Головна » Офтальмологія » Традиційні схеми терапії аутоімунних увеитов з використанням препаратів широкого спектру дії | Офтальмологія


Е.Б. Третьяк, І.М. Єфремов, А.А. Рябцева, С.В. Сучков Московська медична академія імені І.М. Сеченова,
Астраханська державна медична академія ім. А.В. Луначарського,
Моніка ім. М.Ф. Володимирського

Traditional schemes in therapy of autoimmune uveitis using preparations with a broad spectrum of activity

E.B. Tretyak, I.N. Efremov, A.A. Ryabtseva, S.V. Suchkov

The present review summarizes data on modern and perspective approaches to the treatment of isolated forms of autoimmune uveitis using pharmacological preparations with a broad spectrum of activity. The current progress in understanding molecularcellular mechanisms of immunoregulation allows to concentrate on the correction of immune disorders and suppression of aggression of autoreactive Tlymphocytes clones to uveoretinal tissue. Nowadays,corticosteroids remain the basic medication in the treatment of uveitis. However most of these preparations are rather toxic for the whole organism. When used at doses, that allow to achieve stable remission, they cause numerous side effects. At smaller doses allowing to minimize harmful side effects it is not possible to control the course of the disease. Hence optimal immunosuppressors are those that are characterized by significant antiinflammatory action and minimal risk in respect to sideeffects. Among several modern approaches to the therapy of autoimmune uveitis, immunosuppressors with a more specific effect on the damaged uveoretinal tissue are most promising for the everyday clinical practice. Their application would help reduce harmful side effect that are characteristic of the group of nonspecific immunosuppressors.

Введення

Розуміння молекулярноклеточних механізмів імунорегуляції розкриваєунікальні можливості для створення та розвитку новітніх лечебнореабілітаціонних технологій в практиці захворювань аутоімунної природи, до яких належить аутоімунний увеїт [Mochizuki M., 1987; Chan C.C. and Li Q., 1998; Zierhut M. et al., 2000; Foxman E.F. et al., 2002; Morgan J.P et al., 2002; Zhang X. et al., 2002].

Відомо, що в контролі аутореактивного у хворих з аутоімунним увеитом беруть участь два основних види імунної відповіді генетично детермінований (спадковий) і набутий (адаптивний). Останній, в основі якого лежать механізми Тклеточного іантітелоопосредованной імунологічної реактивності, грає в патогенезі аутоімунних порушень у хворих з увеїту ключову роль[Mochizuki M., 1987; Chan C.C. and Li Q., 1998; Streilein J.W., 2001; Foxman E.F. et al., 2002]. Цілком імовірно, що терапевтичні фармакоконструкціі і сучасні програми імуно і генотерапіі аутоімунного увеїту, що розробляються як в цілях запобігання гіперактивації клітинного та гуморального ланок імунітету, так і для контролю рівнів активності цих ланок в постактіваціонном періоді, складуть основу того найближчого майбутнього,яке визначить клінічний успіх лечебнореабілітаціонних заходів у хворих з аутоімунними увеїту.

У цьому огляді ми обмежилися розглядом питань, пов'язаних із сучасними підходами і перспективними розробками в лікуванні самостійних або ізольованих форм аутоімунних увеитов, і не торкалися проблем терапії увеитов, що розвиваються при системних аутоімунних або інфекційних захворюваннях (саркоїдоз, хвороба Бехчета та ін), а також увеитов прираковоассоціірованной ретинопатії[Huober J. et al., 1997; Ohguro H. et al., 1997; Salgia R. et al., 1998]. Разом з тим схеми імуно і генотерапіі аутоімунних захворювань в концептуальному розумінні мають багато спільного, незалежно від нозологічної форми захворювання і локалізації органу або тканімішені, у зв'язку з чим при подальшому викладі матеріалу та аналізі конкретної лікувальної схеми ми можемо використовувати клінічні моделі, що мають суттєві відмінності від класичного аутоімунного увеїту[Dick A.D., 1998; Dick A.D., 2000; Zervos T. and Tsiaras W., 1999].

У першій частині статтібуде розглянуто лікування аутоімунних увеитов препаратами широкого спектру дії, що використовуються в офтальмологічній практиці в даний час. У другій частині пропонується ряд нових програм імунотерапії увеитов, які ще не отримали широкого застосування в клініці, проте в майбутньому можуть стати альтернативою традиційним іммунофармакопрепаратам.

