А.Д. Макацарія, В.О. Біцадзе Кафедра акушерства і гінекології медіко_профілактіческого факультету ММА ім. І.М.Сеченова

Препарати для замісної гормональної терапії (ЗГТ) застосовуються жінками вже кілька десятиліть. Однак, якщо в 1970 р. лише невеликий відсоток жінок наважувався приймати гормональні препарати, то з 90-х років минулого століття препарати ЗГТ стали широко використовуватися жінками в усьому світі. Багато в чому це пов'язано з появою такого поняття, як якість життя. Основною метою ЗГТ спочатку було купірування менопаузальних симптомів,проте пізніше дослідження показали, що препарати ЗГТ можуть надавати й інші позитивні ефекти. Оскільки було звернуто увагу на те, що після менопаузи у жінок зростає ризик розвитку серцево-судинних захворювань і швидко прогресує остеопороз , З'явилася гіпотеза про протективний ефект ЗГТ щодо серцево-судинних захворювань і розвитку остеопорозу.

Відомо, що якщо у віці до 50 роківспіввідношення серцево-судинних захворювань у чоловіків і жінок становить 1/2 то до 80 років - 1/1. Захворювання коронарних судин, викликані атеросклерозом, відносно рідкі у жінок в пременопаузі. Оскільки атеросклероз пов'язаний з порушенням ліпідного обміну, у жінок в пременопаузі ліпідний профіль більш сприятливий, ніж у чоловіків-ровесників і жінок в постменопаузі. Крім порушень ліпідного обміну зміни в системі гемостазу також є важливим фактором ризику гострого інфарктуміокарда (ІМ) та інсультів.

Відомо, що високий рівень фібриногену підвищує ризик розвитку ІМ у 2 рази - ефект, порівнянний з аналогічною дією холестерину. Підвищення рівня фактора VIII: C (що має місце часто при субклінічних і клінічно проявляються судинних захворюваннях) асоціюється з підвищенням рівня vWF (фактор фон Віллебрандта).

У більшості клінічних досліджень демонструється зв'язок між підвищенням рівня цих факторів ізахворюваннями коронарних судин серця. З підвищеним ризиком фатального гострого ІМ асоціюється і високий рівень фактора VIII. Центральну роль у виникненні коронарних і мозкових тромбозів грають тромбоцити. В даний час дослідження сконцентровані на вивченні генетичних порушень на рівні поверхневих рецепторів тромбоцитів.

Незважаючи на інтенсивне вивчення в останні роки феномена старіння, єдиного пояснення що відбувається при цьому змін наклітинному рівні по_прежнему немає. В даний час знаходяться в обігу дві теорії: теорія пошкодження клітин ("нагромадження помилок") і теорія "запрограмованості". Теорія "накопичення помилок" має на увазі, що під час синтезу білків можуть відбуватися "випадкові помилки", що, відповідно, веде до швидкого накопичення містять такі "помилки" молекул і порушення їх нормальних функцій, а отже, і функцій клітин.

А оскільки з віком "помилки" накопичуються, то,відповідно, і функціональні можливості клітин, органів, систем органів і організму в цілому знижуються. В якості основних джерел "помилок" на рівні синтезу білків розглядаються вільні радикали і глікозилювання (рис. 1). Високореактівние вільні радикали, взаємодіючи з ключовими клітинними компонентами, ведуть до пошкодження функції клітин.

Рис. 1. Теорія пошкодження клітини.

Неензіматіческое глікозилювання основних клітинних компонентів, включаючи ДНК і білки, веде до перехресного зв'язування та акумуляції перехресно пов'язаних білків в клітинах і тканинах, надаючи негативні ефекти на функціонування клітин, зокрема, біосинтез і енергетичні системи. Теорія "запрограмованості" має на увазі, що процес старіння є результатом генетичної програми, аналогічної тим, які контролюють ембріогенез ізростання. Існує думка, що щонайменше кілька генів залучені в генетичний контроль максимальної тривалості життя. Нещодавно в експериментах in vitro було показано, що активація теломерази в людських клітинах може значно сповільнити фізіологічне старіння.

