Д.м.н. Р.А. Саїдова
ММА імені І.М. Сеченова

Репродуктивна система являє собою суперсистему, функціональний стан якої визначається зворотного афферентацией складових її підсистем. Функціональна спроможність репродуктивної системи виявляється перш за все в стабільності менструального циклу і ефективної генеративної функції з високим ступенем фертильності. Основною формою функціонування репродуктивної системи по зрілому фертильному типу є овуляторний, гормонально забезпечений менструальний цикл.

У популяції здорових жінок, які мають регулярний менструальний цикл тривалістю в 2630 днів, число ановуляторних циклів мінімально і становить близько 1820%. Тоді як в популяції жінок з варіабельний менструальним циклом (від 23 до 35 днів) збільшується число циклів з недостатністю лютеїнової фази (НЛФ), а число ановуляторних циклів зростає до 77%. Лабільність менструального циклу пов'язана головним чином з віком жінки і найбільш вираженав перші роки після менархе і в останні роки перед менопаузою. З віком тривалість менструального циклу має тенденцію до вкорочення.

Результати обстеження великого числа жінок 2035 річного віку свідчать про те, що приблизно у 90% жінок менструальні цикли регулярні та мають тривалість в середньому 294 32 дня.

Регуляція менструального циклу

Відповідно до сучаснихуявленням про регулювання менструального циклу, органом, що забезпечує як становлення циклічного характеру функціонування репродуктивної системи, так і підтримку його протягом репродуктивного періоду жінки, є гіпоталамус. В гіпоталамусі виробляється рілізінггормона (ГТРГ), який ініціює синтез і вивільнення гонадотропінів (ГТ) фолікулостимулюючого (ФСГ) і лютеїнізуючого (ЛГ) спеціалізованими клітинами аденогіпофіза гонадотрофамі.

Тим секрецією гормонів у статевозрілої репродуктивно здорової жінки функціонують як негативні, так і позитивні зворотні зв'язки. Прикладом негативного зв'язку є посилення виділення ФСГ у відповідь на зниження рівня естрадіолу. Приклад позитивного зворотного зв'язку викид ЛГ і ФСГ у відповідь на овуляторний пік естрадіолу в периферичній крові. За механізмом негативного зворотного зв'язку збільшується утворення ГТРГ при зниженні рівня ЛГ в клітинах передньої долі гіпофіза.

Секреція ФСГ, як відомо, активно зростає на початку менструального циклу, так що значення базальної секреції гормону в кілька разів перевищують таку в лютеїновій фазі циклу. ФСГ стимулює проліферацію клітин гранульози і сприяє трансформації навколишнього фолікул стромально тканини в шар текаклеток, регулюючи таким чином диференціювання і організацію стероідопродуцірующіх тканин фолікула. Адекватне розвиток фолікула і реалізація його стероідогенной активностіє необхідною передумовою для реалізації овуляції. В предовуляторном періоді під дією зростаючого рівня естрадіолу (Е 2 ) Розвивається фолікула концентрація ФСГ знижується.

Частота і амплітуда імпульсів ЛГ змінюється відповідно до фазою менструального циклу. Секреція ЛГ досить висока і залишається такою протягом усієї фолликулиновой фази циклу. У терміни, близькі до овуляції, реєструються пікові значення ЛГ і ФСГ, якісинхронізовані в часі, але ступінь збільшення концентрації цих гормонів різна. В преовуляторний період викид ЛГ стає високочастотним і Високоамплітудний. Після овуляції та формування жовтого тіла частота імпульсів ЛГ зменшується до порівнянних з ранньої фолликулиновой, а амплітуда при цьому подвоюється.

Експериментальні та клінічні дані дозволили дати детальну характеристику динаміки параметрів позитивного зворотного зв'язку, відповідно до якої стимуломдля овуляторного піку ГТ є підтримка порогової концентрації Е 2 на рівні 200 пг /мл (735 пмоль /л) протягом 46 діб, тобто періоду, рівного за часом фазі активної секреції гормону в нормальному овуляторном менструальному циклі (Keye W., Jaffe RB, 1975).

Жовте тіло є основною стероідопродуцірующей структурою яєчника, що визначає концентрацію Е 2 і прогестерону (Р) протягом лютеїнової фази циклу.Структурний формування жовтого тіла завершується в середньому до 78 дня після овуляції, при цьому спостерігається безперервне наростання концентрації статевих стероїдів у периферичній крові.

Визначення концентрації Р застосовується в даний час для верифікації відбулася овуляції. 10кратное збільшення рівня Р в крові у другу фазу менструального циклу в порівнянні з базальної продукцією свідчить про сталася овуляції (Vihko R., Apter D., 1981).