Імунотерапія з використанням іммунофармакологіческіх препаратів широкого спектру дії

Серед різних напрямків у лікуванні аутоімунних увеитов, які отримали останнім часом досить активний розвиток і дослідження в рамках яких придбали сьогодні дуже інтенсивний характер, традиційним є імунотерапія з використанням іммунофармакологіческіх препаратів широкого механізму дії, що володіють в організмі хворого масштабним спектром молекулярних і клітинних мішеней[Caspi R.R., 1999; Pleyer U. et al., 1999; Chan C.C. and Mochizuki M., 1999; Morgan J.P. et al., 2002].

Відомо, однак, що такого роду терапія, особливо в лікуваннітяжких або ускладнених форм увеїт, протягом яких має торпідний і вельми агресивний характер, потенційно є дуже токсичною (табл. 1). А з урахуванням того, що ключова роль в патогенезі аутоімунних увеитов належить увеаретінальним аутоантителам і аутореактивним Тклеткам відповідної специфічності, що здійснює в тандемі з аутоантителами контроль за прогресуванням аутоімунного запалення в області увеаретінальной тракту, можна припустити, що одним з найбільшрезультативних шляхів у вдосконаленні технологій лікування аутоімунних увеитов може стати розробка засобів і методів прицільної корекції порушень функції Тзвена імунітету, зокрема, його ефекторних крила, де в якості основного патогенетичного інструменту фігурують аутореактівние Тлімфоціти[Becker M.D. et al., 2000; Dick A.D., 2000; Pleyer U. et al., 1999; Zhang X. et al., 2002].

При розробці препаратів цієї категорії слід в обов'язковому порядку враховувати ключовіособливості життєвого циклу Т-лімфоцитів (рис. 1), щодо яких можлива реалізація імуномодулюючих ефектів лікарських засобів даної групи:

Рис. 1. Дія імуномодуляторів на різних стадіях життєвого циклу клітини

  • придушення антігенспеціфіческой активації лімфоцитів (кортикостероїди та моноклональні антитіладо CD2 CD3 і CD4 маркерами субпопуляцій лімфоцитів);
  • придушення продукції цитокінів (циклоспорин А, FK 506);
  • перешкода передачі трансдуцірующего сигналу (рапаміцин);
  • придушення інтенсивності проліферації лімфоцитів (азатіоприн, циклофосфамід, метотрексат) або процесів диференціювання імунокомпетентних клітин (15-дезоксіспергуалін).
  • Вищевказані лікарські препаратиможуть діяти на різних стадіях клітинного циклу клітин, задіяних у реалізації імунної відповіді при формуванні і розвитку аутоімунного синдрому з еволюцією останнього в повномасштабну картину аутоімунного захворювання, в даному випадку, аутоімунного увеїту (рис. 1).

    Особливості імуномодулюючої дії традиційних фармакопрепаратов на лімфоцити

    Кортикостероїди (КС)

    Механізмдії КС. КС, утворюючи комплекси з цитоплазматичними рецепторами, досить легко проникають через зовнішню клітинну мембрану і після пенетрації клітинного ядра зв'язуються з відповідною регуляторної областю ДНК. Одним з найважливіших підсумків цього зв'язування є помітне зниження антігенпрезентірующімі клітинами синтезу цитокінів, що визначають інтенсивність секреції ІЛ2 а отже, і масштаб придушення обсягу і набору Тклеточного реакцій[Pleyer U. et al., 1999].

    Слід, однак, враховувати той факт, що, крім КС, високим ступенем гомології до вищевказаної регуляторної області ДНК мають рецептори інших гормонів[Pleyer U. et al., 1999], Здатних провокувати в процесі лікувальної дії КС розвиток ряду побічних ефектів, обумовлених перехресної специфічністю між такими рецепторами і відповідними гормонами.

    Показання до використання КС при лікуванні захворювань очей . Використання КС може мати як локальний характер, так і системний, що слід враховувати при розробці комбінованих програм імунотерапії аутоімунних увеитов.

