Проф. С.І. Гаврилова, керівник Науково-методичного Центру з вивчення хвороби Альцгеймера та асоційованих з нею розладівНЦПЗ РАМН, Москва

Хвороба Альцгеймера (синонім: Деменція Альцгеймеровского типу) за висновком експертів Всесвітньої організації охорони здоров'я визнана найбільш частою причиною слабоумства, що розвивається в похилому і старечому віці. В останнє десятиліття хвороба Альцгеймер, поряд із серцево-судинними і онкологічними захворюваннями відносять до числа головних медико-соціальних проблем сучасногосуспільства. Це обумовлено, з одного боку, неухильним зростанням чисельності старших вікових груп населення, що піддаються найбільшому ризику захворювання, а з іншого - тривалістю перебігу і особливою тяжкістю медико-соціальних наслідків (важка інвалідизація пацієнтів). Проте в останнє десятиліття спроби цілеспрямованого впливу на різні ланки патогенезу нейродегенеративного процесу, що лежить в основі хвороби Альцгеймера, привели до розробки декількохнапрямів терапевтичного впливу на прояви цього руйнівного захворювання. Замісна терапія Найбільш численні і добре розроблені терапевтичні підходи засновані на спробах компенсації холинергической недостатності, якій відводять провідну роль в патогенезі порушень пам'яті та когнітивних функцій при хворобі Альцгеймера. Експериментальні дані, накопичені за останні десятиліття, показують, що прогресуюча дегенерація холінергічнихнейронів і порушення асоціативних зв'язків із зонами їх проекцій в тім'яно-скроневі і лобові відділи кори головного мозку є основними причинними факторами розладів пам'яті та інших когнітивних функцій, які в кінцевому підсумку призводять до розвитку важкого когнітивного дефіциту, соціальної дезадаптації і поведінкових порушень, т.е. до формування синдрому слабоумства. Тому перші спроби патогенетичної терапії хвороби Альцгеймера були пов'язані із застосуванням попередників ацетилхоліну, таких як холін і лецитину, а також. блокаторів ацетилхолінестерази (АХЕ), що перешкоджають руйнуванню ацетилхоліну в синаптической щілини. Однак попередники ацетилхоліну, як і інгібітори АХЕ першого покоління (фізостигмін, такрин), не виправдали очікувань терапевтичних або у зв'язку з недоведеною клінічною ефективністю, або через важкі побічних дій. В останні роки були розроблені інгібітори АХЕ нового покоління, володіють оборотністю дії, селективність відносно АХЕ головного мозку і відповідно значно меншою вираженістю небажаних периферичних побічних явищ і відсутністю гепатотоксичних властивостей. Представник нового покоління інгібіторів АХЕ - ривастигмін. Ривастигмін - псевдообратімий інгібітор АХЕ карбаматних типу, що володіє селективним дією наацетилхолінестеразою в ЦНС, що пройшов успішно клінічні випробування в США і декількох європейських країнах у двох великих багатоцентрових дослідженнях (R.Anand, G.Gharabawi, 1996). Проведене в нашій клініці клінічне вивчення ривастигмін також дало надзвичайно обнадійливі результати як щодо терапевтичної ефективності, так і клінічної безпеки тривалого (6 міс) застосування препарату у хворих з м'якою та помірною деменцією альцгеймеровского типу.Особливістю застосування ривастигмін є індивідуальний підбір оптимальних терапевтичних дозувань на рівні максимально переносимих доз в діапазоні від 3 до 12 мг /добу в 2 прийоми і можливість його поєднання з іншими медикаментозними засобами, нерідко необхідними літнім хворим. Інший представник нового покоління препаратів цього типу - донепезил - Оборотний інгібітор АХЕ, похідне піперидиніл. Він має високуселективністю дії відносно АХЕ головного мозку в порівнянні з бутірілхолінестеразой, що зводить до мінімуму ризик периферичних побічних явищ. Оборотність дії препарату дозволяє зменшити небезпеку кумуляції і ацетілхолінестеразной токсичності. Донепезил володіє тривалою дією, що дає можливість обмежитися одноразовим прийомом протягом доби. Ефективність та безпека лікування донепезилом страждають на хворобу Альцгеймера при початковій тапомірною тяжкості деменції була встановлена в ході багатоцентрових подвійних сліпих випробувань, тривалістю 30 тижнів (S.Roger і співавт., 1996). Препарат рекомендується застосовувати в добовій дозі від 5 до 10 мг /добу (одноразовий прийом). Протягом 1-го місяця терапії дозування становить 5 мг /сут, при хорошій переносимості з 2-го місяця терапії дозу збільшують до 10 мг /сут. Курс лікування складає від 3 до 6 міс. Необхідно окремо зупинитися на вітчизняномупрепараті амірідін, який також відноситься до групи інгібіторів АХЕ і, крім того, має здатність активувати калієву провідність нервового волокна. Амірідін рекомендований для клінічного застосування при лікуванні деменцій альцгеймеровского типу, а також церебрально-судинної деменції. Препарат покращує мнестіко-інтелектуальні функції пацієнтів, підвищує спонтанну активність при одночасному позитивному впливі наорганізацію поведінки, згладжує прояви дратівливості і метушливості. Відзначено також зменшення явищ сплутаності. Рекомендовані дози від 40 до 100 мг на день (в 2 прийоми, середня добова доза 60 мг). Тривалість курсового лікування не менше 2 міс. Ефективність препарату залежить від тяжкості деменції: препарат малоефективний або неефективний в стадії важкої деменції. Препарат добре переноситься і не викликає серйозних побічних явищ. Тривале (14 міс) застосуванняамірідіна у хворих з помірною вагою сенільний деменції альцгеймеровского типу показало наявність позитивного або запобігає прогресування захворювання ефекту (Е.