При регрес жовтого тіла концентрація статевих стероїдів поступово знижується, що супроводжується збільшенням частоти і зниженням амплітуди секреторних імпульсів. Подібний характер виділення ГТ забезпечує переважне збільшення у периферичній крові ФСГ (у порівнянні з ЛГ), що є стимулом до розвитку чергового пулу антральних фолікулів.

Дослідження характеру секреції гонадотропінів у жінок в постменопаузі і після оваріектомії, а також уоваріектомірованних мавп показують, що виділення гонадотропінів з гіпофіза відбувається у них з постійною амплітудою і частотою, що становить приблизно 1 імпульс на годину ( цирхорального режим секреції ГТ Dierschke DJ, Knobil E., 1970). Близький за частотою до цирхорального ритм секреції ГТ простежується і протягом більшої частини фолликулиновой фази менструального циклу у жінок і у мавп.

У лабораторії Knobil (Knobil E., Nakai G., Plant TM, 1978)вперше в експериментах на мавпах, а пізніше Leyendecker G. і співавт. (1980 1983) в клінічних дослідженнях була доведена фізіологічна значимість цирхорального ритму роботи ГІПОТАЛАМОГІПОФІЗАРНИЕ системи для реалізації повноцінного овуляторного менструального циклу.

Введення постійної дози рілізінггормона (1 ін'єкція на годину) тварин з пошкодженими аркуатних ядрами гіпоталамуса призводить до відновлення повноцінного овуляторного менструального циклу. Аналогічнийритм введення люлиберина статевонезрілим мавпам викликає у них появу овуляторного циклу (Wildt L. і співавт., 1980). Crowley J. і співавт. (1980), Leyendecker G. і Wildt L. (1983) і ряд інших дослідників спостерігали при введенні ЛГРГ в цирхорального режимі відновлення овуляції у всіх пацієнток з гіпоталамічної формою аменореї.

E. Knobil вважав, що естрадіол здатний змінювати гонадотропну реакцію на режим викиду гонадоліберину через систему зворотних зв'язківвиключно на рівні переднього гіпофіза. Правильність запропонованої E. Knobil моделі нейроендокринної регуляції менструального циклу в цирхорального режимі була підтверджена декількома експериментальними роботами.

У фолікулярної фазі ритм виділення гонадотропінів близький до цирхорального, в лютеїнової знижується до 1 імпульсу в 35 годин (Santen RJ, 1973; Yen SSC і співавт., 1974). Простежується зворотна залежність між частотою і амплітудою імпульсів. Видимийваріабельність режиму виділення ГТ обумовлена регулюючим впливом статевих гормонів. Великий серією клінічних і експериментальних робіт переконливо доведена провідна роль естрадіолу (Е 2 ) І прогестерону в підтримці ритму секреції гонадотропінів, характерного для циклічного функціонування репродуктивної системи.

Дія Е 2 при цьому виражається в придушенні амплітуди імпульсів ГТ без зміни їх частоти, а введення Рведе до зниження імпульсів і збільшення їх амплітуди. Іншими словами, відтворюється ритм секреції ГТ, характерний для двофазного овуляторного менструального циклу (Goodmann RL і Karsch F., 1980; Liu TC et Jackson GL, 1984).

Порушення менструального циклу

На основі численних експериментальних даних Leyendecker G., Wildt L. (1983) представили висновки про гіпоталамічному походження чинників, що лежать в основіпервинних і вторинних порушень менструального циклу. Згідно із запропонованою схемою, статеве дозрівання є процес становлення ритму секреції люлиберина від повної його відсутності в пременархе з подальшим поступовим наростанням частоти і амплітуди імпульсів аж до встановлення ритму фертильної зрілої жінки. При цьому організм проходить кілька стадій, при яких рівень секреції ГТ недостатній спочатку для овуляції, а в подальшому для формування повноцінного жовтого тіла.

У свою чергу, і вторинні форми порушень менструального циклу, що протікають по типу недостатності жовтого тіла, ановуляції, олігоменореї, аменореї, розглядаються, як стадії одного патологічного процесу, ступінь прояву якого залежить від характеру порушень в режимі секреції гонадоліберину.

Недостатність лютеїнової фази розцінюється, як найбільш проста і легка форма порушень репродуктивної системи.Характеризується зниженням стероїдної активності жовтого тіла. Діагностичними критеріями є вкорочення другої фази циклу за даними базальної термометрії (менше 10 днів), зменшення жовтого тіла за даними ультразвукового моніторингу на 2123 день циклу, зниження концентрації прогестерону і естрадіолу на 78 день після овуляції. Лікування проводиться чистими прогестагенами у другу фазу менструального циклу з метою досягнення загальної тривалості лютеїнової фази циклу в 1014 днів.