    При місцевому використанні КС протизапальні властивості препаратів помітно домінують над їх потенційним імуносупресивний ресурсом та відповідними імуносупресивними фармакоеффектамі. У зв'язку з цим форми КС, призначені для локального застосування, можуть бути використані влікуванні аутоімунних запальних процесів, обмежених переднім відрізком увеаретінальной тракту, у тому числі в схемах лікування передніх і проміжних увеитов.

    При системному використанні КС імуносупресивні ефект явно переважає над протизапальною дією препарату і реалізується в досить повному обсязі. В цьому випадку прямими показаннями до системного застосування КС служать ураження органу зору і увеаретінальной тракту, зокрема, що виникаютьпри системних аутоімунних захворюваннях, а також ті конкретні клінічні ситуації, коли місцеве застосування КС для корекції аутоімунного дисбалансу при увеитах не дає бажаного ефекту, що, наприклад, характерно для системних ревматичних процесів та інших системних формах аутоімунної патології, а також в запущених або ускладнених випадках задніх увеїт або панувеітов[Pleyer U. et al., 1999].

    Циклоспорин А і такролімус (FK 506).

    Механізм дії циклоспорину А і FK 506. . Циклоспорин А і FK 506 є іммунофармакологіческімі препаратами, які надають супрессорное вплив на ранню і предранніх стадії активації Тклеток[Zervos T and Tsiaras W., 1999].

    Останні досягнення в клінічній імунології та імунопатології запальних захворювань органа зору і висока інформативність ряду експериментальних моделей аутоімунних увеитов зробили можливим і патогенетичнообгрунтованим ефективне використання в комплексному лікуванні увеитов циклоспорину і FK 506.

    У комплексі з відповідними рецепторами зазначені препарати пригнічують активність кальційнейріна, наслідком чого є різке падіння рівня секреції ІЛ2 прозапального цитокіну, що грає важливу роль в патогенезі аутоімунного увеїту[Pleyer U. et al., 1999; Rizzo L.V. et al., 1994; Rizzo L.V. and Caspi R.R., 1995; Silver P.B. et al., 2000; Foxman E.F. et al., 2002]. Найважливішим завершальним підсумком цього ланцюга подій є пригнічення клонального проліферації аутореактівних до антигенівсітківки і увеа Тлімфоцітов, що веде до гальмування прогресування аутоімунних порушень і запалення при увеіте і, як наслідок, до позитивної динаміки Клінікоіммунологіческая показників та клінічної картини аутоімунного увеїту в цілому[Pleyer U. et al., 1999].

    Показання до застосування. Розглядаючи використання циклоспорину А в клінічній практиці офтальмолога, необхідно враховувати той факт, що доза, що застосовується сьогодні ідостатня для надійного та ефективного контролю перебігу та розвитку захворювання і аутоімунного увеїту, зокрема, занадто токсична. Використання в лікувальних схемах меншої дози, при якій побічні ефекти відсутні, навпаки, не дозволяє досягти бажаного лікувального ефекту, тривалої і стабільної ремісії[Becker M.D. et al., 2000]. З цієї причини циклоспорин А, як фармакотерапевтичних компонент в складних лікувальних програмах, використовується в комбінації з преднізолоном. Однак при цьому ряднесприятливих ефектів циклоспорину А все ж зберігається. Разом з тим не слід забувати про те, що лікування аутоімунних увеитов циклоспорином А на додаток до преднізолону дозволяє не тільки помітно знизити темпи розвитку і прогресування захворювання в цілому, але і звести з мінімуму побічні ефекти, що виникають при використанні преднізолону (артеріальна гіпертонія, токсичний вплив на нирки)[Pleyer U. et al., 1999; Lightman S., 1997].

    FK 506 виявився дуже ефективний в комплекснійтерапії хроніческірецідівірующіх задніх увеїт, де він став засобом вибору в повсякденній практиці західного офтальмолога. Так, у пацієнтів, пролікованих FK 506 такі препарати, як преднізолон, циклоспорин А і колхіцин, часто виявляються неефективні[Ishioka M. et al., 1994].

    Рапаміцин

    Рапаміцин був отриманий в 1975 р. з гриба Streptomyces hydrosopicus, Хоча широко використовувати його в якостіімуносупресивної препарату фахівці почали лише на початку 90х рр[Kahan B.D. et al., 1991].