Широкий спектр фізіологічних змін нормального процесу старіння розвивається незалежно від захворювань. У зв'язку з цим при веденні геріатричних пацієнтів необхідно враховувати зниженняфункціональних резервів всіх органів і систем. З сучасної точки зору теорія "запрограмованості" процесу старіння і смерті здається найбільш привабливою, враховуючи останні успіхи у вивченні процесу апоптозу - "запрограмованої" смерті клітин - у патогенезі безлічі захворювань, і, в першу чергу, в процесі атероматозу і атеросклерозу, а також онкологічних захворювань. Однак не слід скидати з рахунків і те, що, поряд з "запрограмованим" старінням, пошкодженнямі смертю клітин, найважливішу додаткову роль можуть грати і вільні радикали, і глікозилювання як екзогенні ушкоджують фактори.

Можливо, деяка "плутанина" у механізмах старіння, апоптозу, атеросклерозу, ліпідного обміну та ендотеліальних порушень, а також відсутність обліку ряду змін в системі гемостазу (як придбаних, так і генетично обумовлених) стали причиною вельми суперечливих результатів широкого застосування ЗГТ. Оскільки буловиявлено, що естрогенвмісні препарати у жінок в постменопаузі позитивно впливають на ліпідний профіль, було припущено (з нашої точки зору, дуже легковажно), що ЗГТ може значно знижувати ризик розвитку сердечно_сосудістих ускладнень. Слід зауважити, що ця ідея зародилася в ті часи, коли виключною, якщо не єдиною, причиною виникнення атеросклерозу, ІХС, гострого ІМ та інсульту вважали високий рівень холестерину і ліпопротеїдів низької щільності (ЛНП) вкрові.

Спостережні дослідження на початку 80-х років підтвердили гіпотезу про кардіопротектівном ефекті ЗГТ. Було відзначено значне зниження частоти серцево-судинних захворювань і смертності від цих захворювань. На тлі перших вельми обнадійливих результатів несподіваним для багатьох дослідників виявилося те, що ЗГТ асоціюється з підвищеним ризиком тромбозів і тромбоемболічних ускладнень.

При першому вивченні побічних ефектів ЗГТ в1974 р. було відзначене деяке переважання серед пацієнтів з венозними тромбозами жінок, які отримували ЗГТ (14 і 8% відповідно). Тим не менш, в подальших дослідженнях не виявлялося збільшення частоти виникнення тромбозів на тлі ЗГТ (Young, 1991; Devor, 1992). Bounamex et al. (1996) також не виявили суттєвих змін параметрів гемостазу, особливо при трансдермально шляху введення.

У дослідженнях, проведених пізніше, був відзначений більш високий ризикрозвитку венозних тромбозів (в 2-4 рази вище, ніж у жінок, які не отримують ЗГТ). Надалі дослідження типу "випадок-контроль" і проспективних спостережні дослідження також підтвердили взаємозв'язок між ЗГТ і венозними тромбозами. Характерно, що найбільший ризик розвитку венозних тромбозів відзначається в перший рік прийому ЗГТ. Збільшення частоти тромбозів було виявлено як при пероральному, так і при трансдермально шляху введення ЗГТ; як при використанні кон'югованих естрогенів, такі естрадіолу.

Суперечливість результатів ранніх і пізніх досліджень обумовлена принаймні трьома чинниками:

- Недосконалістю об'єктивних діагностичних методів виявлення венозних тромбозів у ранніх дослідженнях;

- Низькою поширеністю використання ЗГТ в ранніх дослідженнях, у зв'язку з чим були отримані недостовірні результати у визначенні різниці відносного ризику. Так, в ранніх дослідженнях частотазастосування ЗГТ серед здорової популяції жінок становила 5-6%;

- Відсутністю обліку можливої наявності прихованих генетичних форм тромбофілії та /або антифосфоліпідного синдрому (АФС).

