та осіб старшої вікової групи більш значуще знижувалася після 2-го тижня лікування. Після закінчення лікування максимальний регрес симптомів захворювання фіксувався у дітей до 3-х років (56) і у підлітків (39). Хорошірезультати були отримані також у групи хворих у віці 31-50 років (32).

Вивчення динаміки регресу сверблячки і порушення сну показало, що вже після 1 тижня лікування вираженість зазначених суб'єктивних симптомів значно зменшувалася (у 23-26 рази), а на 2 тижні зниження інтенсивності сверблячки також тривало (20-13). Підсумкове співвідношення показника С до терміну закінчення терапії склало 44-23 рази, що підтверджувалоклінічний ефект проведеного курсу лікування. Цікавим виявився факт значного зниження інтенсивності сверблячки і порушень сну у хворих у віці 31-50 років (44), де цей показник був максимальним серед всіх досліджених вікових груп.

Аналіз даних зміни інтегративного індексу SCORAD показав його зниження, порівнянне в 1 і 2 тиждень проведення лікування. Найбільший клінічний ефект був досягнутий у дітей до3-х років (зменшення показника S в 48 рази), в групі підлітків (в 33 рази).

Переносимість крему Елідел була оцінена, як «хороша» у 31 з 49 хворих (633%); як «задовільна» - у 16 хворих (326%). Застосування крему Елідел викликало значне посилення свербежу, гіперемію шкіри у 2 хворих (41%). За час застосування крему Елідел і протягом 4 тижнів подальшого спостереження піогенними, вірусних, грибкових інфекційне виникало, небажаних явищ, ускладнень зафіксовано не було.

Таким чином, проведені клінічні дослідження терапії хворих АД різних вікових груп із застосуванням нового топічного препарату крему Елідел продемонстрували ефективність у 959% пацієнтів. Дія препарату відзначалося вже в перший тиждень застосування, коли площа ураження шкіри, вираженість симптомів АД зменшувалися в 14-18 рази, а інтенсивність свербіння і порушень сну практично в2 рази. Проведення 2-х тижневого курсу лікування сприяло досягненню клінічної ремісії у 53% хворих і значного поліпшення процесу у 429% пацієнтів, при зниженні показника SCORAD в порівнянні з таким до лікування в 48-33 рази. Крем Елідел був особливо клінічно ефективний в терапії хворих на АД дітей до 3-х років і підлітків, що підтверджувалося значним зниженням індексу SCORAD і його складових. У дорослих пацієнтів було відзначено значне зменшення інтенсивності свербежупісля закінчення терапії.

За час дослідження були відсутні небажані явища і ускладнення, переносимість крему Елідел була хорошою у більшості пацієнтів.

Клінічні дослідження показали, що крем Елідел ефективний в терапії хворих на АД дітей, підлітків, дорослих і його використання в широкій клінічній практиці дерматологами дозволяє оптимізувати лікування хворих на АД.

Література:

1. Балаболкин І.І., Гребенюк В.Н. Атопічний дерматит у дітей, - М.: Медицина, 1999. -238 С.

2. Ємельянов А.В., Монахов К.Н. Топічні кортикостероїди в терапії аллергодерматозов: значення внегеномного ефекту //Вісник дерматології та венерології. -2002. - № 3. -С.59-61.

3. Кунгур Н.В., Герасимова Н.М., Кохан М.М. Атопічний дерматит (типи перебігу, принципи терапії), - Єкатеринбург: видавництва-во Урал. ун-та, 2000.-266 с.

4. Сергєєв Ю.В., Іванов О.Л., Новиков Д.К. Атопічний дерматит: сучасна діагностика та лікування //Імунопатологія, алергологія, Інфектологія. -2001. - № 4. -С. 28-48

5. Скрипкін Ю.К., Самсонов В.А., Селісскій Г.Д., Гомберг М.А. Сучасні проблеми дерматовенерології //Вісник дерматології та венерології. -1997. -N6. -С.4-8.

6. Смирнова Г.І. Сучасні технології місцевого лікування атопічного дерматиту у дітей //Імунопатологія, алергологія, Інфектологія. -2003. - № 3. -С. 75-82.

7. Смолкін Ю.С., Чебуркін А.А. Атопічний дерматит у дітей: принципи діагностики і раціональної терапії //Лікуючий лікар. -2002. - № 9.

