П. Рідкер, Н. Рифа і, М.Кліарфілд, Дж. Даунс, С. Вайс, Ш. Майлз, А.Готто, Д. Філ Центр профілактики серцево-судинних захворювань, Лікарня для Жінок ім.Brigham (Брайем), м. Бостон;
Центр наук про здоров'я Університету Північного Техасу, м. форт Вортс;
Медичний центр Wiford Hall (ВілфордХолл);
база військово-повітряних сил Lackland (Лекленд), м. Сан Антоніо, штат Техас;
Медичний коледж імені Вайлл при Корнеллського університету, штатНью-Йорк, США
Обгрунтування. Підвищені концентрації С-реактивного білка, навіть за відсутностігіперліпідемії, виявлялися пов'язаними з підвищений ризиком коронарних нападів.Лікування статинами знижує концентрацію С-реактивного білка, незалежно відвпливу статини на рівень ліпідів. Ми висунули припущення, що статиниможуть запобігати коронарні приступи у людей з підвищеним вмістомС-реактивного білка без явної гіперліпідемії.
Методи.Уровень С-реактивного білка визначався в початковому стані і через1 рік у 5742 пацієнтів 5-річного рандомізованого дослідження ловастатину якзасоби первинної профілактики гострих коронарних нападів.
Результати. Частота коронарних нападів була істотно вище при більшвисоких вихідних концентраціях С-реактивного білка. Застосування ловастатинузнижувало концентрацію С-реактивного білка на 148% (Р <0,001), и этот эффект нельзя было объяснить влиянием ловастатина на содержание липидов. Как и ожидалось, ловастатин был эффективен в предотвращении коронарных приступов у лиц с исходным более высоким, чем медиана, отношением общего холестерина к холестерину, связанному с липопротеинами высокой плотности (ЛПВП) (число пациентов, которым препарат необходимо давать 5 лет, чтобы предотвратить один приступ равно 47; р=0,005). Однако, ловастатин оказался эффективным и у тех, у кого отношение общего холестерина к холестерину, связанному с ЛПВП, было ниже медианы, а С-реактивный белок был выше медианного значения (необходимое число пациентов 43; Р=0,02). В противоположность этим результатам, ловастатин оказался неэффективным, если как отношение общего холестерина к холестерину, связанному с ЛПВП, так и уровень С-реактивного белка были ниже, чем медианные значения этих показателей (необходимое число пациентов 983; Р=0,87). Заключение. Применение статинов может быть эффективным для первичной профилактики коронарных приступов у людей с довольно низкими уровнями липидов, но с повышенным уровнем С-реактивного белка.
Дослідження"Профілактика коронарного атеросклерозу", що проводиться вВійськово-повітряних силах ("AFCAPS") і в Техасі ("TexCAPS") та дослідження"Профілактика коронарних порушень в Західній Шотландії" показали, щоінгібітори гідроксіметілглутаріл-коензим-А-редуктази (HMG-CoA-редуктази), поіншому звані статинами, знижують ризик першого коронарного нападу[1, 2].Однак, статини ще не знайшли широкого застосування для первинної профілактики,частково через те, що доводилося лікувати доситьвелике число людей длязапобігання одного нападу хвороби, а вартість даної методики вельмизначна[З].