Той факт, що як при гормональної контрацепції, так і при ЗГТ частота тромбозів вище протягом першого року, свідчить значною мірою про існування додаткових факторів ризику, зокрема прихованої генетичної тромбофілії (мутація FV Leiden, мутаціяпротромбіну G20210А тощо) або АФС. Що стосується останнього, то слід зазначити: часто АФС ігнорується, оскільки обтяжений акушерський анамнез (синдром втрати плода, важкий Гестоз , Передчасне відшарування нормально розташованої плаценти) не враховується при призначенні препаратів ЗГТ, не кажучи вже про лабораторне виявленні антифосфоліпідних антитіл. Результати дослідження HERS (The Heart and Estrogen /Progestin Replacement Study), крім того, свідчать і пропідвищення ризику артеріальних тромбозів у пацієнтів з генетично обумовленої і придбаної (АФС) тромбофілією на тлі ЗГТ.

Вельми цікаві в світлі вищевикладеного результати одного рандомізованого дослідження (EVTET, 2000) із застосування ЗГТ у жінок з венозними тромбозами в анамнезі. Дослідження було припинено достроково на підставі отриманих результатів: частота рецидивів тромбозів склала 107% в групі пацієнток з тромбозами в анамнезі на тлі ЗГТ і 23%- В групі плацебо.

Всі випадки тромбозів були відзначені протягом першого року ЗГТ. Більшість жінок з рецидивом венозного тромбозу на тлі прийому ЗГТ мали генетично обумовлений (мутація фактора V Leiden) або придбаний (антифосфоліпідні антитіла) дефект гемостазу. При повторному аналізі Оксфордського дослідження типу "випадок-контроль" ризик тромбозів був вище у жінок з резистентністю і АФС. За даними Rosendaal et al., Якщо ризиктромбозів глибоких вен (ТГВ) при наявності мутації FV Leiden або мутації протромбіну G20210А підвищує ризик у 45 рази, а ЗГТ підвищує ризик розвитку венозних тромбозів в 36 рази, то при їх поєднанні відзначається збільшення ризику в 11 разів. Таким чином, ЗГТ, так само як і комбінована оральна контрацепція (КОК), володіє синергічно ефектом з генетичною і набутою тромбофіліями щодо ризику розвитку венозних тромбозів. Нещодавно з'явилися повідомлення про підвищення в 11 разів ризику розвиткуІМ у пацієнток з мутацією протромбіну G20210А і гіпертензією на фоні ЗГТ.

Біологічні ефекти ЗГТ на систему гемостазу схожі з такими КОК, проте слід врахувати, що якщо користувачці КОК є в основному молоді жінки, то ЗГТ - жінки в пери-і постменопаузі, що збільшує ризик розвитку тромбозів, оскільки крім ефектів ЗГТ, можливих прихованих тромбофіліческіх порушень , накладаються ще й вікові особливості функції системи гемостазу (табл. 1).

Вплив ЗГТ на гемостаз інтенсивно вивчається, але на сьогоднішній день відомо, що має місце активація коагуляції. Дуже суперечливі дані про вплив ЗГТ на окремі фактори згортання, проте відомо, що поряд з активацією коагуляції активується і фібриноліз, про що свідчить підвищення рівня t-PA, зниження PAI-1.

Що стосується впливу ЗГТ на фактор VII, то тут необхідно зазначити, що при пероральному прийомі некон'югованихестрогенів його рівень підвищується, у той час як у більшості досліджень при прийомі комбінованих препаратів або трансдермальному шляху введення рівень фактора VII не змінюється або слабо знижується.

