Д.м.н. Р.А. Саїдова
ММА імені І.М. Сеченова

Репродуктивна система являє собою суперсистему, функціональний стан якої визначається зворотного афферентацией складових її підсистем. Функціональна спроможність репродуктивної системи виявляється перш за все в стабільності менструального циклу і ефективної генеративної функції з високим ступенем фертильності. Основною формою функціонування репродуктивної системи по зрілому фертильному типу є овуляторний, гормонально забезпечений менструальний цикл.

У популяції здорових жінок з регулярним менструальним циклом (26-30 днів) число ановуляторних циклів мінімально і складає в середньому близько 18-20%. У популяції жінок з варіабельний менструальним циклом (23-35 днів) збільшується число циклів з недостатністю лютеїнової фази (НЛФ), а число ановуляторних циклів зростає до 77%. Лабільність менструального циклу пов'язана, в першу чергу, з віком жінки і найбільш виражена в перші роки після менархе і в останні роки,попередні менопаузі. З віком тривалість менструального циклу має тенденцію до вкорочення.

Результати обстеження великого числа жінок 20-35 річного віку свідчать про те, що. приблизно у 90% жінок менструальні цикли регулярні та мають тривалість в середньому 294 ± 32 дня.

Згідно сучасним уявленням про регулювання менструального циклу органом, що забезпечує якстановлення циклічного характеру функціонування репродуктивної системи, так і підтримку його протягом репродуктивного періоду жінки, є гіпоталамус. В гіпоталамусі виробляється рилізинг-гормон (ГТ-РГ), який ініціює синтез і вивільнення гонадотропінів - фолікулостимулюючого (ФСГ) і лютеїнізуючого (ЛГ) гормонів спеціалізованими клітинами аденогіпофіза - гонадотрофамі.

Механізм зворотного зв'язку у статевозрілої репродуктивно здорової жінкимає як негативний, так і позитивний характер. Прикладом негативного зв'язку є посилення виділення ФСГ у відповідь на зниження рівня естрадіолу. Прикладом позитивного зворотного зв'язку є викид ЛГ і ФСГ у відповідь на овуляторний пік естрадіолу в периферичній крові. За механізмом негативного зворотного зв'язку збільшується утворення ГТ-РГ при зниженні рівня ЛГ в клітинах передньої долі гіпофіза.

Секреція ФСГ, як відомо, активно зростає на початкуменструального циклу, так що значення базальної секреції гормону в кілька разів перевищують таку в лютеїновій фазі циклу. ФСГ стимулює проліферацію клітин гранульози і сприяє трансформації навколишнього фолікул стромально тканини в шар тека-клітин, регулюючи, таким чином, диференціювання та організацію стероідпродуцірующіх тканин фолікула. Адекватне розвиток фолікула і реалізація його стероідогенной активності є необхідною передумовою для реалізації овуляції. Впредовуляторном періоді під дією зростаючого рівня естрадіолу (Е2) розвивається фолікула концентрація ФСГ знижується.

Частота і амплітуда імпульсів ЛГ змінюється відповідно до фазою менструального циклу. Секреція ЛГ досить висока і залишається такою протягом усієї фолликулиновой фази циклу. У терміни, близькі до овуляції, реєструються пікові значення ЛГ і ФСГ, які синхронізовані в часі, але ступінь збільшення концентрації цих гормоніврізна. В преовуляторний період викид ЛГ стає високочастотним і Високоамплітудний. Після овуляції та формування жовтого тіла частота імпульсів ЛГ зменшується до порівнянних з ранньої фолликулиновой. Величина амплітуди при цьому подвоюється.

Експериментальні та клінічні дані дозволили дати детальну характеристику динаміки параметрів позитивного зворотного зв'язку, відповідно до якої стимулом для овуляторного піку ГТ є підтримка порогової концентраціїестрадіолу (Е2) на рівні 200 пг /мл (735 пмоль /л) протягом 4-6 діб, тобто періоду, рівного за часом фазі активної секреції гормону в нормальному овуляторном менструальному циклі (Keye W. et Jaffe RB, 1975).

Освіта жовтого тіла є основною стероідопродуцірующей структурою яєчника, що визначає концентрацію Е2 та прогестерону (Р) протягом лютеїнової фази циклу. Структурний формування жовтого тіла завершується в середньому до 7-8 дня після овуляції, колиспостерігається безперервне наростання концентрації статевих стероїдів у периферичній крові.