Застосування статинів для первинної профілактики ки стає більш прицільним,якщо вдається розрізняти пацієнтів з високим і з низьким ризиком[4]. Наприклад, якщообмежувати застосування статини тільки хворими з явною гіперліпідемією, то цепідвищить ефективність витрат на цей засіб[5]. В останніх рекомендаціяхНаціональноїПрограми розповсюдження знанні про холестерин рекомендуєтьсяпрописувати статини для первинної профілактики, якщо рівень холестерину,пов'язаного з ліпопротеїнами низької щільності (ЛПНЩ), перевищує 160 мг /дл (414ммоль /л)[б]. На жаль, половина серцевих нападів відбувається у людей безвираженої гіперліпідемії[7]. Таким чином, один лише скринінг по липидамможе не виявити всі підгрупи з високим ризиком, які можуть отримати користьвід застосуваннястатінов.Несколько досліджень показали, що вимірювання рівнямаркера запалення - С-реактивного білка, може бути ефективним методом дляоцінки ризику серцево-судинних захворювань у зовні здорових людей, особливопри низьких рівнях ліпідів[8-12]. Крім того, було показано, що застосуваннястатини знижує концентрації С-реактивного білка незалежно від дії статинина холестерин[13, 14]. Статини можуть надавати протизапальну дію [15]. Було показано,що, якщо додати вимірювання рівня С-реактивного білка достандартному ліпідному скринінгу, то можна більш точно оцінити ступінь ризикугострих коронарних нападів при первинній профілактиці цих нападів[9, 16];проте до цих пір не було даних, що скринінг з С-реактивного білка можевиявити підгрупи, в яких успіх застосування статинів більш-менш імовірний.
Ми зайнялися цим питанням, і з метою його дозволу ми визначали рівеньС-реактивного білкапри початковому стані і після 1 року динамічногоспостереження у 5742 з 6605 осіб, включених до рандомізоване, подвійнесліпе, плацебо-контрольоване дослідження застосування ловастатину для первинноїпрофілактики гострих коронарних нападів у людей із середнім рівнем загальногохолестерину і зниженим вмістом (у порівнянні з нормою) холестерину,пов'язаного з ЛПВЩ.
Методи
ДослідженняAFCAPS /TexCAPS було присвячено оцінці ефективності ловастатинупри первинній профілактиці. Воно було проведено в період 1990-1998 рр, Івключало 6605 чоловіків і жінок в 2-х пунктах штату Техас (база Військово-повітрянихсил Лекленд та Центр наук про здоров'я Северотехасского університету)[1, 17]. Вдослідження включалися чоловіки у віці 45-73 років і жінки після менопаузи ввіці 55-73 року, якщо у них були нормальні значення загального холестерину іхолестерину, пов'язаного з ЛПНЩ(ЛПНЩ-холестерин) і більш низькі, ніж в нормі,концентрації ЛПВЩ-холестерину. З дослідження виключалися особи знеконтрольованої гіпертонією, вторинною гіперліпідемією, з інсулін-залежнимдіабетом і з масою тіла, що перевищує бажану на 50% і больше.Еслі пацієнтидавали письмове інформовану згоду, задовольняли всім критеріямвключення і завершували 12-тижневий "період розгону", протягом якого вонидотримувалися дієти I Американської кардіологічної асоціації, - їм, порандомізації, призначався або ловастатин (20 мг на день), або схоже по виглядуплацебо. Якщо при контрольному обстеженні після закінчення 3 міс рівеньхолестерину перевищував 110 мг /дл (284 ммоль /л), то доза ловастатину підвищувалася, здотриманням подвійного сліпого принципу, до 40 мг на день. У подальшому миздійснювали динамічне спостереження за хворими, тривалість якого, всередньому, була 52 року, при цьому ми визначали частоту першого гострогокоронарного нападу, під ним мипроспективно розуміли смертельні абонесмертельні випадки інфаркту міокарда та нестабільної стенокардії, а такожраптову смерть від серцевих порушень. Як повідомлялося раніше, Застосування ухворого ловастатину призводило до зменшення частоти цих основних клінічнихпідсумкових подій на 37%, в порівнянні з групою плацебо (відносний ризик063; 95%-ний довірчий інтервал 050-079; Р <0,001).