На відміну від ефектів КОК і вагітності, ЗГТ знижує рівень фібриногену (як комбіновані, так і чисто естрогенні препарати ЗГТ). Оскільки високі рівні чинника VII і фібриногену асоціюються з високим ризиком серцево-судинних захворювань, то їх зниження можебути успішним у зниженні цього ризику. Тим не менш, успіх зниження рівня фібриногену (рівень фактора VII знижується рідше) може бути зведений до мінімуму впливом ЗГТ на природні антикоагулянти - зниженням АТ III, протеїну С та протеїну S. Хоча в деяких дослідженнях відзначається підвищення рівня протеїну С і відсутність впливу на протеїн S ЗГТ, однозначно визначається у всіх дослідженнях поява резистентності до АРС. А якщо врахувати, що з віком АРС_R, не пов'язана з мутацією фактораV Leiden, також може з'являтися (внаслідок можливого збільшення фактора VIII: С), то ризик розвитку тромбозів також зростає. І, звичайно, ймовірність тромбозу значно збільшується, якщо на додаток до двох зазначених вище причин додається ще й прихована форма мутації фактора V Leiden або інші форми тромбофілії.

Маркери тромбофілії, так само як F1 +2 Фібринопептиди А і розчинний фібрин, підвищуються на тлі ЗГТ. Незважаючи на різні ефекти ЗГТ на окреміфактори згортання, всі вони свідчать про активацію системи згортання. Підвищення ж рівнів Д-димеру і комплексів плазмін-антиплазмін свідчить, що при ЗГТ підвищена не тільки коагуляційна активність, але також активізований фібриноліз.

Таблиця 1. Зміни в системі гемостазу, обумовлені ЗГТ і віком.

Проте в деяких дослідженнях не виявляється збільшення рівнів F1 +2 ТАТ або Д-димеру. В тих же випадках, коли виявляється активація коагуляційного каскаду і фібринолізу, кореляція між рівнем підвищення маркерів тромбінеміі і фібринолізу відсутня. Це свідчить про те, що активація фібринолізу на тлі ЗГТ не є відповіддю на підвищення коагуляційної активності. Оскільки ліпопротеїн (а) (Lpa) є незалежним фактором ризику атеросклерозу іІХС, його визначення у жінок, які отримують ЗГТ, також становить великий інтерес. Lpa має структурним схожістю з плазміногеном і при підвищеному рівні Lpa, конкуруючи з плазміногеном, інгібує фібринолітичну активність. У жінок в постменопаузі рівень Lpa зазвичай підвищений, що може впливати на протромботичних тенденцію. За даними деяких досліджень, ЗГТ знижує рівень Lpa, що, можливо, частково пояснює зниження PAI-1 на тлі ЗГТ і активацію фібринолізу. ЗГТ володіє широкимспектром біологічних ефектів. Крім зазначених вище, на тлі ЗГТ відзначається зниження розчинної Е-селектину поряд з іншим розчинною маркером запалення, ICAM (молекули міжклітинної адгезії). Тим не менш, результати клінічного випробування РЕРI (Postmenopausal Estrogen /Progestin Interventions) та інших досліджень свідчать про підвищення рівня С-реактивного білка, що ускладнює інтерпретацію заявлених раніше протизапальних ефектів ЗГТ.

Міркуючи проантиатерогенних ефекти ЗГТ, не можна обійти стороною питання про вплив на рівень гомоцистеїну. В останні роки гіпергомоцистеїнемія розглядається як незалежний фактор ризику і атеросклерозу, і ІХС, і вено-оклюзійних захворювань, тому вплив ЗГТ на рівень гомоцистеїну представляє великий інтерес. Згідно з наявними на сьогоднішній день даними, ЗГТ знижує рівень гомоцистеїну в плазмі. Так, у подвійному сліпому рандомізованому плацебоконтроліруемом дослідженні 390 здорових жінок у постменопаузі, проведеному Walsh et al., Після 8 місяців терапії кон'югованими естрогенами (0625 мг /добу в поєднанні з 25 мг /сут медроксипрогестерону ацетату) або застосування селективного модулятора естрогенових рецепторів, ралоксифена відзначалося зниження рівня гомоцистеїну (в середньому на 8% в порівнянні з плацебо). Безумовно, це є позитивним ефектом ЗГТ.

