В.Н. Сєров А кадемік, головний спеціаліст МОЗ РФ з акушерствата гінекології
С.В. Нікітін До анд. мед. наук, інститут акушерства та гінекології. Д.О. Отто

Уявлення про використання комбінованих оральних контрацептивів з неконтрацептивной метою зазнали істотну еволюцію і у своєму нинішньому вигляді сформувалися протягом останніх 5-10 років. В даний час широко обговорюються питання лікування себореї і вугрової висипкисучасними комбінованими оральними контрацептивами (КОК).

Індекс андрогенності на тлі прийому КОК (Мango d, et al., 1996)

Підставою для цього служать такі особливості КОК:

• володіють такою ж ефективністю в усуненні комедонов, папул і пустул, що й антибіотики, не маючи при цьому характерних для антибіотиків побічних ефектів;
• високоефективні у попередженні незапланованоївагітності;
• надають позитивний неконтрацептивні дію відносно гінекологічних захворювань, включаючи гінекологічний рак, доброякісних захворювань молочних залоз, покращують протягом анемії і т. д.

Виникнення себореи і акне у жінок пов'язано зі зміною співвідношень між андрогенами і естрогенами. Найчастіше виявляється гиперандрогения (оваріального або наднирковозалозної походження) у поєднанні згіпоестрогенії. Про важливу роль у патогенезі себореї та акне гормональних чинників говорить наступне:

• початок захворювання в період статевого дозрівання;
• зв'язок з менструацією;
• зв'язок з порушеннями менструального циклу;
• розвиток себореї і акне після вагітності або її переривання.

Себорея - це хворобливий стан шкіри, пов'язане з гіперпродукцієюсальними залозами шкірного сала зміненого хімічного складу. Acne vulgaris є мультифакторное захворювання, що виявляється в порушенні процесів зроговіння в гирлі волосяного фолікула і захисної біологічної системи поверхні шкіри з періфоллікулярной запальної реакцією. Основне значення в розвитку акне надається порушення функції статевих залоз з гиперандрогенией (оваріального та /або надпочечникового генезу), збільшення кількості гормональних рецепторів в шкірі,підвищення чутливості сальних залоз до андрогенним стимулам. Це призводить до порушення функції сальних залоз з гіперсекрецією і зміною фізико-хімічних властивостей шкірного сала, нагромадженню вільних жирних кислот, що володіють дратівливими властивостями і сприяють утворенню комедонов. Ключову роль у запальній фазі захворювання грають Propionibacterium acnes, які продукують хемотаксичні фактори і гідролітичні ферменти, що руйнують фолікулярний епітелій.

Сальні залози продукують жир, необхідний для змащення поверхні шкіри. Секрет сальних залоз складається з себоцітов і сальних ліпідів. Головними факторами, що впливають на кількість виробленого шкірного сала, є: вік, стать, температура навколишнього середовища. З початком андрогенної активності, приблизно на восьмому році життя, секреція сальних залоз різко підвищується. Основним гормоном, залученим в регуляцію діяльності сальної залози, є тестостерон. Швидше за все, він впливає напроліферативну активність сальної залози і на липогенез. Як і інші статеві гормони, тестостерон циркулює в крові у зв'язаному з протеїнами неактивному стані. У вільному стані, який і забезпечує біологічний ефект, знаходиться близько 2-4% продукованих статевих стероїдів. Решта 96-98% пов'язані з білками, в тому числі з глобуліном, що зв'язує статеві гормони (ГСПГ). Основним шляхом метаболізму тестостерону є перетворення його з участю ферменту 5-редуктази вдигидротестостерон (мал.). У жінок особливо активне освіту дигидротестостерона відбувається у шкірі та її дериватах.

Клітини сальної залози мають високочутливі до тестостерону рецептори. Дія тестостерону і його метаболітів на репродуктивну систему і розвиток вторинних статевих ознак розглядають як андрогенне, а вплив на соматичні тканини - як анаболическое.