Лабораторний аналіз
Для визначення концентрації С-реактивного білка в крові, яку брали учас рандомізації і через 1 рік, застосовували високочутливу імуннуреакцію на латексі (фірма Dade Behring, м. Ньюварк, штат Делавер)[18]. Рівеньліпідів визначався лабораторією, що має акредитацію Програми стандартизаціївизначення ліпідів, видану Центром профілактики хвороб і контролю над ними.Загальне число хворих, чия кров була в наявності для аналізу, склало 5742 (з6605 87%), і для них проведено високочутливі визначення вмістуС-реактивного білка і рівнів ліпідів. Медіанне вміст холестерину-ЛПНЩ(1491 мг /дл[3, 86 мм:оль/л]) І медіанне відношення загального холестерину дохолестерину-ЛПВЩ (596) серед цих 5742 пацієнтів були практично ідентичнимивідповідним значенням, розрахованим для когорти в цілому (1493 мг /дл[3,86 ммоль/л]і 598).
Статистичний аналіз
Після дослідження когорта була розбита на квартили, залежно відвмісту С-реактивного білка. Був застосований метод Сох для перевірки наявностізв'язку між вихідним вмістом С-реактивного білка і ризиком гострих коронарнихнападів. Оцінка ризику здійснювалась з урахуванням поправок на вік, стать, статуспо курінню, гіпертонію, анамнез коронарної хвороби у батьків і рівень ліпідів [19].
Ми розраховували коефіцієнти кореляції за методикою Spearman дляоцінкиможливий зв'язок між рівнем С-реактивного білка і рівнями ліпідів при початкудослідження, а також між змінами в рівні С-реактивного білка ізмінами рівнів ліпідів до кінця першого року застосування статини. Обчислювалисятакож значення процентного зміни рівня С-реактивного білка в групі зстатинів і в групі з плацебо, і ці зміни порівнювалися один з одним.
Ми оцінили ефективність ловастатину в підгрупах, розмежованих, вЗалежно від вихідного вмісту ліпідів і С-реактивного білка. При цьому 4підгрупи, разом складали когорту, були приблизно однієї і тієї жчисельності: підгрупа з рівнем холестерину-ЛПНЩ нижче медіани (менше 1491мг /дл) і з рівнем С-реактивного білка нижче медіанного значення (менше 016мг /дл) - 1448 пацієнтів; підгрупа з рівнем холестерину-ЛПНЩ нижче медіани ірівнем С-реактивного білка вище медіани - 1428 пацієнтів; підгрупа з рівнемхолестерину-ЛПНЩ вище медіани ірівнем С-реактивного білка нижче медіани - 1420пацієнтів; підгрупа з рівнем холестерину-ЛПНЩ вище медіани і рівнемС-реактивного білка вище медіани - 1446 пацієнтів. Потім ми розрахуваливідносне скорочення ризику при застосуванні ловастатину в кожній з підгруп,в порівнянні з хворими, що приймали плацебо, а також кількість осіб, якихнеобхідно лікувати протягом 5 років для запобігання одного гострого нападу.
Для перевірки можливої зміни результатів,в залежності від виборупоказника ліпідного статусу, і для того, щоб врахувати тенденцію до зниження (впорівнянні з середніми значеннями) рівнем холестерину-ЛПВЩ у пацієнтівдослідження AFCAPS /TexCAPS, ми повторили всі перераховані обчислення,відштовхуючись не від медіанного вихідного рівня холестерину-ЛПНЩ, а від вихідноїмедіани (596) відносини загального холестерину до холестерину-ЛПВЩ.
Результати.
Загальний розподілвеличини концентрації С-реактивного білка в даномудослідженні було таким же, як в раніше опублікованих дослідженнях зпервинної профілактики[8-11]. Середня і медіанне зміст С-реактивногобілка було 031 і 016 мг /дл, відповідно, і розкид концентраційС-реактивного білка в квартиля був наступним: менше 008 мг /дл; 008 мг /дл ібільше, але менше 016 мг /дл; від 016 мг /дл до 035 мг /дл і більше 035 мг /дл.