Одним з найбільш рано виявлених ефектів ЗГТ є нормалізація ліпідного обміну, при цьому відзначається підвищення рівня ліпопротеїдів високої щільності, зниження ЛНП і підвищення рівня тригліцеридів.

Рис. 2. Протективного ефекти естрогенів.

Таблиця 2. Основні характеристики і результати досліджень HERS, NHS і WHI

Хоча раніше було відзначено кардіопротективну вплив ЗГТ внаслідок сприятливого впливу на ліпідний профіль, функцію ендотелію (рис. 2) (завдяки деяким протизапальним ефектів), останні дані (НЕRS тощо) демонструють, що в перший рік ЗГТ не тільки підвищений ризик венозних тромбозів, але і спостерігається також незначне підвищення ризику інфаркту міокарда. Враховуючи вищезазначене, питання про віддалену ефективності ЗГТ для профілактики серцево-судинних ускладнень залишається невирішеним і вимагає додаткових досліджень. У той же час ризик тромботичних ускладнень підвищений у 35-4 рази. Крім того, дослідження HERS і NHS (Nurses 'Health Study) показали, що позитивний ефект ЗГТ у профілактиці захворювань коронарних судин в значній мірі залежить від функціонального стану ендотелію коронарних судин. У зв'язку з цим при призначенні ЗГТ слід враховувати вік пацієнтки і відповідно оцінювати ступінь пошкодження коронарних артерій. В умовах "сохранного", функціонуючого ендотелію ЗГТ (як одними естрогенами, так і комбінованими) у здорових жінок в постменопаузі значно покращує ендотеліальну функцію, вазодилататорний відповідь, ліпідний профіль, в значній мірі гальмує експресію медіаторів запалення і, можливо, знижує рівень гомоцистеїну - найважливішого фактора атеросклерозу і захворювань коронарних судин. Літній вік і атеросклеротичне пошкодження судин супроводжуються зниженням функціональної активності ендотелію (антитромботичної) і, зокрема, зниженням кількості естрогенових рецепторів, що, відповідно, значно знижує потенційний кардіопротектівним і васкулопротектівний ефекти ЗГТ. Таким чином, кардіопротектівним і ендотеліопротектівний ефекти ЗГТ в даний час все більше розглядаються в зв'язку з концепцією так званого "здорового" ендотелію.

У зв'язку з цим позитивні ефекти ЗГТ відзначаються у відносно молодих жінок в постменопаузі без захворювань коронарних судин або інших коронарних факторів ризику або інфаркту міокарда та /або тромбозів в анамнезі. Більш високий ризик артеріального ТРОМБОЕМБОЛІЗМ пов'язаний з такими супутніми чинниками ризику, як вік, куріння, діабет, артеріальна гіпертензія , Гіперліпідемія, гіпергомоцистеїнемія, мігрень і сімейний анамнез артеріальних тромбозів.

У цьому зв'язку слід зазначити, що дослідження HERS по вторинній профілактиці артеріальних захворювань у 2500 жінок із захворюваннями коронарних судин за допомогою ЗГТ протягом більш ніж 5 років показали збільшення числа венозних тромбозів і відсутність позитивного ефекту щодо артеріальних захворювань.

Також у великому плацебоконтроліруемом дослідженні WHI (Women's Health Initiative) з первинної профілактики, в якому планувалася участь 30000 жінок, в перші 2 роки відзначалося збільшення як частоти інфарктів міокарда, так і венозних тромбозів.

Результати досліджень HERS, NHS і WHI представлені в табл. 2. Закінчення читайте в наступному номері журналу.