Визначення концентрації Р застосовується в даний час для верифікації відбулася овуляції. 10-кратне збільшення рівня Р в крові у другу фазу менструального циклу в порівнянні з базальної продукцією свідчить, як правило, про що відбулася овуляції (Vihko R. et Apter D., 1981).

При регресії жовтого тіла концентрація статевих стероїдів поступовознижується, що супроводжується збільшенням частоти і зниженням амплітуди секреторних імпульсів. Подібний характер виділення ГТ забезпечує переважне збільшення у периферичній крові ФСГ (у порівнянні з ЛГ), що є стимулом до розвитку чергового пулу антральних фолікулів.

I. Недостатність лютеїнової фази. Розцінюється, як найбільш проста і легка форма порушень репродуктивної системи. Характеризуєтьсязниженням стероїдної активності жовтого тіла. Діагностичними критеріями є вкорочення другої фази циклу за даними базальної термометрії (менше 10 днів), зменшенням параметрів жовтого тіла за даними ультразвукового моніторингу на 21-23 день циклу, зменшенням концентрації прогестерону і естрадіолу на 7-8 день після овуляції. Лікування проводиться чистими прогестагенами у другу фазу менструального циклу з метою досягнення загальної тривалості лютеїнової фази циклу в 10-14 днів.

II. Ановуляція. Є найбільш частою і більш складною формою порушення репродуктивної системи. Найбільш часто проявляється порушеннями менструального циклу (нерегулярний цикл з тенденцією до затримок черговий по рахунку менструації від декількох днів до декількох місяців). Діагностичними критеріями є монофазні ректальна термограмма, відсутність динамічних змін фолікулярного апарату при ультразвуковомумоніторингу, низький рівень прогестерону в передбачувану другу фазу циклу (рівень прогестерону менше 15 нмоль /л або 5 нг /мл).

III. Аменорея. Проявляється відсутністю менструацій терміном понад 6 місяців при відсутності вагітності у жінок у віці від 15 до 45 років при наявності матки і яєчників. Розвиток аменореї розцінюється, як найбільш важка форма порушень репродуктивної системи.

Захарактером стероїдної активності ановуляція і аменорея можуть бути гіпоестрогенії, гіперестрогенія, гіперандрогенної. Сумарні ефекти естрогенів умовно можуть бути оцінені по характеристиці ендометрію (товщина ендометрію більше 8-10мм - гіперестрогенії; 5-7 мм - гіпоестрогенії; 2-4 мм - гіперандрогенія). Проводиться також оцінка фолікулярного апарату яєчників (визначення числа і розмірів фолікулів).

Таким чином, при наявності різноманітнихпорушень репродуктивної системи у вигляді, насамперед, порушень менструальної функції, адекватна гормональна терапія дозволяє провести корекцію наявних порушень. Принципи гормональної корекції засновані на проведенні замісної гормональної терапії:

- При недостатності лютеїнової фази, гіперестрогенії формах хронічної ановуляції або аменореї призначаються чисті прогестагени умовно у другу фазуменструального циклу або комбіновані оральні контрацептиви за загальноприйнятою 21-денний схемі;

- При гіпоестрогенії станах рекомендується проведення циклічної гормональної терапії (естрогени по 10-14 днів, прогестагени по 10-12 днів) або готові форми трьох-або двофазного режиму застосування;

- При гіперандрогенних станах рекомендуються препарати з прогестагенами, що володіють антиандрогенними властивостями.

Впершез метою запобігання овуляції в експериментальних роботах прогестерон був застосований в 1953 році. Однак у зв'язку з викликаними при його застосуванні частими матковими кровотечами велися пошуки інших прогестагенов для оральної контрацепції. 19-норстероидов були синтезовані шляхом видалення С-19-метильної групи від молекули тестостерону з отриманням синтетичних гормонів з високою прогестагенной активністю при низькій андрогенної активності. Естроген був доданий для профілактики кровотеч тапідтримання адекватної трофіки ендометрію, він майже не впливає на ефективність контрацепції. Спроби створення ефективного при оральному прийомі естрогену привели до розробки в 30-і роки ХХ століття 17-a-етініл-естрадіолу шляхом введення етінільной групи в положення 17 естрадіолу шляхом додавання в положення 3 метильної групи.