Е.Букатіна, І.В.Грігорьева, 1991). Особливе місце в ряді засобів холинергической терапії займає холінальфосцерат, одне з похідних холіну. В ході метаболічних змін в організмі холінальфосцерат перетворюється на метаболічно активну форму холіну -фосфорілхоліном, який збагачує синтез ацетилхоліну. Холінальфосцерат може бути віднесений до засобів як замісної, так і протективний терапії. Клінічні дослідження холінальфосцерата, проведені в декількох геронтологічних центрах Італії та в клініці Центру з вивчення хвороби Альцгеймера НЦПЗ РАМН, показали наявність позитивних ефектів холінальфосцерата щодо когнітивних розладів, а також депресивних порушень (якщо вони були присутні в структурі синдромудеменції) у хворих з м'якою та помірною деменцією альцгеймеровского типу. Менш виразними були результати терапії щодо можливості повсякденного функціонування пацієнтів. Безпека холінальфосцерата, що застосовувався у добовій дозі 1200 мг (по 400 мг 3 рази на добу) протягом півроку, підтверджується відсутністю побічних явищ та ускладнень терапії. Крім вираженого холінергічного дефіциту, який є найбільшраннє і виражене прояв хвороби Альцгеймера, встановлені також недостатність інших нейротрансмітерні систем, зокрема, серотонинергических, глутаматергіческой, а також порушення активності моноаміноксидази (МАО) типу В. На корекцію зазначених видів нейротрансмітерні недостатності спрямовані інші види замісної терапії. Селегелін - Селективний інгібітор МАО-В оксидази був запропонований для терапії хворобиАльцгеймера у зв'язку з встановленим у різних дослідженнях підвищенням активності МАО-В-оксидази в головному мозку пацієнтів. Були проведені невеликі пілотні клінічні випробування, які показали деяке поліпшення когнітивних функцій і поведінки пацієнтів. Однак препарат потребує подальшого дослідження щодо ефективності та безпеки застосування при хворобі Альцгеймера. Частота депресивних порушень при хворобі Альцгеймера (особливо на ранніх її етапах) ідані про серотонинергических недостатності привели до спроб застосування селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, зокрема циталопраму. Результати проведеного в скандинавських країнах багатоцентрового дослідження (A.Nyth, C.Qottfries, 1990) показали достовірне поліпшення в емоційній сфері пацієнтів, зменшення проявів сплутаної і невелике зменшення поведінкових симптомів придеменції альцгеймеровского типу. Aкатінол мемантин - модулятор глутаматергіческой системи, яка відіграє важливу роль в процесах навчання і пам'яті, успішно пройшов клінічні випробування в двох геріатричних клініках Росії і був рекомендований для реєстрації та клінічного застосування. Препарат застосовували в добовій дозі 20 мг, розділеної на 2 прийоми, у хворих з м'якою та помірною деменцією альцгеймеровского типу. Курс лікування становив 2 міс. Було встановлено безсумнівнупозитивну дію препарату на пам'ять та інші інтелектуальні функції, а також на корекцію емоційних та моторних порушень у хворих. Крім того, відзначено підвищення рівня спонтанної активності, поліпшення концентрації уваги і збільшення темпу діяльності. Поведінка хворих ставало більш мотивованим і організованим. Встановлено хороша переносимість препарату і відсутність серйозних побічних ускладнень. Протективна терапіяПротективна терапія спрямована на збереження і підвищення життєздатності (виживаності) нейронів і включає терапію ноотропами, вазоактивними засобами та препаратами, що мають нейротрофическими властивостями. Застосування таких натрапив, як пірацетам, пірідітол - Препаратів, що поліпшують церебральний метаболізм, не дало достовірних позитивних результатів при лікуванні хворих, що страждають деменцієюальцгеймеровского типу. Великі дози цих препаратів у ряді випадків надають навіть негативну дію, оскільки є дані про можливе нейротрансмітерні виснаженні при їх застосуванні. Достовірні дані про терапевтичних ефектах вазоактивних засобів до останнього часу були відсутні. Однак результати проведеного недавно подвійного сліпого дослідження клінічної ефективності вазоактивного препарату ніцерголін при хворобі Альцгеймера показали статистично достовірне поліпшення після 6 - і 12-місячного прийому препарату (H.Moller і співавт., 1994). У хворих поліпшувалися мнестіко-інтелектуальні функції і можливості повсякденній діяльності. У стандартних дозах (від 30 до 60 мг /добу) препарат не викликав серйозних побічних реакцій. Автори пов'язують терапевтична дія препарату при хворобі Альцгеймера з його здатністю збільшувати мозковий кровотік і покращуватицеребральний