У наших даних не простежувалося чіткоїзв'язку між вихідним рівнемС-реактивного білка і вихідними рівнями ліпідів, - значенняSpearman-коефіцієнтів для кореляції між рівнем С-реактивного білка іконцентраціями загального холестерину, холестерину-ЛПНЩ, холестерину-ЛПВЩ,тригліцеридів, і для кореляції між рівнем С-реактивного білка і ставленнямзагального холестерину до холестерину-ЛПВЩ становили 0069 0012 -0058 0129 і0092 відповідно. Таким чином, менше 2% коливань рівня С-реактивногобілка визначалосяліпідними факторами.
В цілому, частота коронарних нападів підвищувалася зі збільшенням вихідногорівня С-реактивного білка, так що ризик цих нападів в групі з плацебо,щодо квартилей підгрупи з ловастатином (починаючи з квартили знайменшими вихідними концентраціями С-реактивного білка), становив 10; 12;13 і 17 (Р = 001). В обчисленнях без проведення поправок, ризик гострогокоронарного нападу підвищувався на 21% з переходом на наступну квартиль збільшевисоким вихідним рівнем С-реактивного білка (95%-ний довірчий інтервал4-41%). При аналогічних обчисленнях з поправками на вік, стать, статус попаління, гіпертонію, анамнез батьків по коронарним порушень, а також нарівні ліпідів, ризик при переході на наступну квартиль з більш високим рівнемС-реактивного білка (17%, 95%-ний довірчий інтервал 3-33%) був майжеідентичним ризику при підвищенні відносини загального холестерину до холестерину-ЛПВЩна 10 (18%, 95%-нийдовірчий інтервал 5-33%).
Застосування ловастатину призводило до статистично значимого (на 148%)зниження медіанного рівня С-реактивного білка (95%-ний довірчий інтервал125-174%; Р <0,001) к концу первого года лечения (табл. 1). В отличие от ловастатина, плацебо не оказывало эффекта на медианный уровень С-реактивного белка (медианное процентное изменение 0,0%; 95%-ный доверительный интервал 0,0-5,3%), хотя при приеме плацебо общее число пациентов с повышением С-реактивного белка превышало число больных со снижением этого показателя. Таким образом, разница между группой с ловастатином и группой с плацебо по изменению содержания С-реактивного белка с течением времени была статистически существенной (Р<0,001). Это действие ловастатина на концентрацию С-реактивного белка не было связано с влиянием ловастатина на содержание липидов, - среди пациентов группы с ловастатином коэффициенты корреляции по Spearman между процентным изменением концентрации С-реактивного белка и процентными изменениями концентраций общего холестерина, холестерина-ЛПНП, холестерина-ЛПВП, триглицеридов, а также между динамикой С-реактивного белка и отношением общего холестерина к холестерину-ЛПВП составляли -0,001, 0,014, -0,079, -0,013 и 0,061, соответственно. Таким образом, практически никакая доля влияния ловастатина на уровень С-реактивного белка не могла быть объяснена изменениями в липидных фракциях, индуцированными этим препаратом.
Втабл. 2представлени показники ефективності ловастатину у підгрупахпацієнтів, розмежованих в залежності від концентрації холестерину-ЛПНЩ іС-реактивного білка. Як слід було очікувати за загальними результатами дослідженняAFCAPS /TexCAPS, ловастатинбув більш ефективний серед пацієнтів з концентраціямихолесте рина-ЛПНЩ, що перевищують медіану, незалежно від того, який у них рівеньС-реактивного білка (відносний ризик коронарних нападів 053; 95%-нийдовірчий інтервал 0 37-077; необхідне число пацієнтів 42; Р = 0001).Втім, ловастатин був ефективний і у хворих зі зниженими (щодомедіани) концентраціями холестерину-ЛПНЩ і з підвищеними (щодо медіани)рівнями С-реактивного білка (відносний ризик058; 95%-ний довірчийінтервал 034-098; необхідне число пацієнтів 48; Р = 004). Зовсім іншимибули результати у хворих, у яких як концентрація холестерину-ЛПНЩ, так іконцентрація С-реактивного білка була нижчою, ніж медіанний значення,пріцельнаяоценка ефективності ловастатину для таких хворих не показала, що вінзнижує ризик гострих коронарних нападів (відносний ризик 108; 95%-нийдовірчий інтервал 056-208; Р = 074). У цих обчисленнях формальний аналізна багатосторонні взаємодії між ловастатином, ліпідами і С-реактивнимбілком показав прикордонну статистичну вірогідність (Р = 006).