Більшістю досліджень встановлено, що при зниженні дози ЇЇ в комбінованих оральних контрацептивів (КОК) до 20-30 мкг частота ускладнень різкознижується і показники здоров'я жінок, які приймають низькодозовані КОК, практично не відрізняються від середніх показників в популяції. До кінця 90-х років понад 90% жінок у всьому світі, які застосовують КОК, використовують саме препарати з вмістом ЇЇ 20-35 мкг.

В даний час КОК розрізняються в переносимості, вплив на метаболізм, контролі менструального циклу та іншими ефектами і визначаються, головним чином, вибором синтетичного прогестагена = гестагена = прогестіна.

Прийнято вважати, що синтетичні естрогени діють на гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникової систему подібно естрадіолу, а гестагени - подібно натуральному прогестерону. Ановуляція при прийомі КОК підтверджується відсутністю циклічного піку Е2 в середині циклу і підвищення секреції прогестерону у другу фазу менструального циклу. При прийомі КОК, що містять більше 50 мкг ЇЇ /таблетку, базальна термометрія залишаєтьсямонофазной протягом усього циклу, але має постійний гіпертеміческій характер в результаті метаболічного дії екзогенних прогестагенов.

У клінічній практиці застосовуються різні прогестагени, що володіють індивідуальними властивостями (табл. 1). Використовувані лікарські форми прогестагенов різноманітні і включають таблетки, депо-форми, препарати трасндермального застосування, гелі, вагінальні свічки, тобто застосовуються препарати перорального, парентерального,трансдермального та вагінального дії.

Комбіновані таблетки традиційно приймають протягом 21 дня з тижневою перервою між циклами. 21-денна схема прийому препарату і семиденний перерва в прийомі давали жінці впевненість у відсутності настання вагітності. Перша таблетка, прийнята, наприклад, в недільний день сприяла вилученню вихідних днів з менструальних. В даний час рекомендована схема прийому першої таблетки -в перший день менструального циклу. Зсув початку прийому першої таблетки до 5 дня циклу приводить в деяких випадках до спонтанної овуляції, особливо якщо пропущений прийом однієї таблетки більше ніж на 24 години на початку циклу.

Разом зі зниженням концентрації прогестагенов в таблетках знизилася і ступінь придушення функції яєчників. Фолікулярна активність підвищується у жінок, що приймають КОК третього покоління, у порівнянні з прийомом високодозованих КОК. При цьомузнижується і профілактичний ефект по відношенню до фолікулярним функціональних кіст, на відміну від кіст жовтого тіла, оскільки незалежно від дозування все КОК придушують овуляцію, а значить, і розвиток жовтого тіла.

Тривалий безперервний прийом високодозованих препаратів тривалий час використовувався в гінекологічній практиці для лікування ендометріозу. Ця схема застосовна і в даний час при розвитку побічних явищ менструації,таких як дисменорея і головні болі.

Менструальноподібні кровотечі на тлі безперервного прийому відбуваються зазвичай в тижневі перерви в 369 і 12 місяцях прийому. Деякі пацієнтки беруть КОК без подібних проміжків, при цьому зазвичай використовуються монофазні контрацептиви.

Монофазні контрацептиви містять постійну дозу естрогенного і гестагенного компонента в кожній таблетці ірозрізняються по дозі та типу естрогенів і прогестагенів, препарати останнього покоління містять мінімальні дози ЇЇ (20-25 мкг) і прогестагенів (75-150 мкг) (табл. 2).

Однофазні препарати рекомендуються жінкам з порушеннями менструального циклу, фіброзно-кістозної мастопатією, передменструальним синдромом, гіперпластичними процесами ендометрію.

Трифазні КОК містять трирізних концентрації стероїдів і, таким чином, своїм складом імітують секрецію естрогенів і прогестагенів в нормальному менструальному циклі (табл. 3). Сумарний вміст стероїдів в цих препаратах трохи нижче в порівнянні з іншими і вони дещо менш надійні, тому можуть бути рекомендовані молодим родили жінкам, при посткастраційному синдромі, при лікуванні альгодисменореи. Такі препарати не рекомендуються пацієнткам з ендометріозом, фіброзно-кістозної мастопатією,гіперпластичними процесами ендометрію.

