Головна » Акушерство, вагітність і пологи » Вплив різних прогестагенов на антиандрогенну дію сучасних комбінованих оральних контрацептивів | Акушерство, вагітність і пологи


К.м.н. С.В. Нікітін
Ось вже більше 40 років використовуються комбіновані оральні контрацептиви (КОК). Враховуючи значну перевагу переваг сучасних КОК над побічними ефектами і рідкісними ускладненнями, в даний час в світі більше 150 мільйонів жінок віддають їм перевагу. Хоча в Росії відзначається стійка тенденція до зниження абортів (абсолютна їх число в 2000 р. в порівнянні з 1995 р. зменшилося на 20%), все ж частота використання сучасних високоефективних методівконтрацепції залишається недостатньою. За даними Міністерства охорони здоров'я Росії, в 2000 р. число жінок, що використовують гормональні методи контрацепції, склало 28 млн. (3% від числа жінок фертильного віку), внутрішньоматкові засоби - 63 млн. (163%).

Зниження вмісту естрогенів, поява високоселективних прогестагенів з низькою андрогенної активністю в сучасних КОК дозволили звести до мінімуму вплив на метаболічні показники. Впоєднанні з простотою використання і швидкої оборотністю контрацептивної дії позитивні неконтрацептивні ефекти КОК (контроль менструального циклу, зниження числа випадків мено і метрорагія, анемій функціонального характеру; позитивний вплив на вегетосудинні та психоемоційні реакції; корекція передменструального синдрому, профілактика і лікування міоми матки і ендометріозу; профілактика і редукція функціональних кіст яєчників; антиандрогеннийефект) роблять їх особливо привабливими для молодих родили, які планують вагітність жінок. Враховуючи виражену антиандрогенну дію деяких сучасних КОК, рекомендовано їх використання для лікування шкірних проявів гіперандрогенії.

Статеві стероїди, і найбільше андрогени, відіграють важливу роль у визначенні типу та розподіл волосся. Андрогени стимулюють зростання термінальних волосся (Chieffi M., 1949; Hamilton JB, 1950; Reynolds EL, 1951; Futterweit W.et al., 1986), збільшують розмір волосяного фолікула, товщину волоса і час фази росту (анаген) в циклі розвитку термінальних волосся (Ebling FJG, 1986; Messenger AG, 1993; Randall VA, 1994). Андрогени впливають на характер і обсяг секреції потових і сальних залоз (Hay J. і Hodjins M., 1978; Takayasu S. et al., 1980; Itami S. і Takayasu S., 1981; Rosenfield RL et al., 1984; Lucky AW et al., 1994). Збільшення обсягу шкірного сала в період ранньої статевої зрілості (адренархе абонадниркова статева зрілість) і. acne vulgaris у дівчат в пубертате пов'язують з підвищенням рівня андрогенів (Stewart ME et al., 1992; Lucky AW et al., 1994; Lucky AW et al., 1997). Основним місцем утворення тестостерону у жінок є шкіра (табл. 1), яка містить всі необхідні ферменти для перетворення прогормонов Дегідроепіандростерон і андростендіону в тестостерон і найбільш сильний андроген дигідротестостерон (Rosenfield RL, 1986; DjikstraA.C. et al., 1987; Itami S. et al., 1988; Sawaya M.E. et al., 1991; Rosenfield R.L. і Lucky A.W., 1993).

Більшість авторів (Mowszowicz I. et al., 1983; George F. et al., 1991; Normington K. і Russell DW, 1992; Andersson S. et al., 1993; Beckmann MW et al., 1993; Wilson JD et al., 1993; Russell DW et al., 1994) пов'язують активність андрогенів щодо потових і сальних залоз з присутністю5a-редуктази, що є мікросомальним НАДФ-H-залежним ферментом (табл. 2). Андрогенні рецептори на шкірі в більшості своїй локалізуються в дермальнийсосочке і епітелії сальної залози (Choudhry R. et al., 1992; Blauer M. et al., 1991; Liang T. et al., 1993; Randall VA et al., 1993 ; Itami S. et al., 1991).

