Захворювання серцево-судинної системи належать до "цивілізаційним" захворювань нашого часу і лідирують серед причин смертності та інвалідності в осіб праце-здатного віку. При цьому провідне місце займають ішемічна хвороба серця (ІХС) та інсульт, які переважно обумовлені атеросклеротичнимураженням коронарних артерій серця і мозкових артерій[30].
Атеросклероз (atherosclerosis, грец. Athere кашка + sklerosis ущільнення, затвердіння) - поширене хронічне захворювання, яке характеризується системним ураженням артерій еластичного типу. В стінках артерій виникають вогнища ліпідної інфільтрації і розростання сполучної тканини з утворенням фіброзних бляшок, які звужують просвіт і порушують фізіологічні функції уражених артерій. Це призводить до органним та /або загальним розладів кровообігу.В залежності від локалізації атеросклеротичного процесу в судинній системі формуються певні клінічні синдроми, деякі з них розглядають як нозологічні форми (наприклад, ІХС).
Основною причиною атеросклерозу життєво важливих органів і його серйозних ускладнень (раптова смерть, гострий інфаркт міокарда, нестабільна стенокардія, інсульт тощо) є гіперхолестеринемія, а точніше -специфічні зміни ліпідного спектра крові, які характеризуються високим рівнем проатерогенних ліпідів: холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) та дуже низької щільності (ЛПДНЩ), тригліцеридів (ТГ), ремнантов хіломікронів та їх транспортних білків - аполіпопротеїну В, ліпопротеїну (a) і низьким рівнем в крові антиатерогенного холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ) і його транспортного білка апо-AI[31].
Серед методів диференційованої корекції порушення ліпідного спектра крові виділяють наступні:
немедикаментозні (антиатеросклеротическая дієта, фізичні навантаження, усунення чинників ризику);
медикаментозні (фармакотерапія статинами, фібратами, препаратами нікотинової кислоти,секвестрантами жовчних кислот);
хірургічні (операція шунтування частини тонкого кишечника, плазмаферез ЛПНЩ).
У дослідженнях із застосуванням повторних коронарографій встановлена здатність цих методів гальм
зить прогресування коронарного атеросклерозу і навіть викликати його частковий регрес.
Найбільш ефективні в цьому відношенні серед всіх методів і засобів виявилися інгібіториГМГ-КоА-редуктази, тобто статини, інгібуючі синтез холестерину на рівні освіти мевалонової кислоти - попередниці холестерину.
Перший інгібітор ГМГ-КоА-редуктази - компактін був виділений в 1976 р. групою японських дослідників на чолі з A. Endo з продуктів життєдіяльності грибкової цвілі Penicillium citrinum. Компактін не отримав застосування в клініці, проте дослідження на клітиннихкультурах і in vivo продемонстрували його високу ефективність і послужили стимулом до пошуку інших статинів. У 1980 р. з міститься в грунті грибкового мікроорганізму Aspergillus terreus був виділений потужний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази ловастатин. В клінічну практику він був впроваджений в 1987 р..
Всебічна оцінка ловастатину в численних наукових дослідженнях і багатий досвід клінічногозастосування дозволяють розглядати його в якості еталонного препарату групи статинів. На сьогодні він є найбільш вивченим статинів[18].
Лікарський засіб Ліпрокс містить 20 мг ловастатину, що є ліпофільним трициклічних лактонові з'єднанням, яке набуває біологічну активність в результаті часткового гідролізу в печінці. Ліпофільні властивості ловастатину забезпечують селективну дію на синтез холестерину в цьому органі. Ліпрокс інгібує синтез ендогенного холестерину в початковій стадії, завдяки чому відбувається значне зниження в плазмі крові загального холестерину, ЛПНЩі ЛПДНЩ, аполіпопротеїну В і підвищення вмісту ЛПВЩ, які володіють антиатерогенні дією. У меншій мірі препарат знижує рівень тригліцеридів. Гіполіпідемічна ефективність ловастатину підтверджена багатьма дослідженнями (рис.) Фармакодинамічний ефект Ліпрокса не обмежується впливом на показники ліпідограмми. Важливе значення мають ще так звані неліпідні або плейотропних терапевтичні ефекти, які не залежать від основного механізму дії Ліпрокса.