енергетичний метаболізм. Нові напрямки патогенетичної терапії хвороби Альцгеймера, засновані на сучасній концепції нейропротекция, пов'язані з розробкою нейротрофінів. Однак, незважаючи на значні експериментальні досягнення в цій галузі, поки немає доступного для периферичного введення і проникаючого через гематоенцефалічний бар'єр препарату, що містить фактор росту нервової тканини (NGF). Церебролізин - Препарат, який застосовується в неврології протягом ряду років для лікування інсульту та інших форм церебрально-судинної патології, в останні роки використовується і при лікуванні деменцій альцгеймеровского типу. Церебролізин, що містить біологічно активні нейропептиди з низькою молекулярною масою, має мультимодальних дією: регуляторним дією на мозковий метаболізм, нейропротектівнимі властивостями і унікальною нейронспецифічнаактивністю, подібною з активністю NGF. На відміну від NGF, великі молекули якого не проникають через гематоенцефалічний бар'єр, олігопептиди церебролізину легко долають його і роблять безпосередній вплив на нейрональні і синаптичних системи головного мозку в умовах периферичного введення препарату. Результати незалежних клінічних (у тому числі подвійних сліпих) досліджень, проведених в різних країнах світу, показали ефективність препарату длялікування хвороби Альцгеймера при внутрішньовенному введенні 20-30 мл препарату, а також відсутність будь-яких побічних явищ (E.Ruether і співавт., 1994) при його застосуванні протягом місячного курсу терапії. Проведене в Центрі з вивчення хвороби Альцгеймера НЦПЗ РАМН вивчення клінічної ефективності та безпеки церебролізину при лікуванні деменцій альцгеймеровского типу підтвердило безперечну клінічну ефективність препарату при лікуванні хворих з м'якою та помірноюстадіями деменції, а також безпеку його застосування. Препарат у дозі 20-30 мл вводили внутрішньовенно крапельно в 150 мл фізіологічного розчину щодня протягом 5 днів в тиждень (з подальшим 2-денним перервою) протягом 4 тижнів. Важливо відзначити, що досягнута в процесі терапії поліпшення більшості показників зберігалося на незмінному або злегка зниженому рівні навіть через місяць, а за даними M.Windisch (1996), навіть через півроку після закінчення курсу терапії(С.І.Гаврілова і співавт., 1996; Н.Д.Селезнева і співавт., 1997). До нового покоління нейропротекторів відносяться: блокатори кальцієвих каналів, антагоністи NMDA-рецепторів, антиоксиданти, лазароіди (21-аміностероіди), блокатори ферментів, стабільні аналоги ендогенних нейротрофінів та факторів зростання, отримані методами рекомбінантних ДНК. Терапевтичне вивчення більшості цих препаратів ще триває. Протизапальна терапія Протизапальна терапія знаходиться ще встадії вивчення (J.Rich і співавт., 1995). Підставою до її розробки послужили дані епідеміологічних досліджень, які говорять про те, що особи, які тривалий час отримували негормональну протизапальну терапію, вірогідно рідше захворюють хворобою Альцгеймера. Крім того, є дослідні дані про можливе залучення імунних і запальних процесів в нейрональной пошкодження, хоча до цих пір неясно, чи грають вони роль первинного механізму або є відповіддю навідбуваються патологічні зміни, зокрема, пов'язані з продукцією b-амілоїду (D.Goldgaber і співавт., 1989; J.Bauer і співавт., 1992). Виконане до теперішнього часу невелике клінічне випробування індометацину показало, що у хворих, які отримували його протягом 6 міс, спостерігалася стабілізація стану, тоді як в групі хворих, які отримували плацебо, за цей період відзначено погіршення по ряду параметрів (J.Rogers, 1993). Гормональна терапія Терапія естрогенами покизнаходиться в стадії клінічного вивчення. Підставою для її розробки послужили дані епідеміологічних досліджень, що свідчать про те, що тривала замісна терапія естрогенами істотно знижує вірогідність захворювання хворобою Альцгеймера (A.Paganini-Hill, W.Henderson, 1994). Поведінкова терапія Лікування продуктивних психопатологічних розладів і поведінкових порушень набуває особливої значущості у зв'язку з тим, що саме ці клінічніпрояви ускладнюють обстеження хворих, реабілітаційні заходи та особливо догляд. Неадекватна призначення психотропних засобів часто викликає ускладнення симптомів деменції та /або розвиток станів сплутаності (J.Francis, W.Kapoor, 1990; R.Morrison, I.Katz, 1989; J.Bowen, E.Larson, 1993). Такими негативними діями найчастіше супроводжується призначення препаратів з антихолінергічну активність (наприклад, трициклічних антидепресантів), а також нейролептиків,b-блокаторів, бензодіазепінів і седативних гіпнотіков. Тому обмеження використання таких лікарських засобів є фундаментальним принципом лікування хворих, що страждають деменціями альцгеймеровского типу. Нечисленні плацебо-контрольовані дослідження показали, що застосування нейролептиків для корекції поведінкових порушень при хворобі Альцгеймера виявляється малоефективним (L.Schneider, P.Sobin, 1991). Наявні дані про зниженняактивності серотонінергічної системи при хворобі