    Механізм фармакотерапевтичної дії рапаміцину полягає в ефекті придушенні активації Тлімфоцітов шляхом запобігання процесів трансдукції сигналу від ІЛ2 на Тклеточного рецептор (рис.? 1).

    Подібним з ним фармакоеффектом володіє лефлуномид, який блокує секрецію відразу трьох цитокінів ІЛ2 ІЛ3 і ФНО- a, Але не ІЛ1. У той же час вельми виражену токсичну дію зазначеного препарату на гемопоетичні клітини і на ембріогенез в цілому позбавляє можливості провести широкомасштабні клінічні випробування ефектів лефлуноміду[Zervos T. and Tsiaras W., 1999; Pleyer U. et al., 1999].

    Бромокриптин

    Численними дослідженнями показано, що в патогенезі деяких аутоімунних захворювань (у тому числі аутоімунних увеитов) певна рольналежить гормону передньої долі гіпофіза пролактину. Отже, бромокриптин, що є антагоністом допаміну, може мати певну терапевтичну цінність, як лікувальний фармакопрепарати при лікуванні хворих з аутоімунними увеїту[Nagy E. et al., 1983]. Постуліруемий на сьогодні можливий механізм фармакотерапевтичної дії бромокриптину полягає в придушенні синтезу пролактину і в модулирующем ефекті на периферичні рецептори дофаміну[McMurray R.W., 2001].

    Цікавим виявився той факт, що дія бромокриптину є синергичним з ефектами циклоспорину А; це дозволяє при певних обставинах знижувати дозу останнього, застосовуючи в складних комбінованих схемах імунотерапії увеитов поєднання двох імуносупресантів циклоспорину А і бромокриптину. В монотерапії аутоімунних увеитов бромокриптин, як правило, використовується рідко. Докладний механізм дії цього препарату невідомий, проте доведеним є той факт, що на зовнішнійклітинній мембрані Тлімфоцітов, що грають, як відомо, ключову роль в патогенезі аутоімунних увеїт, є рецептори до бромокриптину[Pleyer U. et al., 1999]. Ця обставина може послужити надалі основою для розробки на основі бромокриптину і його рецептора нового класу біотехнологічних фармакоконструкцій, що дозволяють в ході лікування аутоімунних увеитов тонко регулювати ефекти індукують сигналів щодо аутореактівних Тклеток.

    Азатіоприн іметотрексат

    Антиметаболіти та алкілуючі субстанції, що застосовуються в онкологічній практиці, також можуть зайняти важливе місце в комбінованій терапії запальних процесів, що протікають з картиною аутоімунного синдрому. Звикання організму до цієї групи препаратів розвивається повільніше, ніж до КС, що важливо для використання антиметаболітів і алкилирующих субстанцій в тривалих лікувальних схемах[Pleyer U. et al., 1999].

    Принцип дії вищевказаних препаратів, що мають цитотоксичними властивостями, полягає в придушенні синтезу геномної ДНК або РНК і, отже, гальмуванні проліферації і диференціювання лімфоцитів. При цьому на систему Тлімфоцітов антиметаболіти і алкілуючі агенти діють значно ефективніше і стабільніше, ніж на систему гуморального імунітету[Pleyer U. et al., 1999].

    З алкилирующих субстанцій найдокладніше вивченийциклофосфамід, а найбільше застосування в широкій клінічній практиці, в тому числі при лікуванні аутоімунних увеитов, отримали азатиоприн і метотрексат. Найбільш ефективним і безпечним для пацієнта є метотрексат; він з успіхом використовується для лікування важких і ускладнених форм хронічних увеитов[Deschenes J., 2000].

    Азатіоприн в порівнянні з циклофосфамідом і особливо преднізолоном як, представником КС, має набагато меншим спектром побічних ефектів. Більштого, азатіоприн в значній мірі і за набагато менший час знижує інтенсивність і площа інтраокулярного запалення, сприяючи тим самим збереженню гостроти зору[Flores M. et al., 2001].

    Алопуринол

    Алопуринол надає позитивний лікувальний ефект у комбінованій терапії увеитов. Прийнято вважати, що наявність такого ефекту пов'язано з іммуномодулірущімі властивостями алопуринолу, а також з тим, що цей препаратзменшує обсяг окисних пошкоджень тканин шляхом інактивації вільних радикалів[Grus F.H. et al., 2001].