Головні плейотропних ефекти Ліпрокса:
поліпшення функції ендотелію, що згодом веде до усунення симптомів ішемії міокарда[9];
гальмування утворення тромбу[10];
протизапальну дію;
стабілізація атеросклеротичної бляшки;
попередження прогресуючого потовщення стінок судин.
Ліпрокс покращує функцію ендотелію, тим самим сприяючи розширенню коронарних артерійпри атеросклерозі та усунення симптомів ішемії міокарда[9]. Порушення функції ендотелію характеризується дисбалансом між судинорозширювальними і судинозвужувальними медіаторами, що діють на судинну стінку. При цьому, як правило, зменшується кількість вазодилататорів, до яких відносяться оксид азоту (NO) і простациклін, і збільшується кількість вазоконстрикторів - ендотеліну-1 і ангіотензину II.
Поліпшення функції ендотелію на фоні прийому статинів реалізується подвійно: опо-средованно через нормалізацію ліпідного спектра крові та за допомогою прямого впливу на ендотелій внаслідок посилення судинорозширюючих (збільшення синтезу NO ендотелієм під впливом ловастатину[11]) І зниження активності судинозвужувальних (ловастатин опосередковано зменшує синтез ендотеліну- 1) стимулів у стінці судин позаЗалежно від впливу на ліпідний спектр крові[27-29].
Доведено, що статини мають здатність відновлювати функцію ендотелію і тим самим сприяти нормальному вазомоторному відповіді вінцевих і периферичних артерій. Слід підкреслити, що ця властивість проявляється вже при їх малих дозах, і для цього не потрібно тривалих термінів лікування[32]. Антиішемічний ефект виражаєтьсяу зменшенні нападів стенокардії та ознак ішемії міокарда при фізичному навантаженні. У хворих значно знижується величина депресії сегмента ST, збільшується час до настання ішемії при навантажувальною пробі, виявляється значне зниження периферичного опору[24, 26].
Гальмування утворення тромбу - це дія Ліпрокса обумовлено декількома механізмами опосередкованого впливу насистему згортання крові. З одного боку, ловастатин збільшує фібринолітичну активність плазми[19]шляхом підвищення активності тканинного активатора плазміногену і зниження активності інгібітора активатора плазміногену РАІ-1. У досліджуваній групі пацієнтів ловастатин на 22% зменшував експресію РАІ-1 в порівнянні з плацебо[20]. З іншого боку, препарат модифікує функцію тромбоцитів: знижуючи вміст холестерину в мембрані тромбоцитів, він змінює її властивості ізменшує ступінь агрегації тромбоцитів (зміна 842% a 759%)[16].
Таким чином, статини виробляють антитромботичні ефекти, які зменшують ризик тромбозу глибоких вен[21].
Протизапальну дію
Останнімчасом все більше підтверджень отримує гіпотеза про важливу роль запалення і імунних реакцій організму в генезі атеросклерозу і особливо його ускладнень і загострень[24-26].
Встановлено, що ловастатин зменшує адгезію моноцитів до ендотелію у відповідь на вплив прозапальних медіаторів (фактор активації тромбоцитів, лейкотриен В4), інгібує синтез моноцитами МСР-1 (Monocyte Chemotactic Protein-1 який відіграє провідну роль в патогенезі атеросклерозу, впливає на посилення запальних процесів ), а також IL-6 IL-8 в периферичної крові[22].
Встановлено також, що чим вище рівень С-реактивного білка (hsCRP - "high selective CRP", незалежний попередник майбутніх серцево-судинних інцидентів) в крові хворого, тим вище частота ускладнень атеросклерозу і смертність від них. Ловастатин знижує концентрацію С-реактивного білка на 148% (р <0001)[17], І цей ефект не залежить від впливу на пригнічення синтезу холестерину[23].