Ми перевірили істинність виявлених тенденцій, зробивши аналогічні обчисленняпри розбитті когорти не в залежності від вихідного рівня холестерину-ЛПНЩ, а вЗалежно від ставлення загального холестерину до холестерину-ЛПВЩ. Результати майжене змінилися (таблиця 3). Зокрема, ловастатин був високо ефективний середдосліджених пацієнтів, у яких вихідне відношення загального холестерину дохолестерину-ЛПВЩ було вище медіани (необхідне число пацієнтів 47; Р = 0005).Втім, ловастатин був високо ефективний і серед тих, у кого вказанеставлення було нижче медіани, але рівень С-реактивного білка перевищував медіану(Необхідне число пацієнтів 43; Р = 002). Ловастатин виявився менш ефективним,якщо відношення загального холестерину до холестерину-ЛПВЩ було менше, ніж медіана, іякщо концентраціяС-реактивного білка також була нижче медіанного значення(Необхідне число пацієнтів 938; Р = О.87) (таблиця 3).
Частота несприятливих подій серед пацієнтів в групі з плацебо, у якихконцентрації ліпідів були нижчі, ніж медіанний величини, а рівень С-реактивногобілка перевищував медіану, була приблизно настільки ж високою, як у хворих звираженою гіперліпідемією (таблиці 2 і 3). Слід зазначити, що ловастатин бувклінічно ефективний у зниженні ризикугострих коронарних нападів середпацієнтів з рівнями ліпідів нижче, ніж медіанний значення, і з рівнемС-реактивного білка, що перевищує медіану, але не серед пацієнтів, у яких якконцентрації ліпідів, так і рівень С-реактивного білка були нижчі, ніж медіаннийвеличини (рис. 1).
Таблиця 1. Медіанні рівні С-реактивного білка при початковому стані ічерез 1 рік рандомізованого застосування ловастатину або плацебо. *
| Застосовуване. речовина | Медіанна концентрація С-реактівното білка | %-Ное зміна медіани | ||
| Початковий стан | Через 1 рік. | Зміна медіани | % (95%-ний довірчий інтервал). | |
| мг /дл (95%-нийдовірчий інтервал). | ||||
| Ловастатин (n = 2885) Плацебо (п = 2834). | 016 (015-017) 015 (015-016) |
013 (012-014) 016 (016-017) |
002 (-002 - 001). 000 (000-001) | -148 (-174 - 125) 000 (000-53) ** |
* Дані представлені для 5719 пацієнтів, у яких бралися проби крові як впочатку дослідження, так і через 1 рік, і у яких не відзначалося гострогокоронарного нападу протягом цього року. Довірчі інтервали для медіан -непараметровие.
** Р <0,001 при сравнении с группой, в которой применялся ловастатин.
Таблиця 2. Число гострих коронарних нападів, їх частота, ступінь ризику тачисло осіб, яким необхідно вводити ловастатин для запобігання одногонападу, в залежності відвихідних концентрацій холестерину-ЛПНЩ іС-реактивного білка. *
| Підгрупа | Група з ловастатином | Група з плацебо | Відносний ризик гострих коронарних нападів | Число, необхідне для профілактики | ||
| Число нападів /число пацієнтів | Частота нападів | Число нападів /число пацієнтів | Частота нападів | |||
| ЛПНЩ медіани | 41/1444. 44/1450. | 0027 0029. | 54/1432. 77/1416. | 0036 0053. | 074 (049-111) 053 (037-077) |
113
42. |
| ЛПНЩ < медианы С-реактивний білок < медианы | 19/726. | 0025. | 17/722. | 0022. | 108 (056-208) | - |
| ЛПНЩ медіани | 22/718. | 0029. | 37/710. | 0051. | 058 (034-098) | 48. |
| ЛПНЩ> медіани С-реактивний білок < медианы | 15/709. | 0020. | 37/711. | 0050. | 038 (021-070) | 33. |
| ЛПНЩ> медіани С-реактивний білок> медіани | 29/741. | 0038. | 40/705. | 0055. | 068 (042-110) | 58. |
* Частота нападів і число, необхідне для профілактики, розраховані дляризику, відповідного п'яти людино-років. CI позначає довірчийінтервал.