    Крім того, алопуринол гальмує проліферацію поліморфноядерних лейкоцитів, що грають важливу роль в індукції пошкодження тканин ока при аутоімунних увеитах[Matuura G. et al., 1999]. У серії експериментів доведено, що алопуринол значно зменшує рівень ліпідних перекисів, а також гальмує міелопероксідазную активність.

    Перераховані ефектиалопуринолу схожі з фармакотерапевтичними ефектами КС (зокрема, преднізолону), проте патоморфологічна картина уражених тканин помітно змінюється в позитивному напрямку лише при використанні алопуринолу[Augustin A.J. et al., 1999]. Більш того, на експериментальній моделі аутоімунного увеїту у щурів лінії Lewis показано, що в ході проведеного лікування алопуринол надає набагато сильніший імуномодулюючий ефект, ніж КС[Grus F.H. et al., 2000].

    Всі ці дані дозволяютьвважати, що алопуринол може стати новим, альтернативним КС, препаратом вибору для використання в комплексних схемах лікування аутоімунних увеитов.

    FTY 720.

    Одним з імуносупресантів, отриманих в останні роки, є FTY 720. Клінічними і патоморфологічними дослідженнями доведено, що FTY 720 послаблює тяжкість і інтенсивність аутоімунного увеїту на експериментальних моделях у щурів Lewis. Цейіммунофармакопрепарат знижує сироватковий рівень аутоантитіл до Sантігену і пригнічує проліферацію антигенспецифических аутореактівних Тлімфоцітов. Результати попередніх клінічних досліджень свідчать, що FTY 720 може стати альтернативою традиційним імуносупресантами, широко застосовуваним сьогодні, зокрема, в офтальмології[Kurose S. et al., 2000].

    Мікофенолат

    Мікофенолат це іммуносупрессант, який з успіхом використовуєтьсяпри трансплантації органів і тканин, а також у лікуванні цілого ряду аутоімунних захворювань (у тому числі і аутоімунних увеитов). Його перевагою є набагато менша частота побічних ефектів, ніж у інших імуносупресантів. Більш того, у більшості пацієнтів, пролікованих мікофенолатом, досягається тривала і стабільна ремісія захворювання[Larkin G. and Lightman S., 1999; Zierhut M. et al., 2001].

    a -МСГ ( A -Меланоцітстімулірующій гормон)

    Раніше було показано, що a -МСГ пригнічує продукцію ІФН- g активованими Теффекторамі, а потім і те, що цей гормон опосередковує індукцію продукують ФНО- b Тклеток, які в цьому випадку можуть діяти, як регуляторні Тлімфоціти[Taylor A.W. et al., 2000]. Ці дані послужили поштовхом до подальшого дослідження здатності a -МСГ пригнічувати запальний процес, індукований і підтримуванийаутореактівнимі Тлімфоцітамі або, іншими словами, аутоімунне запалення, а також регулювати продукцію лімфокінів регуляторними та ефекторними Тклеткамі.

    Було встановлено, що якщо експериментальним мишам з індукованим аутоімунним увеитом на піку розвитку клінічної картини увеоретініта ін'єктувати a -МСГ, тяжкість увеїту значно знижується. У присутності. a -МСГ ефекторні Тклеткі активуються, інтенсивнопроліферують і починають продукувати ІЛ4 і ФНП- b, Які стосуються групі протизапальних цитокінів, тоді як як інтенсивність секреції найважливіших прозапальних цитокінів ІФН- g і ІЛ10 в цей час падає[Taylor A.W. et al., 2000]. Накопичені до теперішнього часу факти дозволяють вважати, що. a -МСГ бере участь у реалізації місцевих ефектів імуносупресії і, можливо, у формуванні зони периферичної толерантності.Звідси випливає, що a -МСГ може бути успішно використаний як лікувальний фармакопрепарати, здатний пригнічувати рівень активності аутоімунного запалення при різних формах аутоімунної патології, в тому числі при аутоімунних увеитах, відновлюючи при цьому втрачену толерантність до кріптіческіе детерминантам аутоантигенов.