R.L. Rosenfield і D. Deplewski (1995) змоделювали взаємодію чутливості рецепторів до андрогенів ірівня андрогенів у розвитку шкірних проявів андрогенного надлишку. При нормальній концентрації тестостерону тільки невеликий відсоток жінок з високою чутливістю шкіри до андрогенів буде мати гірсутизм або acne vulgaris (Ідіопатичного характеру). При помірному підвищенні рівня тестостерону більшість жінок буде мати ці шкірні прояви. При значному підвищенні рівня тестостерону практично всі жінки матимуть гірсутизм абоacne vulgaris. Залишається неясним, що регулює природу відповіді (надмірний, за чоловічим типом ріст волосся і /або акне і /або Алопеція ). І гірсутизм, і вугрі, і алопеція є проявом андрогенного надлишку. Сальна залоза і волосяний фолікул формують єдину морфологічну одиницю. Чим же викликані відмінності у виразі андрогенного дії? Можливо, відмінностями в метаболізмі андрогенів або з генетичними змінами модулюють ефектиандрогенів факторів.

Таким чином, патогенетично виправдано використання для лікування акне і себореї сучасних КОК, Які пригнічують секрецію гонадотропінів, стимулюють синтез зв'язує статеві стероїди глобуліну і знижують активність 5. a редуктази,.

Відповідно до рекомендацій ВООЗ (Improving Access to Quality Care in Family Planning, 2002)і Міжнародної федерації планування сім'ї (IMAP Statement on Steroidal Oral Contraception, 1998), зміст етинілестрадіолу в КОК не повинно перевищувати 35 мкг. В дослідженнях Е. Spitzer et al. (1996), О. Lidegaard et al. (1998), М.А. Lewis et al. (1999) наводиться така класифікація КОК:

  • першого покоління - містять і50 мкг етинілестрадіолу і прогестаген;
  • другого покоління -містять Ј35 мкг етинілестрадіолу і прогестаген, включаючи норгестімат, але не гестоден і не дезогестрел;
  • третього покоління - містять 20-30 мкг етинілестрадіолу і гестоден або дезогестрел.
  • Основні відмінності в клінічних та метаболічних ефектах КОК визначаються їх прогестагенних компонентом . Прогестаген, що входять до складу контрацептивних препаратів,відносяться до похідних прогестерону і тестостерону.

    Для нортестостероідних сполук характерні наступні особливості хімічної будови відсутність в положенні 19 метильної групи і наявність при С 17 етінільной (17. a етініловую гону) або метильної групи (17. a метилові гону), якими пояснюється виражене антигонадотропну і прогестагенной дію. Всі похідні 19нортестостерона більшоючи меншою мірою володіють залишкової андрогенної і анаболічну активність, фактично і визначає частоту виникнення побічних ефектів.

    Із сучасних прогестагенов особливий інтерес представляє. дезогестрел (Активний метаболіт 3-кето-дезогестрел). У численних дослідженнях (Kloosterboer H. et al., 1988; Pollow K., Jichem M., 1989; Phillips A. et al., 1990; Fuchrman U. etal., 1995; Kuhl H., 1996) підтверджена найвища селективність його дії - при високій антигонадотропной і прогестагенной активності дезогестрел має найнижчу андрогенну активність (табл. 3). У модифікації D. Upmalis, A. Phillips (1991) індекс селективності, представлений як співвідношення:

    Індекс селективності = A /B, де

    A. - Концентрація прогестагена,необхідна для витіснення із зв'язку з андрогенового рецепторами 50% еталонного стероїду,
    B - Концентрація прогестагена, необхідна для витіснення із зв'язку з рецепторами прогестерону 50% еталонного стероїду,

    становить у 3кетодезогестрел 33 гестодену 28 левоноргестрелу 11. Глюкокортикоїдну і мінералокортикоїдну дію дезогестрелу порівнянно з дією натурального прогестерону. Незважаючи на те, що реальна біологічнаактивність прогестагена in vivo не завжди повністю корелює з отриманими in vitro рецепторними характеристиками, останні використовуються для обгрунтування фармакологічних ефектів і терапевтичних показань.

    У комбінації з етинілестрадіолом дезогестрел має виражену антиандрогенну дію і може використовуватися при акне і себореї. Дезогестрел має низьку спорідненість з глобулінами, що переносять статеві стероїди(Табл. 4), що дозволяють не перешкоджати індукованому естрогенами підвищенню рівня глобуліну, що зв'язує статеві стероїди (ГЗСС) і зниження концентрації в сироватці крові активних андрогенів.