Ановуляція є найчастішою і більш складною формою порушення репродуктивної системи. Найчастіше проявляється порушеннями менструального циклу (нерегулярний цикл з тенденцією до затримок черговий менструації від декількох днів до декількох місяців). Діагностичними критеріями є монофазні ректальна термограмма, відсутність динамічних змін фолікулярного апарату при ультразвуковому моніторингу, низький рівень прогестерону впередбачувану другу фазу циклу (рівень прогестерону менше 15 нмоль /л або 5 нг /мл).

Аменорея проявляється відсутністю менструацій терміном понад 6 місяців при відсутності вагітності у жінок у віці від 15 до 45 років при наявності матки і яєчників. При розвитку аменорея розцінюється, як найбільш важка форма порушень репродуктивної системи.

За характером стероїдної активності ановуляція і аменореяможуть бути гіпоестрогенії, гіперестрогенія, гіперандрогенної. Сумарні ефекти естрогенів умовно можуть бути оцінені по характеристиці ендометрію (товщина ендометрію більше 810 мм гіперестрогенії; 57 мм гіпоестрогенії; 24 мм гіперандрогенія). Проводиться також оцінка фолікулярного апарату яєчників (визначення числа і розмірів фолікулів).

Принципи гормональної корекції

При наявності різноманітних порушеньрепродуктивної системи у вигляді, насамперед, порушень менструальної функції, адекватна гормональна терапія дозволяє провести корекцію наявних порушень. Принципи гормональної корекції засновані на проведення замісної гормональної терапії. При недостатності лютеїнової фази, гіперестрогенії формах хронічної ановуляції або аменореї призначаються чисті прогестагени умовно у другу фазу менструального циклу або комбіновані оральні контрацептиви за загальноприйнятою 21-деннийсхемою. При гіперандрогенних станах рекомендуються препарати з антиандрогенними властивостями (ципротерону ацетат). При гіпоестрогенії станах рекомендується проведення циклічної гормональної терапії (естрогени по 1014 днів, прогестагени по 1012 днів) або готові форми трифазного або двофазного режиму застосування (Фемостон).

Прогестаген

У клінічній практиці використовуються різніпрогестаген, що володіють індивідуальними властивостями. Лікарські форми прогестагенов різноманітні і включають таблетки, депоформи, препарати трасндермального застосування, гелі, вагінальні свічки, тобто застосовуються препарати перорального, парентерального, трансдермального і вагінального дії.

При оцінці того чи іншого біологічної дії прогестагенов за основу приймаються 2основних параметри: адекватна секреторна трансформація ендометрію і блокування овуляції.

Звертає на себе увагу той факт, що похідні прогестерону надають переважне периферичний (тканинне) дія, на відміну від похідних 19-норстероидов, які надають виражені антигонадотропні та метаболічні ефекти.

Дюфастон (Дидрогестерон) є потужним, перорально активним прогестагеном, який по молекулярній структурі і фармакологічній дії аналогічний ендогенному прогестерону. На відміну від більшості синтетичних прогестагенів, похідних 19 норстероидов, дюфастон не володіє естрогенної, андрогенної, анаболической та іншої небажаної активністю.

Молекулярна структура дидрогестерону майже ідентична структурі природного прогестерону (рис. 1). Проте в молекулідидрогестерону атом водню, пов'язаний з атомом вуглецю в 9 положенні, знаходиться в. b позиції, а метильная група, пов'язана з атомом вуглецю в 10 положенні, знаходиться в. a положенні, що протилежно структурі натурального прогестерону. Крім того, в молекулі дидрогестерону є подвійний зв'язок між атомами вуглецю в 6 і 7м положенні (конфігурація 46 діен3она). Перевагами структури дюфастона є більш висока біодоступністьпрепарату після перорального введення і відсутність метаболітів з естрогенною і андрогенної активністю.

Рис. 1. Хімічна структура прогестерону, дидрогестерону і тестостерону

Основним метаболітом дюфастона - 20a-дігідроксідідрогестерон, який також володіє прогестагенной активністю. Після перорального введення дидрогестерону, міченого радіоактивним ізотопом,63% введеної дози елімінується (у вигляді метаболітів) з сечею, причому 85% від цієї кількості виводиться протягом 24 годин. Практично повна ниркова екскреція введеної дози закінчувалася через 72 години. Середній період напіввиведення дидрогестерону варіює від 5 до 7:00 а дігідроксідідрогестерон - від 14 до 17 годин.