    Як уже говорилося, переважна більшість використовуваних в даний час імуносупресантів є токсичними. Так,дози, які дозволяють досягати стійкої ремісії, викликають численні побічні ефекти, тоді як менші за обсягом дози, при використанні яких небажані ефекти зведені до мінімуму, не дозволяють адекватно контролювати перебіг захворювання. Виходячи з цього, оптимальними слід вважати іммуносупрессанти, що поєднують в собі найбільш виражену протизапальну дію і мінімальну небезпеку для пацієнта з точки зору вираженості побічних ефектів. На практиці, однак, цеважкодосяжним, бо часто використовувані і найбільш ефективні іммуносупрессанти (наприклад, КС, антиметаболіти) викликають такий обсяг всіляких побічних дій, який за певних обставин може призвести до загибелі пацієнта. Реальним шляхом у цьому напрямку є, мабуть, комбінація препаратів з різним механізмом імуносупресивної ефекту, які діють на різних етапах життєвого циклу Тлімфоцітов, що веде до нівелювання основних побічних дій вказанихлікувальних засобів.

    Література:

    1. Augustin AJ, Loeffler KU, Sekundo W., Grus FH, Lutz J. "Effects of systemically applied allopurinol and prednisolone on experimental autoimmune uveitis." Graefes. Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. Vol. 237 (No. 6): 508512 1999.

    2. Becker MD, Adamus G., Davey MD, Rosenbaum JT "The role of Tcells in autoimmune uveitis." Ocul. Immunol. andInflam. Vol. 8 (No 2): 93100 2000.

    3. Caspi R.R. "Immune mechanisms of uveitis." Springer Semin. Immunopathol. Vol. 21: 113124 1999.

    4. Chan C.C., Li Q. "Immunopathology of uveitis." Br. J. Ophthalmol. Vol. 82: 9196 1998.

    5. Chan C.C., Mochizuki M. "Sympathetic ophthalmia: an autoimmune ocular inflammatory disease." Springer Semin Immunopathol. Vol. 21: 125134 1999.

    6. Deschenes J. "Therapeuticsfor future treatment of uveitis. "Bull. Soc. Belge Ophtalmol. Vol. 276: 711 2000.

    7. Dick AD" Immune mechanisms of uveitis: insights into disease pathogenesis and treatment. "Int. Ophthalmol. Clin. Vol. 40: 118 2000.

    8. Dick AD "Serological tests for monitoring and predicting disease severity, course and outcome of autoimmune intraocular inflammation." Br. J. Ophthalmol. Vol. 82: 856857 1998.

    .

    9. Flores M., GudinoPerez R., Rios Prado R., Almedia Arvizu VM, Castrejon Vazquez MI, Ocampo AA "Comparative study of the treatment of autoimmune uveitis with prednisone and with cyclophosphamide and azathioprin." Rev. Alerg. Mex. Vol. 48 (No. 3): 7579 2001.

    10. Foxman EF, Zhang M., Hurst SD, Muchamuel T., Shen D., Wawrousek EF, Chan CC, Gery I. "Inflammatory mediators in uveitis: differential induction of cytokines and chemokines in Th1 versus Th2mediated ocularinflammation. "J. Immunol. Vol. 168 (No. 5): 24832492 2002.

    11. Grus FH, Augustin AJ, Loeffler K., Dick B., Lutz J., Pfeiffer N." Allopurinol has immunomodulating activity following topical and systemic application in experimental autoimmune uveitis. "Eur. J. Ophthalmol. Vol. 11 (No. 3): 252260 2001.

    12. Grus FH, Augustin AJ, Sekundo W., Loeffler K. "Immunological effect of systemically administered allopurinol in experimental autoimmune uveitis." Klin. Monatsbl. Augenheilkd. Vol. 216 (No. 3): 165171 2000.

    13. Huober J., Holz FG, Schmid H., Nolle B., Bellman C., Krastel H., Wallwiener D., Bastert G. "Paraneoplastic retinopathy in 2 patients with breast carcinoma." Zentralbl. Gynakol. Vol. 119 (No. 3): 278281 1997.

    . 14. Ishioka M., Ohno S., Nakamura S., Isobe K., Watanabe N., Tanaka S. "FK 506 treatment of noninfectious uveitis." Am. J. Ophtalmol. Vol. 118: 723 729 1994.