    Останнім часом у вітчизняній і зарубіжній літературі все частіше обговорюються особливого використання нового «гібридного» (структурно пов'язаного з прогестероном і тестостероном) прогестагена диеногест. Як і всі похідні 19-нортестостерона, Дієногест робить деякий антіпрогестагенное, низьке естрогенну і антиестрогенна дію. Крім цього, вказується на антиандрогенний ефект, що становить близько 30% від активності ципротерону ацетату (тобто порівнянний з антиандрогенною ефектом дезогестрелу). Помірно виражена антигонадотропной активність дієногесту пояснює його переважне використання для гормонозаместительной терапії.

    Важливою властивістю прогестагена, що визначає доцільність його використання, є його біологічна активність.

    Адекватна трансформація ендометрію викликається прогестагенами в дозах:

    • 3кетодезогестрел 2 мг /цикл
    • гестоден 3 мг /цикл
    • левоноргестрел 4 мг /цикл
    • диеногест 6 мг /цикл
    • ципротерону ацетат 20 мг /цикл.

    Блокуюча овуляцію доза складає:

    • гестоден 40 мкг /добу
    • 3кетодезогестрел 60 мкг /добу
    • левоноргестрел 60 мкг /добу
    • диеногест 1000 мкг /добу
    • ципротерону ацетат 1000 мкг /добу.

    У дослідженні D. Mango et al. (1996) показано більш виражене збільшення вмісту ГCПС приприйомі містить 30 мкг етинілестрадіолу та 150 мкг дезогестрела КОК, ніж при прийомі містить 30 мкг етинілестрадіолу і 75 мкг гестодену КОК. M. Levrier et al. (1988), R. Erkkola et al. (1991), C. Charoenvisal (1996) не виявили істотних відмінностей у жінок з акне і себореєю, які використовували КОК з 150 мкг дезогестрелу і 2 мг ципротерону ацетату.

    З метою вивчення клінічної ефективності сучасного трифазного комбінованого перорального контрацептиву ТріМерсіз дезогестрелом у жінок з акне і себореєю було проведено дослідження, в яке були включені шляхом випадкової вибірки 1873 пацієнтки. До початку прийому ТріМерсі і через 3 місяці прийому КОК проводилося анкетування. У ході дослідження вивчали вплив на чистоту шкіри, переносимість препарату, частоту побічних ефектів.

    Статистичну обробку отриманих результатів проводили з використанням загальноприйнятих методівнепараметричної статистики. Варіабельність вибірки в наведених результатах дослідження описували медіаною і інтерквартільним розмахом (вказуються у вигляді 25% го і 75% го перцентиля, тобто верхньої межі 1го квартиля і нижньої межі 4го квартиля). Критичний рівень достовірності нульової гіпотези (про відсутність відмінностей і впливів) приймали рівним 005. Обчислення виконувалися з використанням прикладного пакету статистичного аналізу Statistica 5.1 (StatSoft, США). Статистикааналіз даних не проводився для жінок, які невірно або не повністю заповнили анкети. У 200 випадках (107%) результати повторного опитування були представлені на первинних бланках, де відсутня інформація про наявність і характер побічних ефектів, що спостерігалися на тлі прийому КОК. В 145 анкетах (77%) міститься неповна інформація (тобто відсутні відповіді на один або більше пунктів). Вибулі жінки склали 184% (345 жінок). Група жінок з правильно заповненими анкетами булапорівнянна з групою всіх опитаних. Пацієнтки з правильно і неправильно заповненими анкетами не розрізнялися між собою за віком, типами шкіри і прийому контрацептивних препаратів у минулому (табл. 5). Вікова характеристика брали участь в дослідженні жінок представлена в табл. 6.

    В ході роботи проводилася оцінка частоти використання різних методів контрацепції вминулому. КОК приймали 656 (429%) жінок. З них сучасні мікродозірованние препарати (що містять 20 мкг етинілестрадіолу і гестоден, дезогестрел) брали 128 (195%) жінок, сучасні низькодозовані КОК (містять 30-35 мкг етинілестрадіолу і гестоден, дезогестрел, норгестімат) - 170 (259%) жінок. Використовували препарати з високим (більше 35 мкг) вмістом етинілестрадіолу 19 (29%) жінок. Посткоїтальний препарат Постинор застосовувався 8 (12%) жінками.

    Тип I шкіри мала 151 (224%) жінка, тип II 1004 (656%) і тип III 373 (244%) жінки (рис. 1).

    Рис. 1. Розподіл жінок в вивченої вибірці за типами шкіри

    На тлі прийому препарату відзначалося статистично значуще зниження жирності шкіри і вугрової висипки (рис. 23).