8. Торопова Н.П., Синявська О.А., Градінаров А.М. Важкі (інвалідизуючих) форми атопічного дерматиту у дітей. Методи медико-соціальної реабілітації //Рос. мед. журнал. -1997. -Том 5. - № 11. -С. 713-720 2222 22 247.

9. Феденко Е. С. Атопічний дерматит: обгрунтування поетапного підходу до терапії //Consilium medicum. -2001. - № 3 (4). -С. 176-184.

10. Billich A. et al. Pimecrolimus permeates less through skin than corticosteroids and tacrolimus //J. Invest. Dermatol. - 2002. -Vol.119. -P.346

11. Bos J.D., Sillevis J. H. Atopic dermatitis //JEADV. - 1996. - Vol.7. - P.101-114.

12. Ellis C., Luger T. International Consensus Conference on Atopic Dermatitis II (ICCAD II) Clinical update and current treatment strategies //Br. J. Dermatol. -2003. -Vol.148. -P.3 (10.

13. Emerson RM, Williams HC, Allen BR Severity distribution of atopic dermatitis in the community and its relationship to secondary referral //Br. J. Dermatol. -1998.-Vol. 139 (1).-P.73-76.

14. Grassberger M. et al. A novel anti-inflammatory drug, SDZ ASM 981 for the treatment of skin diseases: in vitro pharmacology //Br. J. Dermatol. - 1999.-Vol.141.-P. 264-273.

15. Hanifin JM, Rajka G. Diagnostic features of atopic dermatitis //Acta Dermatol. Venereol., 1980. - Vol.92. - P.44.

16. Hultsch T. et al. Ascomycin macrolactam derivative SDZ ASM 981 inhibits the release of granule-associated mediators and of newly synthesized cytokines in RBL 2H3 mast cells in an immunophilin-dependent manner //Arch. Dermatol. Res. - 1998.-Vol.290.-P.501-507.

17. Kapp A. et al. Long-term management of atopic dermatitis in infants with topical pimecrolimus, a nonsteroid anti-inflammatory drug //J. Allergy Clin. Immunol. - 2002.-Vol.110.-P.277-284.

18. Lewis-Jones MS, Finlay AY, Dykes PJ The Infants 'Dermatitis Quality of Life Index //Br. J. Dermatol. - 2001.-Vol. 144.-P. 104-110.

19. Meingassner JG et al. A novel anti-inflammatory drug, SDZ ASM 981 for the topical and oral treatment of skin diseases: in vivo pharmacology //Br. J. Dermatol. - 1997.-Vol.137.-P.568-576.

20. Meurer M. et al. Pimecrolimus cream in the long-term management of atopic dermatitis in adults: A six-month study //Dermatology. - 2002.-Vol. 205.-P.271-277.

21. Queille-Roussel C. et al. The new topical ascomycin derivative SDZ ASM 981 does not induce skin atrophy when applied to normal skin for four weeks: a randomized, double-blind controlled study //Br. J. Dermatol. - 2001.-Vol.144.-P.507-513.

22. Schultz-Larsen F, Hanifin JM. Epidemiology of atopic dermatitis //Immunol. Allergy Clin. North Am. -2002.-Vol.22.-P.1-24.

23. Stuetz A et al. Pimecrolimus does not affect Langerhans 'cells in murine epidermis, in contract to corticosteroids //J. Invest. Dermatol. - 2002.-Vol.119. P. 347.

24. Tofte SJ, Hanifin J M. Current management and therapy of atopic dermatitis //J. American Acad. Dermatol. -2001.-Vol. 44 (1).-Р. 13-16.

25. Wahn U et al. Efficacy and safety of pimecrolimus cream in the long-term management of atopic dermatitis in children //Pediatrics. - 2002.-Vol.110.-P.158-159.

26. Winiski A et al. Inhibitory activity of pimecrolimus and tacrolimus on induced cytokine mRNA and protein expression in a human T cell line (Jurkat) measured via RT PCR and ELISA //J. Invest. Dermatol. - 2002.-Vol.119.-P. 347.

27. Zuberbier T et al. The ascomycin macrolactam pimecrolimus (Elidel (r), SDZ ASM 981) is a potent inhibitor of mediator release from human dermal mast cells and peripheral blood basophils //J. Allergy Clin. Immunol. - 2001.-Vol.108.-P. 275-280.

Опубліковано з дозволу адміністрації Російського Медичного Журналу.