У дослідженні AFCAPS /TexCAPS показано, що переваги лікування статинами в осіб з низьким рівнем ЛПНЩ, але високою концентрацією С-реактивного білка можуть бути такими ж значними, як і ті, що спостерігаються в осіб з очевидною гіперхолестеринемією[17]. Таким чином, ловастатин, пригнічуючи запальний процес в судинах, значно і швидко оптимізує протягом атеросклеротичної хвороби серця, головного мозку,периферичних артерій.
Стабілізація атеросклеротичної бляшки
Головною причиною дестабілізації атеросклеротичної бляшки є руйнівну дію протеолітичних ензимів, таких якметаллопротеінази, які продукують моноцити і макрофаги. Статини мають здатність інгібувати їх виділення, що доведено в in vitro-дослідженнях на макрофагах тварин і людини. Крім цього, ловастатин сприятливо впливає на процеси, що відбуваються всередині бляшки і зміни її структури, опосередковано і безпосередньо стабілізуючи її[12].
Завдяки зниженню рівня ЛПНЩ,поліпшення функції ендотелію, протизапальній дії, а також гальмування утворення тромбу, статини, в т.ч. ловастатин, сприяють стабілізації атеросклеротичної бляшки, зменшуючи тим самим вірогідність її розриву і ризик розвитку інфаркту міокарда та нестабільної стенокардії[16, 18].
Так, в клінічних дослідженнях доведено, що фармакотерапія ловастатином забезпечує[15]:
зниження ризику розвитку інфаркту міокарда і раптової серцевої смерті на 37%;
зниження кількості кардіоінвазівних процедур і коронарної реваскуляризації на 33%;
зменшення ризику розвитку нападів нестабільної стенокардії на 32%.
Попередження прогресуючого потовщення стінок судин
Інгібуючи запальний процес в стінках судин, статини зменшують товщину комплексу media-intima. Сприятливий вплив на судини також грунтується на зниженні синтезу деяких білків, що виникає внаслідок блокуваннясинтезу мевалонату. В результаті значно редукується проліферація гладких м'язів стінок артерій. Ця дія ловастатину, як і інші плейотропних ефекти, не залежить від впливу на ліпіди крові[12].
Безпека фармакотерапії ловастатином
Фармакотерапія статинами, як відомо, тривала (довічна). Вонаобов'язкова при вторинної профілактики повторних коронарних інцидентів після перенесеного інфаркту (міокарда або мозку), а також показана з метою первинної профілактики, тому настільки важливими та актуальними є питання безпеки цієї групи препаратів.
Здатність ловастатину попереджати розвиток ІХС, знижувати ризик її ускладнень і підвищувати виживаність хворих переконливо продемонстрована в дослідженнях, проведених на високому науковому рівні. Так, переносимість ловастатину ретельно оцінювали в спеціально присвяченому цьому питанню дослідженні EXCEL (ВсебічнаКлінічна Оцінка ловастатину). Це перше велике рандомізоване плацебоконтроліруемое дослідження, яке оцінювало довготривалу безпеку статинів[13].
У дослідження EXCEL були включені більше 8000 пацієнтів з помірною гіперхолестеринемією, які отримували протягом 2 років ловастатин в різних дозуваннях. Дослідження показало, що за частотою та профілю побічних ефектівловастатин практично не відрізняється від плацебо. У невеликої частини хворих відзначали шлунково-кишковий дискомфорт, збільшення активності трансаміназ у три і більше разів вище верхньої межі норми (при терапії в максимальних дозах приблизно в 2%, а в звичайних дозах - менш ніж у 1%), що свідчило про потенційно гепатотоксичними ефекті препарату. Токсична дія препарату на м'язову тканину, що виявляється болями в різних групах м'язів і підвищенням рівня креатинфосфокінази, буловиявлено менш ніж у 02% хворих.