Медикаменти, які пригнічують бактеріальну флору кишечника (антибіотики Широкова спектру дії), можуть знизити кількість активного етинілестрадіолу і, отже, викликати зниження ефективності КОК. При захворюваннях кишечника зв'язування ЕЕ в стінці кишечника знижується і збільшується біологічна активність КОК. З іншого боку, діарея або блювота скорочують біологічну активність гормонів зарахунок механічного видалення.

Біологічні ефекти прогестагенов визначаються їх взаємодією з рецепторами прогестерону (гестагенний ефект), а також андрогенними, глюкокортикоїдними, мінералокортикоїдної, іноді естрогенними рецепторами (табл. 4). В цілому всі синтетичні прогестагени більш активні і менш селективні (виборчі) в порівнянні з природним прогестероном.

Норетистерон - Прогестаген, похідне 19-норстероидов, володіє слабкою андрогенної і естрогенної активністю.

Медроксіпрогестрон ацетат - Прогестаген, похідне 17a-оксипрогестерона, не має андрогенної і естрогенної активності, при тривалому використанні викликає регресію і атрофію залозистого епітелію.

Ципротерон-ацетат. Післятого, як Fan і Liao в 1969 році, використовуючи ЦПА як інструмент, з'ясували механізм дії андрогенів на молекулярному рівні, механізм дії антиандрогенну був пояснений конкурентним витісненням 5-дигідротестостерону (ДГТ) молекулами антиандрогени з ділянок зв'язування з цитоплазматичними рецепторами. Це перешкоджає переміщенню гормон-рецепторного комплексу в ядро клітини і, таким чином, призводить до падіння рівня ДГТ в ньому. В результаті цього послаблюється або припиняєтьсястимулюючу дію андрогенів яєчників або наднирників на андрогенозалежні органи-мішені, такі як шкіра.

Дезогестрел схожий за структурою з левоноргестрелом, за винятком метильної групи в 11 положенні. Після прийому всередину дезогестрел перетворюється в печінці в 3-кето-дезогестрел - біологічно активний метаболіт. Дезогестрел має мінімальної андрогенної активністю. У комбінації з високою прогестагеннойактивністю подібні властивості надають дезогестрелу властивості найбільш селективного прогестагена.

Гестоден є найбільш активним з'єднанням, він володіє високою біодоступністю та активністю і не має активних метаболітів. Гестоден дуже схожий за структурою на левоноргестрел, незважаючи на наявність подвійного зв'язку між С16 і С17. При порівнянні з іншими прогестагенами третього покоління гестоден по своїй хімічнійструктурі і активності найбільш близький до натурального прогестерону. Він характеризується більшою прогестагенной активністю, але пригнічує овуляцію в меншій мірі, ніж дезогестрел і норгестімат. Крім того, гестоден має виражені антиестрогенами властивостями, що допомагає нейтралізувати небажані метаболічні ефекти естрогенів.

Норгестімат здатний перетворюватися в левоноргестрел. Норгестімат є продрагомпо відношенню до левоноргестрелу, хоча його метаболіти мають таку ж біологічну активність. Левоноргестрел і гестоден виводяться з організму в незміненому вигляді.

Дієногест об'єднує в собі властивості 19-норстероидов з перевагами похідних прогестерону. На відміну від інших прогестагенів диеногест не зв'язується зі специфічними транспортними білками і тому не витісняє тестостерон з його зв'язку з ГЗСС абокортизол з його зв'язку з КСГ, не відбувається збільшення їх активних фракцій і посилення біологічних ефектів. Дієногест має виражену прогестагенной дію на ендометрій. Крім того, у дієногесту не було виявлено ніяких естрогенних, андрогенних і мінералокортікостероідних ефектів.

Хоча самі по собі дезогестрел і гестоден мають невелику залишкову андрогенну активність, їх комбінація з ЇЇ у складі КОК in vivo характеризується вираженим антиандрогенноюефектом, пов'язаним з тим, що КОК придушують вироблення ЛГ, стимулюючого синтез андрогенів в яєчниках, а ЇЇ стимулює в печінці синтез транспортного білка крові (ГЗСС), що призводить до зменшення вільної фракції андрогенів в периферичної крові.

Для корекції порушень менструальної функції призначаються прогестагени перорального застосування по циклічної або безперервної формі, а також у формі депо-препаратів. Існує кілька механізмів дії прогестагенов, завдяки яким стають можливими профілактика і лікування гіперпластичних процесів ендометрію при синдромі хронічної ановуляції:

- Зниження дії інсуліноподібного чинника росту (ІФР-1) на ендометрій шляхом збільшення активності білків, що зв'язують ІФР-1;

- Зміна активності 17-гідроксістероідной дегідрогенази або активації гена придушення пухлини.