Таблиця 3. Число гострих коронарних нападів, їх частота, ступінь ризику тачисло осіб, яким необхідно вводити ловастатин для запобігання одногонападу, в залежності від вихідного відношення концентрації загального холестерину доконцентрації холестерину-ЛПВЩ, при різних рівнях С-реактивного білка. *
| Підгрупа | Група з ловастатином | Група з плацебо | Відносний ризик гострих коронарних нападів | Число, необхідне для профілактики | ||
| Число нападів /число пацієнтів | Частота нападів | Число нападів /число пацієнтів | Частота нападів | |||
| Холестеринові отношепіе медіани | 36/1412 49/1482. | 0024 0032. | 55/1459 76/1389. | 0036 0053. | 063 (041-095) 059 (041-085) | 86 47 |
| Холестеринові ставлення <эмедианы С-реактивний білок < медианы | 19/762. | 0024. | 20/763. | 0025. | 088 (047-167) | 983. |
| Холестеринові ставлення медіани | 17/650. | 0025. | 35/696. | 0050. | 047 (027-085) | 43. |
| Холестеринові ставлення> медіани С-реактівпий білок < медианы | 15/673. | 0021. | 34/670. | 0050. | 042 (023-077) | 35. |
| Холестеринові ставлення> медіани С-реактивний білок> медіани | 34/809. | 0041. | 42/719. | 0057. | 072 (046-113) | 62. |
* Частота нападів і число, необхідне для профілактики, розраховані дляризику, відповідного п'яти людино-років. CI позначає довірчийінтервал.
Зазначена ефективність ловастатину як засобу профілактики гострихкоронарних нападів була статистично несуттєвою, якщо як концентраціяС-реактивного білка, так і концентрації ліпідів перевищували медіанні значення(Рис. 1). Однак, в обох таких підгрупах (з різними ліпідами в якостіоб'єкта оцінки, - див рис. 1), прицільна оцінка ефективності ловастатинупоказала його загальний сприятливу дію. Більш того, не зазначеностатистичної різниці по ефективності ловастатину між підгрупою зперевищенням медиан (як концентрацією С-реактив-ного білка, так і концентраціямиліпідів) і підгрупою, в якій як С-реактивного білка, так і ліпідів буломенше медіанного кількості. За цими результатами можна припустити, що, якщоі були невеликі відмінності між цими2-ма підгрупами, то вони носили випадковийхарактер. Нарешті, зважаючи на підвищеної частоти коронарних нападів серед пацієнтівпри високих рівнях С-реактивного білка і високих рівнях ліпідів, необхіднечисло пацієнтів для застосування при цьому ловастатину було значно менше, ніжумовний поріг, який виправдовує застосування препарату як первинноїпрофілактики. Необхідна кількість пацієнтів для запобігання одного коронарногонападу в цій підгрупі було майже таким же, як впідгрупах знедвозначною статистично достовірної ефективністю ловастатину (таблиці 2і 3).
A.
|
ЛПНЩ < медианы С-реактивний білок < медианы (п=1448) ЛПНЩ медіани (n = 1428). ЛПНЩ> медіани ЛПНЩ> медіани |
В
|
холестеринові ставлення < медианы С-реактивний білок < медианы (n=1525) холестеринові ставлення медіани (n = 1346) холестеринові ставлення> медіани холестеринові ставлення> медіани холестеринові ставлення> медіани |
Рис. 1.Відносний ризик гострих серцевих нападів (і 95%-ідовірчі інтервали) при застосуванні ловастатину, при різних вихідних рівняхліпідів і С-реактивного білка.