Безпека ловастатину, пов'язана з впливом на функцію печінки, також підтверджена в мета-аналізі рандомізованих плацебоконтроліруемих клінічних досліджень статинів, що використовуються в лікуванні гіперліпідемії для первинної та вторинної профілактики серцево-судинних захворювань. Доведено, що ловастатин в низьких і середньотерапевтичних дозах володіє таким же профілембезпеки, як симвастатин або правастатин[13].
Статини в комплексній терапії цукрового діабету 2-го типу
У хворих на цукровий діабет 2-го типу ризик розвитку серцево-судинних захворювань вище, ніж у загальній популяції. Відповідно, вище і рівень смертності. Приблизно 75% летальних результатів у цій категоріїхворих обумовлені серцево-судинними захворюваннями. Звичайно, жорсткий контроль глікемії дозволяє знизити ризик розвитку ускладнень, але більшою мірою - мікроангіопатій. Дисліпідемія відноситься до головних факторів ризику діабетичної макроангіопатії і проявляється підвищеним рівнем ЛПНЩ, ТГ, а також зниженням концентрації ЛПВЩ. Американська асоціація цукрового діабету (ADA) рекомендує використання статинів для корекції дисліпідемії у хворих на цукровий діабет 2-го типу старше 40 років зрівнем загального холестерину
130 мг /дл і вище. Як показує аналіз субгрупп пацієнтів з цукровим діабетом, які брали участь у великих клінічних дослідженнях, Агресивна терапія дисліпідемії у цієї категорії пацієнтів дозволяє значно знизити ризик розвитку серцево-судинних захворювань[14]. Препарат, який призначається для корекції гіперхолестеринемії, повиненвідповідати ряду вимог:
ефективність;
безпека;
многонаправленность дії;
зручність у використанні для пацієнта;
економічна доступність.
Ліпрокс приймають один раз на день під час вечері, що забезпечує пригнічення синтезу холестерину в нічний час, коли цей процес найбільш активний. Така схема прийому препарату значно підвищує комплаєнс пацієнта. Зазвичай на початку лікування препарат призначають в дозі 20 мг, в подальшому його добова доза може бути знижена до 10 мгабо поетапно збільшена до 80 мг на день. Гіполіпідемічний ефект ловастатину розвивається протягом першого тижня лікування, досягає максимуму через 3-4 тижні і далі зберігається незмінним.
Антиатерогенні властивості ловастатину переконливо продемонстровані як на експеримен
тальних моделях атеросклерозу, так і у людини. Ефективність дії ловастатину спеціально вивчалася в дослідженнях MARS, ACAPS, CCAIT, AFCAPS /TexCAPS, FATS та інших (табл.)
Крім цього, ловастатин володіє хорошим профілем безпеки, ефективний як у первинній, так івторинної профілактики. Таким чином, Ліпрокс повністю відповідає всім вимогам, які пред'являються до гиполипидемическим засобів, і може застосовуватися у великій категорії пацієнтів з дисліпідемією, включаючи хворих з ІХС, артеріальною гіпертензією, низькою концентрацією ЛПВЩ, ожирінням, цукровим діабетом, діагностованим атеросклерозом судин мозку або периферичних судин, а також у пацієнтів, які мають фактори ризику розвитку атеросклерозу.
Стаття надана компаніями "Промо-Ремеді" і BIOFARM ®
Література
1.
For the AFCAPS /TexCAPS Research Group. Primary prevention of acute coronary with lovastatin in men and women with average ch
про
lesterol levels. JAMA 1998. 2. Sposito AC, Mansur AP Am J Cardiol 1999 83.
3. Filipiak K, Opolski G www.test.biofarm.pl/doniesienia.php
4. Downs J., Jama 1998; 279: 1615-22. 5. Blankenhorn D Ann Intern Med 1993; 119/6. Dujovne C. Am J Med 1991; 31 vol. 91 (supp 18).
7. Coronary angiographic changes with lovastatin therapy: the Monitored Atherosclerosis Regression Study (MARS). Ann Internal Med 1993.