    Рис. 2. Зменшення вугрової висипки на тлі прийому Три-Мерсі

    Рис. 3. Зменшення жирності шкіри на фоні прийому Три-Мерсі

    На тлі прийому Три-Мерсі відзначалося зменшення жирності волосся. Якщо на початку дослідження на те, що їх волосся дуже швидко стають жирними, скаржилися 295 (193%) жінок, точерез три місяці прийому Три-Мерсі - лише 53 (35%) жінки (рис. 4).

    Рис. 4. Зменшення жирності волосся на тлі прийому Три-Мерсі

    Труднощі з укладанням волосся на початку дослідження випробовували 1198 (784%) жінок (рис. 5). На тлі прийому Три-Мерсі їх число зменшилося до 473 (310%) жінок, з яких лише 53 (35%) жінки відзначили, що укладати їх волоссядуже важко.

    Рис. 5. Стану волосся голови при прийомі Три-Мерсі

    Побічні ефекти на тлі прийому Три-Мерсі відзначалися 308 (202%) жінками. Основні з них - нудота, яку відзначали 109 (71%) жінок, убогі кров'янисті виділення - 87 (57%), нагрубання молочних залоз - 35 (23%), збільшення маси тіла - 32 (21 %) жінки.

    Свою задоволеність прийомом Три-Мерсі відзначили 1453 (951%) жінок (рис, 6). Більше того, 1430 (936%) жінок висловили бажання рекомендувати використовувати Три-Мерсі своїм знайомим.

    Рис. 6. Результати прийому Три-Мерсі

    Найвища селективність і низька андрогенна активність дезогестрела, оптимальне поєднання його зетинілестрадіолом (дозволяє не перешкоджати індукованому етинілестрадіолом підвищенню рівня зв'язує статеві стероїди глобуліну), низький циклове зміст дезогестрелу вигідно відрізняють Три-Мерсі від інших сучасних КОК. Прийом Три-Мерсі протягом 3 місяців значно зменшує шкірні прояви гіперандрогенії, Що в поєднанні з високою контрацептивної ефективністю і хорошою його переносимістю дозволяють вважати його контрацептивом першого вибору,особливо для молодих жінок з шкірними проявами гіперандрогенії.

    Література:

    1. Andersson S., Chan HK, Einstein M., Geissler WM, Patel S. The molecular genetics of steroid 5 (-reductase //J. Endocrinol. - 1993. - Vol. 139 Suppl. - P. 17.

    2. Beckmann MW, Wieacker P., Dereser MM, Flecken U., Breckwoldt M. Influence of steroid hormones on 5 (-reductase activity in female and malegenital skin fibroblasts in culture //Acta Endocrinol. (Copenh.). - 1993. - Vol. 128. - P. 161-167.

    3. Blauer M., Vaalasti A., Pauli SL, Ylikomi T., Joensuu T., Tuohimaa P. Location of androgen receptor in human skin //J. Invest. Dermatol. - 1991. - Vol. 97. - P. 264-268.

    4. Charoenvisal C., Thaipisuttikul Y., Pinjaroen S., Krisanapan O., Benjawang W., Koster A., Doesburg W. Effects on acne of two oral contraceptives containing desogestreland cyproterone acetate //Int. J. Fertil. Menopausal. Stud. - 1996. - Vol. 41. - P. 423-429.

    5. Chieffi M. Effect of testosterone administration on the beard growth of elderly males //J. Gerontol. - 1949. - Vol. 4. - P. 200-204.

    6. Choudhry R., Hodgins MB, van der Kwast TH, Brinkmann AO, Boersma WJ Localization of androgen receptors in human skin by immunohistochemistry: implications for the hormonal regulation of hair growth, sebaceousglands and sweat glands //J. Endocrinol. - 1992. - Vol. 133. - P. 467-475 2222 22 363.

    7. Deplewski D., Rosenfield R.L. Role of hormones in pilosebaceous unit development //Endocrine Reviews. - 2000. - Vol. 21. - P. 363-392.

    8. Dijkstra AC, Goos CM, Cunliffe WJ, Sultan C., Vermorken AJ Is increased 5 (-reductase activity a primary phenomenon in androgen-dependent skin disorders? //J. Invest. Dermatol. - 1987. - Vol. 89. - P. 87-92.

    9. Ebling F.J.G. Hair follicles and associated glands as androgen targets //Clin. Endocrinol. Metab. - 1986. - Vol. 15. - P. 319-339.