Сприятливий ефект при лікуванні менорагії і метрорагія досягається при застосуванні циклічної схеми прийому прогестагенов протягом 10-15 днів у другу фазу циклу. Препарат призначається по 5-20 мг на день з 16 по 25 або з 11 по 25 день циклу. Прогестаген надають дію, зворотне впливу естрогенів, сумарні ефекти яких на ендометрій виявляються перебільшеними.

Звичайні схеми застосовуються у вигляді 15 мг норетистерону або 300 мг прогестерону парентерально (натуральний) і перорально або вагінально на добу, або 20 мг дидрогестерону на добу.

Крім того, для контролю гіперплазії ендометрію може бути використана схема, запропонована Druckmann R. (1995). У разі домінування естрогенів запропоновано починати лікування прогестагенами з 5 по 25 день циклу з додаванням естрадіолу в кінці циклу.

Література:

1. Колодько В.Г., Фанченко Н.Д. Лабораторна діагностика та моніторинг репродуктивної системи. Клінічна лабораторна діагностика 1997; № 5: с. 29-30.

2. Саїдова Р.А., Макацарія А.Д. Гемостаз в ендометрії. Вісник Рос. асоціації акушерів-гінекологів 1995; .1 № 2: с.27-36.

3. Саїдова Р.А., Макацарія А.Д., Джангідзе М.А. Гормональні контрацептиви - оптимальний вибір. РМЗ 1999; 7 № 18: с. 878-882 2222 22 221.

4. Саїдова Р.А. Гормональна корекція порушень менструальної функції. РМЗ 2002; 10 № 7: с.1-.9

5. Саїдова Р.А. Сучасні контрацептиви. РМЗ 2000; № 11: с.452-460.

6. Кондріков Н.І Структурно-функціональні зміни ендометрія під впливом стероїдних гормонів. РМЗ 1999; 1. № 1: с.8

7. Кузнєцова І.В. Патогенез, діагностика та принципи лікування ендокринних гінекологічних захворювань у жінок з патологічним становленням менструальної функції. дисс д.м.н., ММА ім.І.М. Сеченова, М., 1999.

8. Кулаков В.І., Леонов Б.В. Екстракорпоральне запліднення і його нові напрямки в лікуванні жіночого і чоловічого безпліддя. М: МИА 199;, с.68-90.

9. Knobil Е. Endocrinology and Fhysiology of Reproduction. Eds. P. Lenny. D.Armstrong. New York: Plenum Press, 1987. P. 23-26

10. Wildt L., Hausler A., Marshall G., et al. Endocrinology.1981. Vol.109. No.2. P.376-384.

11. W.Growley W., McArtur G. The Gonadotropin: Basic Science and clinical Aspects in Females. London-New York: Academic Press, 1982. P. 457-464.

12. Knobil Е., Plant., Wildt L., et al. Science.1980. Vol.207. P.1371-1373.

13. Leyendecker G., Wildt L.G. Reprod. Fert.1983. Vol.69 P. 397-409.

14. Leyendecker G., Struve T., Plotz E. Arch. Gynecol. 1980. Vol.229.No.3.P.177-191.

15. Growley W., Fillicory M., Spratt D., et al. Rec. Progr. Horm. Res.1985. Vol. 41.P. 473-480 2222 22 221.

16. Bonnar J, Sheppard BL. Treatment of menorrhagia during menstruation: randomised controlled trial of ethamsylate, mefenamic acid, and tranexamic acid. BMJ 1996; 313: 579-82.

17. Фанченко Н.Д., Щедріна Р.І. Сучасні уявлення про гормональної регуляції фолікулостимулючого-і оогенезу. М: МІА 1999; с. 68-90.

18. Фанченко Н.Д., Щедріна Р.І. Сучасні уявлення про гормональної регуляції фолікулостимулючого-і оогенезу. М: МІА 1999; с. 68-90.

19. Прилепська В.Н. Лікувальні можливості гормональної контрацепції. РМЗ 1999; 1 № 2: стр.1-5.

Опубліковано з дозволу адміністрації Російського Медичного Журналу.