Відомо, що. себорея і акне - захворювання,характерні для підлітків. У 85% випадків вони виявляються у віці від 12 до 25 років і досягають піку до 13-16 років. Це пояснюється детермінізмом пубертатних зрушень, коли першорядне значення у розвитку організму належить андрогенів, що визначає пік зростання, дозрівання довгих трубчастих кісток замиканням диафизарном-епіфізарних хрящів, поява оволосения за жіночим типом. Андрогени в цей період є основним джерелом естрогенів. У подальшому, із зниженням чутливостігіпоталамуса до впливу естрогенів, відбувається поступове зростання рівня гонадотропин-рилизинг гормону з підвищенням секреції лютеїнізуючого та фолікулостимулюючого гормонів, становленням гормонального гомеостазу. У віці 25-35 років акне зустрічається у 11% осіб, у віці 40 років - лише в 5% випадків.

Клінічна картина аcne vulgaris (вугрів звичайних) полиморфна: є комедони, папули, пустули поверхневі і глибокі, з абсцедуванням і злиттям в суцільніінфільтровані вогнища ураження, інколи з фистулами, кістами і утворенням рубців (табл.) (Guidelines of care for acne vulgaris. Committee on Guidelines of Care. American Academy of Dermatology, 1990). Уражаються в основному особа і інші так звані себорейні місця.

Навіть легкі випадки себореї й вугрової хвороби викликають значний емоційний дистрес, і не тільки у підлітків. Результати проведених останнім часом робіт дозволяють зробити висновок проальтернативності використання низькодозованих КОК в лікуванні себореї та акне.

До складу комбінованих оральних контрацептивів входять синтетичні естрогени і прогестаген, структура яких близька до натуральних, а активність значно вище. Основним естрогенним компонентом КОК є етинілестрадіол. Відповідно до рекомендацій Міжнародної федерації планування сім'ї зміст етинілестрадіолу не повинно перевищувати 35 мкг, що пов'язано зі збільшенням ризикувенозного тромбозу при прийомі КОК з вмістом етинілестрадіолу 50 мкг і більше (IMAP Statement on steroidal oral contraception, 1998). По вхідному прогестагенного компоненту КОК діляться на препарати трьох поколінь:

• першого - мають з своєму складі нор-етінодрел, норетінодрона ацетат, етінодіола діацетат;
• другого - містять в якості прогестагена норгестрел, норетистерон або левоноргестрел;
• третього - містять гестоден, дезогестрел і норгестімат.

Багато дослідників не включають до групи КОК третього покоління препарати з норгестімат (Spitzer WO et al., 1996; Lewis MA et al., 1999; Lidegaard O. et al., 1998). Міжнародна федерація планування сім'ї вважає його сучасним лише через практично одночасного появи з дезогестрел-і гестоденсодержащімі КОК. Основною відмінністю сучасних прогестагенов є їхвисока селективність і низька андрогенна активність, які в сукупності дозволили звести до мінімуму вплив КОК на метаболічні показники. Мірою селективності прогестагена є ступінь співвідношення його максимальної концентрації, при якій прогестаген починає проявляти свої андрогенні властивості до мінімальної кількості, необхідному для прогестагенного відповіді. Іншими словами, чим менше кількість прогестагена, необхідне для прояву його прогестагенних властивостей, і більшекількість, коли він починає проявляти свої андрогенні властивості, тим вище селективність прогестагена. Чим вище селективність прогестагена, тим менше пов'язаних з андрогенностью препарату побічних ефектів. У дослідженні HJKloosterboer і співавт. (1988) відносний аффинитет зв'язування з рецепторами до прогестерону для гестодену склав 350 3-кето-дезогестрелу (активного метаболіту дезогестрела) - 260 левоноргестрелу - 135%. Чутливість до рецепторів тестостерона для3-кето-дезогестрелу - 65 гестодену - 134 і для левоноргестрелу 153%. Таким чином, за андрогенної активності вивчені препарати розмістилися в наступному порядку: левоноргестрел, гестоден, 3-кето-дезогестрел.

Індекс селективності, представлений як співвідношення концентрації прогестагена, необхідної для витіснення ліганда із зв'язку з рецепторами до прогестагенами і тестостерону, склав для 3-кето-дезогестрелу - 40 гестодену - 25 левоноргестрелу - 88. Більшістьпрогестагенов, що входять до складу сучасних КОК, на 80-100% зберігають свою активність після проходження через печінку.