    10. Erkkola R., Hirvonen E., Luikku J., Lumme R., Mannikko H., Aydinlik S. Ovulation inhibitors containing cyproterone acetate or desogestrel in the treatment of hyperandrogenic symptoms //Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 1990. -Vol. 69. - P. 61-65.

    11. Fuhrmann U., Slater E.P., Fritzemeier K-H.(Characterization of the novel progestin gestodene by receptor binding studies and transactivation assays //Contraception. - 1995. - Vol. 51. - P. 45-52.

    12. Futterweit W., Weiss RA, Fagerstrom RM Endocrine evaluation of forty female-to-male transsexuals: increased frequency of polycystic ovarian disease in female transsexualism //Arch. Sex. Behav. - 1986. - Vol. 15. - P. 69-78.

    13. George FW, Russell DW, Wilson JD Feed-forwardcontrol of prostate growth: dihydrotestosterone induces expression of its own biosynthetic enzyme, steroid 5 (-reductase //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1991. - Vol. 88. - P. 8044-8047.

    14. Hamilton JB Quantitative measurement of a secondary sex character, axillary hair //Ann. NY Acad. Sci. - 1950. - Vol. 53. - P. 585-599.

    15. Hay J., Hodgins M. Distribution of androgen metabolizing enzymes in isolated tissues of human forehead and axillaryskin //J. Endocrinol. - 1978. - Vol. 79. - P. 29-39.

    16. IMAP Statement on steroidal oral contraception //IPPF Medical Bulletin. - 1998. - Vol.32.-P.1-5.

    17. Improving access to quality care in family planning. Medical eligibility criteria for contraceptive use. Second Edition. - Geneva: WHO, 2002.

    18. Itami S., Kurata S., Sonoda T., Takayasu S. Characterization of 5 (-reductase in cultured human dermal papilla cells frombeard and occipital scalp hair //J. Invest. Dermatol. -1991. - Vol. 96. - P. 57-60.

    19. Itami S., Kurata S., Sonoda T., Takayasu S. Mechanism of action of androgen in dermal papilla cells //Ann. NY Acad. Sci. - 1991. - Vol. 642. - P. 385-395.

    20. Itami S., Takayasu S. Activity of 17 (-hydroxysteroid dehydrogenase in various tissues of human skin //Br. J. Dermatol. - 1981. - Vol. 105. - P. 693-699.

    21. Kloosterboer HJ,Vonk-Noordegraaf C.A., Turpijn E.W. Selectivity in progesterone and androgen receptor binding of progestagens used in oral contraceptives //Contraception. - 1988. - Vol. 39. - P. 325-332.

    22. Kuhl H. Comparative pharmacology of newer progestogens //Drugs. - 1996. - Vol. 51. - P. 188-215.

    23. Levrier M., Degrelle H., Bestaux Y., Bourry-Moreno M., Brun JP, Sailly F. Efficacy of oral contraceptives on acne. Apropos of a comparative study ofVarnoline vs Diane in 69 women with acne //Rev. Fr. Gynecol. Obstet. - 1988. - Vol. 83. - P. 573-576.

    24. Lewis MA, MacRae KD, Kuhl-Hadich D., Bruppacher R., Heinemann LAJ, Spitzer WO The differential risk of oral contraceptives: The impact of full exposure history //Hum. Reprod. - 1999. - Vol.14. - P.1493-1999.

    25. Liang T., Hoyer S., Yu R., Soltani K., Lorincz AL, Hiipakka RA, Liao S. Immunocytochemical localization of androgenreceptors in human skin using monoclonal antibodies against the androgen receptor //J. Invest. Dermatol. - 1993. - Vol. 100. - P. 663-666.

    26. Lidegaard O., Edstrom B., Kreiner S. Oral contraceptives and venous thromboembolism, a case-control study //Contraception. - 1998. - Vol. 57. - P. 291-301.

    27. Lucky AW, Biro FM, Huster GA, Leach AD, Morrison JA, Ratterman J. Acne vulgaris in premenarchal girls. An early sign of pubertyassociated with rising levels of dehydroepiandrosterone //Arch. Dermatol. - 1994. - Vol. 130. - P. 308-314.

    28. Lucky AW, Biro FM, Simbartl LA, Morrison JA, Sorg NW Predictors of severity of acne vulgaris in young adolescent girls: results of a five-year longitudinal study //J. Pediatr. - 1997. - Vol. 130. - P. 30-39.

    29. Mango D., Ricci S., Manna P., Miggiano GA, Serra GB Clinical and hormonal effects of ethinylestradiol combined with gestodene and desogestrel in young women with acne vulgaris //Contraception. - 1996. - Vol. 53. - P. 163-170.