Дані показані для рівнів холестерину-ЛПНЩ (діаграма А) і відносини загальногохолестерину до холестерину-ЛПВЩ (діаграма В). Білі квадратики позначаютьрезультати обчислень для сукупності пацієнтів, у яких рівеньхолестерину-ЛПНЩ вище, ніж медіана (діаграма А), або (діаграма В)холестеринові ставлення перевищує медіанне значення.
Обговорення
Серед пацієнтів дослідження AFCAPS /TexCAPS вихідний рівень С-реактивногобілка був незалежним прогностичним фактором щодо подальшоговиникнення першого гострого коронарного нападу. Цікаво, що ловастатинвиявився високоефективним у зниженні ризику гострих коронарних нападів середпацієнтів з підвищеним рівнем С-реактивного білказа відсутності гіперліпідемії.До речі, серед пацієнтів з низькою (щодо медіани) концентрацієюхо-лестеріна-ЛПНЩ або низьким відношенням загального холестерину до холестерину-ЛПВЩ,але з високим (щодо медіани) рівнем С-реактивного білка число пацієнтів,яким необхідно давати ловастатин для запобігання одного клінічнонесприятливої події, було практично таким же, як у пацієнтів з рівнемліпідів, що перевищує медіану. Ці викладки показують, що застосуванняловастатину може бути ефективним і в осіб без гіперліпідемії, а також щовимірювання рівня С-реактивного білка може розглядатися як адекватний методдля уточнення показань до використання ловастатину в якості засобупервинної профілактики[20]. Нарешті, ловастатин істотно зменшує рівеньС-реактивного білка, незалежно від дії цього препарату на ліпіди.
Результати даного дослідження актуальні в декількох відносинах. По-перше,дані цього дослідження великої популяції практично здорових людейпоказали, що вимірювання С-реактивного білка можна використовувати для визначенняризику гострих коронарних нападів. Вплив рівня С-реактивного білка на цейризик не залежало від усіх інших факторів, в тому числі, від рівня ліпідів, проякий відомо, що він задає частотунеблагопріятних результатів, пов'язаних зкоронарними порушеннями. Як і в наших попередніх роботах[8, 9, 16], Дані,отримані в сьогоденнідослідженні, підтверджують припущення, що додаванняаналізу на концентрацію С-реактивного білка до аналізів на ліпіди може допомогти ввиявленні людей з високим ризиком.
По-друге, в даному подвійному сліпому дослідженні застосування ловастатинупризвело до зниження рівня С-реактивного білка на 148% за 1 рік (Р <0001), в тойчас як в групі з плацебо не відбулося змін концентрації С-реактивногобілка. Таким чином, наші дані підтверджують результати випробування"Холестерині повторні несприятливі явища "(" CARE "), в якому призначення, зарандомізації, правастатину (pravastatin) призвело до зниження медіанного рівняС-реактивного білка на 174% за 5 років[13]. Подібно правастатин в дослідженніCARE, ловастатин в нашому дослідженні чинив вплив на рівень С-реактивногобілка незалежно від його впливу як інгібітора HMG-CoA-редуктази на концентраціюліпідів в плазмі. Разом, ці дані свідчать про неліпідних ефектипрепаратів даного класу[13-15]і вказують на те, що статини можуть викликатистабілізацію бляшки через протизапальні механізми[21-23].