Альцгеймера і спостереження за частотою депресивних симптомів, особливо на відносно ранніх етапах розвитку хвороби, дозволяють вважати призначення антидепресантів (Зокрема, інгібіторів зворотного захоплення серотоніну) не тільки симптоматичним засобом лікування проявів депресії та тривоги, а й методом патогенетичної терапії. Результати проведеного в Швеції вивчення (C.Gottfries і співавт.,1992; F.Leblhuber, 1994) ефективності циталопраму - Інгібітора зворотного захоплення серотоніну - при лікуванні хворих з деменцією альцгеймеровского типу без ознак депресії показали, що препарат зменшує підвищену збудливість і агресивність пацієнтів. Аналогічні результати були отримані і при вивченні в подвійному сліпому дослідженні іншого представника цієї групи антидепресантів - флуоксетину. Тому інгібітори зворотного захоплення серотоніну слід розглядати як засіб вибору при наявності в стані хворого з деменцією альцгеймеровского типу таких психопатологічних продуктивних розладів, як депресія, тривога, дратівливість, збудливість і агресивність. Нейролептики слід використовувати тільки у пацієнтів з важкими поведінковими або психотичними симптомами, причому можна призначати тільки препарати, що не мають холінергічнихефектів. Трициклічні антидепресанти взагалі не можна наказувати таким хворим, а бензодіазепіновие похідні, в тому числі гіпнотікі, можна призначати тільки короткочасно. Лише при різко вираженою агресивності можливе призначення інгібіторів зворотного захоплення серотоніну в комбінації з нейролептиками. Після купірування психотичних симптомів нейролептики мають бути скасовані. На закінчення необхідно зупинитися на доцільності вибору тієї чи іншої терапевтичноїстратегії при лікуванні пацієнтів з хворобою Альцгеймера. Дослідження ефективності різних терапевтичних підходів, проведені в Центрі з вивчення хвороби Альцгеймера НЦПЗ РАМН, дозволили прийти до висновку, що найбільшу здатність давати не тільки негайні, тобто розвиваються безпосередньо в процесі терапії або відразу після закінчення лікування, а й довготривалі клінічні ефекти виявляють такі препарати: інгібітори АХЕ (амірідін, донепезил,ривастигмін), Акатінол мемантин, а також церебролізин. Ефективність терапії в кожному конкретному випадку визначається комплексом клінічних та біологічних характеристик пацієнта. Особливий інтерес представляють віддалені результати проводилася протягом 2-3 років комплексної пролонгованої терапії, заснованої на послідовному впливі на різні сторони патологічного процесу, що лежить в основі хвороби Альцгеймера. В основі цієї стратегії - поєднання замісної терапії холінергічного або глутаматергіческой дії і нейропротектівний терапії з використанням церебролізину, застосованих відповідно до раніше описаної методикою. Застосування зазначеного підходу грунтувалося на концепції нейротрансмітерної дефіциту і даних про мультимодальні нейронспецифічна, в тому числі нейротрофическим дії церебролізину, які давали можливість припустити можливість йогосинергічних ефектів з засобами замісної терапії. Ми провели порівняльну оцінку темпу прогресування когнітивного дефіциту в 2 групах хворих з м'якою та помірною деменцією альцгеймеровского типу. Хворі 1-ї групи (61 осіб) отримали не менше 2 курсів поєднаної терапії різними медикаментозними засобами, в тому числі церебролізин, Кортексин, гліатілін, інгібіторами ацетилхолінестерази, Акатінол мемантином. Хворі 2-ї групи (54 особи) не менше2 років не отримували медикаментозного лікування. У нелікованих хворих з вихідною помірною деменцією вже через 12 міс спостереження наступала важка деменція (10 балів і нижче по MMSE). У групі лікованих хворих навіть через 3 роки спостереження стан когнітивних функцій достовірно не відрізнялося від вихідного рівня (відповідно 147 ± 31 і 138 ± 37). Нелікованих пацієнти з вихідною "м'якої" деменцією через 2 роки спостереження наблизилися станом когнітивних функцій докордоні важкої деменції. Середня оцінка по MMSE в цій групі склала через 2 роки 123 ± 31 тоді як до початку спостереження стан когнітивних функцій у цих хворих мало середню оцінку 212 ± 16. Стан же лікованих хворих з "м'якої" деменцією не тільки через 2 але навіть через 3 роки спостереження не зазнало змін на гірше в порівнянні з вихідним рівнем. Середні оцінки за ММSE у цих хворих склали відповідно 211 ± 23 227 ± 45 і 219 ± 24. Таким чином,можна говорити не тільки про симптоматичному поліпшення, а й про істотне стабилизирующем ефекті застосовувалася терапії, яка стримує розпад когнітивних функцій і сповільнює наступ етапу важкої деменції на строк не менше 2 років навіть у хворих з клінічно вираженою деменцією. Відносно пацієнтів з "м'якої" деменцією можна говорити про досягнення стійкої стабілізації стану на рівні початкових проявів хвороби. Наведена оцінка довгострокових ефектівзастосовувалася стратегії поєднаної терапії свідчить про те, що лікування хвороби Альцгеймера вже зараз, тобто навіть при відсутності методів радикальної терапії захворювання, стало клінічної реальністю.