Етинілестрадіол, всмоктуючись у верхній частині тонкого кишечника, піддається кон'югірованію з сульфатами і через портальну вену потрапляє в печінку, де вже його основний пов'язаної формою є глюкуроніди. Інактивований таким чином водорозчинний етинілестрадіол не здатний зв'язуватися із транспортними білками і виділяється з жовчю в кишечник, де відбувається його декон'югація облігатними анаеробними бактеріями (в основному Clostridia і Bacteroides species, лактозоферментірующімі коліформними бактеріями і деякими стафілококами), і активний гормон повторно всмоктується. У крові естрогени і прогестаген зв'язуються з глобулінами, що переносять стероїди: естрогени - з тестостеронсвязивающім білком або глобуліном, що зв'язує статеві гормони, прогестаген - з кортізолсвязивающім білком (КСГ). Статеві стероїди мають різну ступінь спорідненості до зв'язує глобулінів (Siiteri RK, Febres F., 1979).

Швидкість метаболічного кліренсу статевих стероїдів знаходиться в зворотній залежності від їх спорідненості до гормон білку. Володіючи неоднаковим спорідненістю до естрадіолу і тестостерону (дигидротестостерону), ГСПГ впливає на кількість естрогену і андрогенів, що вступають у взаємодію з тканинами-мішенями.

Рівень ГСПГ підвищується під впливом естрогенів. Ця дія КОК досить виражено і розцінюється як антиандрогенну. Збільшення вмісту індукованих естрогенами зв'язуючих білків призводить до зниження вільних андрогенів і прогестагенов, мають певне значення в патогенезі акне, хоча механізм цього впливу до цих пір залишається неясним. Численні дослідження показали, що прийом 20-30 мкг етинілестрадіолу призводить, як мінімум, до двох-триразового збільшення рівня ГСПГ. Прийом дезогестрелсодержащій препаратів супроводжується зниженням сироваткових андрогенів.

Необхідно враховувати, що 3-кето-дезогестрел має найнижчим спорідненістю до глобулінів, що зв'язують статеві гормони, і навіть у високих концентраціях не витісняє зі зв'язку з ними андрогени (Phillips A., Hahn DW, McGuire JL, 1990). Таким чином, поєднання етинілестрадіолу і дезогестрелу не перешкоджає индуцированному етинілестрадіолом підвищенню рівня ГСПГ, що пов'язане зі зниженням концентрації в сироватці крові активних андрогенів.

Здатність дезогестрелсодержащій комбінованих оральних контрацептивів підвищувати рівень ГСПГ і знижувати вміст вільного тестостерону пояснює їх лікувальну дію щодо шкірних захворювань гіперандрогенної характеру. Естрогени також зменшують утворення андрогенів в яєчниках шляхом прямого придушення секреції гонадотропінів. Прогестаген надають гальмівну дію на 5-редуктазу і, таким чином, антиандрогенний ефект.

Не викликає сумнівів, що дезогестрелсодержащій комбіновані оральні контрацептиви (більшою мірою - трифазні) у можливостях лікування себореї і акне вигідно відрізняються від інших сучасних КОК. Це пов'язано:

• з найнижчою андрогенної активністю і більш високим індексом селективності дезогестрела в порівнянні з іншими сучасними (третього покоління) прогестагенами;
• з найнижчим спорідненістю до глобулінів, що зв'язують статеві гормони;
• з оптимальним поєднанням дезогестрела з етинілестрадіолом, яке дозволяє не перешкоджати індукованому етинілестрадіолом підвищенню рівня ГСПГ, пов'язаного зі зниженням концентрації в сироватці крові активних андрогенів.

Лікувальна дія дезогестрелсодержащій комбінованих контрацептивних препаратів було підтверджено клінічно. У дослідженнях M.Levrier і співавт. (1988), M.Erkkola і співавт. (1989), C.Charoenvisal і співавт. (1996) ефективності комбінації дезогестрелу і етинілестрадіолу з високодозованими (50 мкг етинілестрадіолу) ципротеронацетатсодержащими препаратами при лікуванні акне не було виявлено суттєвих відмінностей. D.Mango c cоавт. (1996) показав більш високий вміст ГСПГ на тлі прийому комбінації 30 мкг етинілестрадіолу та 150 мкг дезогестрела в порівнянні з 30 мкг етинілестрадіолу і 75 мкг гестодену. Статистично достовірне підвищення зазначалося вже через три місяці прийому препаратів, а через 9 місяців було значущим тільки в групі жінок, що приймають дезогестрелсодержащій КОК.

Спостерігалося більш значуще зниження андрогенного індексу, запропонованого SZA Barbawy (1982).

Стаття опублікована в журналі "Фармацевтичний вісник"