    30. Messenger A.G. The control of hair growth: an overview //J. Invest. Dermatol. - 1993. - Vol. 101. - P. 4S-9S.

    31. Mowszowicz I., Melanitou E., Kirchhoffer MO, Mauvais-Jarvis P. Dihydrotestosterone stimulates 5 (-reductase activity in public skin fibroblasts //J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1983. - Vol. 53. - P. 320-325.

    32. Normington K., Russell DW Tissue distribution and kinetic characteristics of rat steroid 5 (-reductase isozymes //J. Biol. Chem. - 1992. - Vol. 267. - P. 19548-19554.

    33. Phillips A., Demarest K., Hahn DW , Wong F., McGuire JL Progestational and androgenic receptor binding affinities and in vivo activities of norgestimate and other progestins //Contraception. - 1990. - Vol. 41. - P. 399-410.

    34. Pollow K. , Juchem M. Gestoden: a novel synthetic progestin-characterization of binding to receptor and serum proteins //Contraception. - 1989. - Vol. 40. - P. 325-341.

    35. Randall VA Androgens and human hair growt //Clin. Endocrinol. (Oxf.). - 1994. - Vol. 40. - P. 439-457.

    36. Randall VA, Thornton MJ, Messenger AG, Hibberts NA, Loudon AS, Brinklow BR Hormones and hair growth: variations in androgen receptor content of dermal papilla cells cultured from human and red deer (Cervus elaphus) hair follicles //J. Invest. Dermatol. - 1993. - Vol. 101. - P. 114S-120S.

    .

    37. Reynolds EL The appearance of adult patterns of body hair in man //Ann. NY Acad. Sci. - 1951. - Vol. 53. - P. 576-584.

    38. Rosenfield RL Pilosebaceous physiology in relation to hirsutism and acne //Clin. Endocrinol. Metab. -1986. - Vol. 15. - P. 341-362.

    39. Rosenfield RL, Deplewski D. Role of androgens in the developmental biology of the pilosebaceous unit //Am. J. Med. - 1995. - Vol. 98. - P. 80S-88S.

    40. Rosenfield RL, Lucky AW Acne, hirsutism and alopecia in adolescent girls. Clinical expressions of androgen excess //Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. - 1993. - Vol. 22. - P. 507-532.

    41. Rosenfield RL, Maudelonde T., Moll GW Biologic effects of hyperandrogenemia in polycystic ovary syndrome //Semin. Reprod. Endocrinol. - 1984. - Vol. 2. - P. 281-296.

    42. Russell DW, Berman DM, Bryant JT, Cala KM, Davis DL, Landrum CP, Prihoda JS , Silver RI, Thigpen AE, Wigley WC The molecular genetics of steroid 5 (-reductases //Recent. Prog. Horm. Res. - 1994. - Vol. 49. - P. 275-284.

    43. Sawaya ME, Honig LS, Garland LD, Hsia SL Delta 5-3beta-hydroxysteroid dehydrogenase activity in sebaceous glands of scalp in male-pattern baldness //J. Invest. Dermatol. - 1988. - Vol. 91. - P. 101-105.

    44. Spitzer WO, Lewis MA, Heinemann LA, Thorogood M., MacRae KD Third generation oral contraceptives and risk of venous thromboembolic disorders: An international case-control study //Br. Med. J. - 1996. - Vol.312. - P.83-88.

    45. Stewart ME, Downing DT, Cook JS, Hansen JR, Strauss JS Sebaceous gland activity and serum dehydroepiandrosterone sulfate levels in boys and girls //Arch. Dermatol. - 1992. - Vol. 128. - P. 1345-1348.

    46. Takayasu S., Wakimoto H., Itami S., Sano S. Activity of testosterone 5 (-reductase in various tissues of human skin //J. Invest. Dermatol. - 1980. - Vol. 74. - P. 187-191.

    47. Upmalis D., Phillips A. Receptor binding and in vivo activities of the new progestins //J. Soc. Obstet. Gynecol. Can. - 1991. - Vol. 13 Suppl. - P. 35-39.

    48. Wilson JD, Griffin JE, Russell DW Steroid 5 (-reductase 2 deficiency //Endocr. Rev. - 1993. - Vol. 14. - P. 577-593.

    Опубліковано з дозволу адміністрації Російського Медичного Журналу.



    ...


    1 (0,01426)