Література

1.Селезнева Н.Д. та ін Застосування церебролізину при деменція альцгеймеровского типу. Социальн. і клин. психіатр. 1997; (2).

2.Селезнева Н.Д. та ін Застосування гліатілін для лікування деменцій альцгеймеровского типу. Социальн. і клин. психіатр. 1998; (4): 93-100.

3.Рютер Е. і ін Ефективність пептідергіческой ноотропного препарату церебролізин у хворих сенільний деменцією альцгеймеровского типу. Социальн. і клин. психіатр. 1996; (4): 46-56.

4.Anand R., Gharabawi G.Efficacy and safety results of the early phase studies with Exelon (ENA-713) in Alzheimer's disease: an overview. J.Drug.Dev.Clin.Pract. 1996; (8): 1-14.

5.Rogers S.L., Friedhoff L.T. and the Donopezil Study group. The efficacy and safety of donepezil in patients with Alzheimer's disease. J.Dementia. 1996; (7): 293-303.

6.Rogers J. et al. Clinical trail of indomethacin in Alzheimer's disease. Neurology 1993; 43:1609-11.

7.Paganini-Hill A., Henderson W. Estrogen deficiency and risk of Alzheimer's disease. Am.J. Epidemiology 1994; 140: 256-61.

Додатки до статті

Опубліковано з дозволу адміністрації Російського Медичного Журналу.