    .

    15. Kahan BD, Chang JY, Seghal SN "Preclinical evaluation of a new potent immunosupressive agent, rapamycin." Transplantation Vol.: 185191 1991.

    16. Kurose S., Ikeda E., Tokiwa M ., Hikita N., Mochizuki M. "Effects of FTY 720 a novel immunosuppressant, on experimental autoimmune uveoretinitis in rats." Exp. Eye Res. Vol. 70 (No. 1): 715 2000.

    17. Larkin G., Lightman SL "Mycophenolate motefil: a useful immunosupressive in inflammatory eye disease." Ophthalmology Vol. 106: 370 375 1999.

    18. Lightman SL "New therapeutic options in uveitis." Eye Vol. 11: 222226 1997.

    19. Matuura G., Goto H., Kezuka T., Yamakawa N., Usui M. "Suppression of experimental autoimmune uveoretinitis with a combination of cyclosporin and allopurinol." Nippon Ganka Gakkai Zasshi Vol. 103 (No. 1): 2633 1999.

    20. McMurray RW "Bromocriptine in rheumatic and autoimmune diseases." Semin. Arthritis Rheum. Vol. 31 (No. 1): 2132 2001.

    21. Morgan JP, Robins RA, Dua HS, Tighe PJ "S antigen specific effector T cell activation detected by cytokine flow cytometry." Br. J. Ophthalmol. Vol. 86 (No. 5): 517520 2002.

    . 22. Nagy E., Berczi I., Wren GE, Asa SL, Kovacs K. "Immunomodulation by bromocriptine." Immunopharmacology Vol. 6: 231243 1983.

    23. Ohguro H., Takaya T., Ogawa K., Suzuki J., Nakagawa T. "Cancerassociated retinopathy." Nippon Ganka Gakkai Zasshi Vol. 101 (No. 4): 283287 1997.

    24. Pleyer U., Liekfeld A., Baatz H., Hartmann C. "Pharmakologische Modulation immunmediierter Erkrankungen des Auges." Klin. Monatsbl. Augenheilk. Vol. 214: 160 170 1999.

    25. Rizzo LV, Caspi RR "Immunotolerance and prevention of ocular autoimmune disease." Current Eye Res. Vol. 14: 857864 1995.

    26. Rizzo LV, MillerRivero NE, Chan CC, Wiggert B., Nussenblatt RB, Caspi RR "Interleukin2 treatment potentiates induction of oral tolerance in a murine model of autoimmunity." J. Clin. Invest. Vol. 94 (No. 4): 16681672 1994.

    27. Salgia R., Hedges TR, Rizk M., Reimer RH, Skarin AT "Cancerassociated retinopathy in a patient with nonsmallcell lung carcinoma. "Lung cancer Vol. 22 (No. 2): 149152 1998.

    28. Streilein JW" Ocular immune privilege protection that preserves sight! "Karger Gazette" The Eye in Focus "No 64: 58 2001.

    29. Taylor AW, Yee DG, Nishida T., Namba K. "Neuropeptide regulation of immunity. The immunosuppressive activity of alphamelanocytestimulating hormone (alphaMSH). "Ann. NY Acad. Sci. Vol. 917: 239 247 2000.

    30. Zervos T., Tsiaras W." Systemic autoimmune diseases and their effect on the eye. "Med. Health RI Vol. 82: 5357 1999.

    31. Zhang X., Jiang S., Manczak M., Sugden B., Adamus G." Phenotypes of T cells infiltrating the eyes in autoimmune anterior uveitis associated with EAE. "Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. Vol. 43 (No. 5): 14991508 2002.

    32. Zierhut M., Schlote T., Tomida J., Stiemer R." Immunology of uveitis and ocular allergy. "Acta Ophthalmol. Scand. Vol. 78: 2225 2000.

    33. Zierhut M., Stubiger N., Aboalchamat W., Landenberger H., Bialasiewicz AA, Engelmann K." Immunosuppressive therapy with mycophenolate mofetil (CellCept) in treatment of uveitis. "Ophthalmologe Vol. 98 (No. 7): 647651 2001.

    Опубліковано з дозволу адміністрації Російського Медичного Журналу.



    ...


    1 (0,00418)