Загальною ознакою всіх метаболітів є збереження конфігурації 46 діен3она, яка метаболічно стабільна. Завдяки ційстабільності препарат не піддається ароматизації, а через стійкості до 17. a гідроксилювання не володіє андрогенної активністю.

Для корекції порушень менструальної функції призначаються прогестини перорального застосування по циклічної або безперервної схемою, а також у формі депопрепаратов. Існує кілька механізмів дії прогестино, завдяки яким стають можливими профілактика і лікування гіперпластичних процесівендометрію при синдромі хронічної ановуляції:

• зниження дії інсуліноподібного чинника росту (ІФР-1) на ендометрій шляхом збільшення активності білків, що зв'язують ІФР-1;
• зміна активності 17-гідроксістероідной дегідрогенази або активації гена придушення пухлини.

• Сприятливий ефект при лікуванні менорагії і метрорагія досягається при застосуванні циклічної схеми прийому прогестагенов протягом 1015 днів у другу фазу циклу. Препарат призначають по 520 мг на день з 16 по 25 або з 11 по 25 день циклу. Прогестаген надають дію, зворотне впливу естрогенів, сумарні ефекти яких на ендометрій виявляються досить перебільшеними.

  Зазвичай застосовують такі схеми: 15 мг норетистерону, або 300 мг прогестерону парентерально (натуральний), перорально або вагінально на добу, або 20 мг дидрогестерону на добу.

  Крім того, для контролю гіперплазії ендометрію може бути використана схема, запропонована Druckmann R. (1995): у разі домінування естрогенів запропоновано починати лікування прогестагенами з 5 по 25 день циклу з додаванням естрадіолу в кінці циклу.

  Циклічна гормональна терапія

  При проведенні циклічної гормональної терапії перевагу доцільно віддавати препаратам, що містять у своєму складі близькі до натуральних естрогенні і прогестагенних компоненти. Особливо цей факт слід враховувати у дівчат в період статевого дозрівання (1520 років) і в жінок старшого віку (понад 3540 років).

  Фемостон являє собою комбінований препарат, призначений для замісної гормональної терапії, до складу якого входять 17. b естрадіол (естроген, ідентичний натуральному естрадіолу), і дидрогестерон чистий прогестаген, активний при прийомі всередину. Біологічне значення подібної комбінації полягає в тому, що дидрогестерон, не маючи спорідненості до андрогенним, естрогенним і мінералокортикоїдної рецепторів, не зменшує біологічних тканинних ефектів 17. b естрадіолу.

  Ступінь всмоктування 17. b естрадіолу залежить від розміру часток. Мікронізований 17. b естрадіол легко всмоктується з шлунково-кишкового тракту. Після досягнення рівноважної концентрації середній рівень 17. b естрадіолу, що вводиться 1 раз в день в дозі 2 мг, залишається стабільним і становить від 58 до 67 пг /мл (212245 пмоль /л). Співвідношення естрон /естрадіол становить 56. При пероральної дозі 1 мг 1 раз на добу середня концентрація в крові досягає 28 пг /мл (103 пмоль /л), співвідношення між естрону і естрадіолом становить 7.

  Концентрація 17. b естрадіолу в плазмі крові залишається стабільною при його прийомі 1 раз на день. Естрон і естрону сульфат є головними кон'югованими і некон'югованих метаболітами естрадіолу і володіють естрогенними властивостями. 17. b естрадіол виводиться головним чином із сечею у вигляді глюкуронідів 17. b естрадіолу та естрону. Повна елімінація естрогенів відбувається протягом 72 годин після введення.

  Комбіновані дослідження, присвячені вивченню фармакології багаторазових доз, показали, що фармакокінетична поведінка дидрогестерону після досягнення рівноважної концентрації не змінюється при одночасному застосуванні 17. b естрадіолу (1 або 2 мг /добу). Крім того, дидрогестерон, що застосовується одночасно з 17. b естрадіолом, не чинить клінічно значущого впливу на кінетику і рівноважну концентрацію 17. b естрадіолу і його метаболітів.

  Дидрогестерон в дозі 1020 мг /добу кожні 12 днів місяця протидіє стимулюючого впливу на ендометрій кон'югованих естрогенів (125 або 0625 мг) і забезпечує секреторну трансформацію, попереджаючи розвиток атипові гіперплазії ендометрію.

  Ретельно підібрана індивідуальна гормональна терапія дозволяє домогтися корекції наявних порушень менструальної функції та стабілізації репродуктивної системи, що є профілактикою розвитку патологічних станів гормональнозавісімих в подальшому.

  Опубліковано з дозволу адміністрації Російського Медичного Журналу.