По-третє, хоча наше дослідження було присвячено всього лише перевірцігіпотези, але факт високої ефективності ловастатину серед пацієнтів безвираженої гіперліпідемії, але з підвищеним рівнем С-реактивного білка, можнарозглядати як відправний пункт для практичного застосування інгібіторівHGM-CoA-редуктази з метою первинної профілактики. Як вказується в останніхрекомендаціях Національної Програми поширення знань про холестерин,орієнтиром для застосування статинів для первинної профілактики, є, майжевиключно, дані скринінгу на холестерин-ЛПНЩ, що дозволяє якось знизитичисло осіб, які отримують профілактику та підвищити ефективність витрат на статини [5, б]. Проте, наше дослідження показало, що ловастатин може бутивисокоефективний серед осіб із середніми або навіть низькими концентраціямихолестерину-ЛПНЩ, якщо концентрація у них С-реактивного білка вище, ніж медіана.Таким чином, якщо за ефективність профілактики приймати низьке числопацієнтів, необхідне для участі в цій профілактики, то можна зробити висновок,що скринінг з С-реактивного білку може дати додаткові можливості длявиявлення осіб, яким необхідний прийом статини, особливо при нормальних абонизьких концентраціях ліпідів.
В цьому дослідженні ступінь ризику, пов'язаного з підвищеними рівнямиС-реактивного білка, була дещо меншою, ніж зазначалося в попередніхроботах[8-11]. Ця різниця може полягати в деяких аспектах організаціїнашого дослідження. Наприклад, хворі з надмірною вагою і хворі зінсулін-залежним діабетом були виключені з цього дослідження. Зважаючитого, що у таких хворих підвищена концентрація С-реактивного білка, і у нихвисокий ризик серцево-судинних захворювань[24], Їх виключення, очевидно,призвело до заниження прогностичного значення С-реактивного білка. До того ж,є відомості про аддитивности впливу концентрації С-реактивного білка іконцентрації ліпідів, як різних факторів, що вказують на ризиксерцево-судинних захворювань[9, 16], Тому виключення з дослідженняхворих з важкою гіперліпідемією також могло знизити прогностичне значенняконцентрації С-реактивного білка. Нарешті, майже 20% пацієнтів дослідженняAFCAPS /TexCAPS брали аспірин, - ліки, про який відомо, що вонознижує вплив С-реактивного білка на ризик судинної патології[8]. По всіхцих причин, оцінки ризику по концентрації С-реактивного білка в нашомудослідженні, швидше за все, занижені, в порівнянні з випадково відібранимипопуляціями[20]. Ці аспекти не повинні, тим не менш, затуляти спостережувану вданому дослідженні ефективність лову-статини, пов'язану з його впливом наС-реак-тивний білок, адже пацієнти розбивалися на групи по рандомізації,згідно подвійному сліпому принципом, не знаючи, які у них величини концентраціїС-реактивного білка.
Важливо не забувати про клінічних даних, за якими, половина серцевихнападів трапляється у людей без вираженої гіперліпідемії[7], Інеобходіморазрабативать нові підходи для визначення ризику серцево-судиннихзахворювань і для більш розумного розподілу ресурсів при первиннійпрофілактиці інфаркту міокарда[25]. У недавньому дослідженні хворих, які перенеслиінфаркт міокарда, застосування статини скорочувало ризик повторних коронарнихпорушень, пов'язаних з підвищеним рівнем С-реактивного білка[26]. В нашомудослідженні з первинної профілактики статин знижував ризик гострих коронарнихнападів, навіть за відсутності гіперліпідемії. Такі клінічні дослідження,генеруючі нові уявлення, разом з ідеєю, що атеросклероз єчастиною запального захворювання[22], Дають підставу для розширеннязастосування статинів. У нашому дослідженні відзначався великий розкид за підсумковимичислах пацієнтів, необхідним для запобігання одного нападу. Однак,абсолютне число клінічно несприятливих подій у всіх 4-х підгрупах булоневеликим, а формальна перевірка на багатофакторне взаємодія міжловастатином, ліпіду-ми і С-реактивним білком дала прикордонну статистичнудостовірність (Р = 006). Отже, для прямої перевірки наших припущеньнеобхідно рандомізоване дослідження хворих без вираженої гіперліпідемії,але з ознаками системного запалення.
Стаття опублікована в журналіМіжнародний МедичнийЖурнал