8. Brown BG, Hillger L et al. ANN NY Acad Sci, 1995; 748.
9. Treasure C., New Engl., J. Med. 1995; 332; 481-487 2222 22 874. 10. Amarenco P, Neurology 2001 57 (Supl 2).
11. Ichida Y, Hasegawa G Cardiovasc.Res. 2001; 49: 281-287 2222 22 874. 12. Kurpesa M., Krzeminska-Pakula M. Pozalipidowe dzialania statyn. Forum Kardiologow 2003 tom 8 nr 4. - S. 129-13. Denus S., Spinler S.A., Miller K., Peterson A.M. Statins and Liver Toxicity: A Meta-Analysis. Pharmacotherapy 2004; 24 (5).
14. Moon SK, Kashyap ML Pharmacologic Treatment of Type 2 Diabetic Dyslipidemia. Pharmacotherapy, 2004 24 (12).
15. Downs J. Results of ACAPS /TexCAPS, JAMA, 1998 20: 1615-1622.
16. Hochgraf E Metabolism, 1994; 43: 11-17 JAMA - 1998 May 27; 279 (20).
17. Ridker P., Circulation 2003; 107.
18. Джанашия П.Х., Назаренко В.О., Ніколенко С.А. Дісліпопротеідеміі: клініка, діагностика, лікування. Навчальний посібник. Російський державний медичний університет. Москва, 2000.
19. Sotiriou CG Cheng JW Ann Pharmacother - 01-Dec-2000; 34.
20. Isaacson I., Am. J. Cardiol, 1994.
21. Arch Intern Med 2001; 161.
22. Romano M, Labinvest 2000; 80 7.
23. Horne B.D., Muhlestein J.B., Carlquist J.F. i wsp.
JACC 2000; 36.
24. Аронов Д.М. Лікування і практика атеросклерозу. - М.: Тріада-Х, 2000.
25. Грацианский Н.А. Кардіологія, 1997 № 11.
26. Шевченко О.П., Шевченко А.О. Статини інгібітори ГМГ-КоА-редуктази.Москва: Реафарм, 2003.
27. Brouet A, Sonveaux P, Dessy
З
et al. Circ Res 2001; 89.
28. Feron O, Dessy C, Desager JP et al. Circulation 2001; 103.
29. Laufs U, Fata V, Plutzky
Про
et al.
Circulation 1998; 97. 30. Діагностика та корекція порушень ліпідного обміну з метою профілактики та лікування атеросклерозу, Комітет експертів ВНОК, Кардиоваскулярная терапія і профілактика, 2004 № 2 (пр.), 35.
31.
Аронов
Д.
М. Consilium-Medicum. 2001; 10.
32. Lefer DJ, Scalia R, Jones SP et al.
FASEB J 2001; 15.
За матеріалами:
Medicus
Amicus
Атеросклероз (atherosclerosis, грец. Athere кашка + sklerosis ущільнення, затвердіння) - поширене хронічне захворювання, яке характеризується системним ураженням артерій еластичного типу. В стінках артерій виникають вогнища ліпідної інфільтрації і розростання сполучної тканини з утворенням фіброзних бляшок, які звужують просвіт і порушують фізіологічні функції уражених артерій. Це призводить до органним та /або загальним розладів кровообігу.В залежності від локалізації атеросклеротичного процесу в судинній системі формуються певні клінічні синдроми, деякі з них розглядають як нозологічні форми (наприклад, ІХС).
Основною причиною атеросклерозу життєво важливих органів і його серйозних ускладнень (раптова смерть, гострий інфаркт міокарда, нестабільна стенокардія, інсульт тощо) є гіперхолестеринемія, а точніше -специфічні зміни ліпідного спектра крові, які характеризуються високим рівнем проатерогенних ліпідів: холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) та дуже низької щільності (ЛПДНЩ), тригліцеридів (ТГ), ремнантов хіломікронів та їх транспортних білків - аполіпопротеїну В, ліпопротеїну (a) і низьким рівнем в крові антиатерогенного холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ) і його транспортного білка апо-AI[31].
Серед методів диференційованої корекції порушення ліпідного спектра крові виділяють наступні:
немедикаментозні (антиатеросклеротическая дієта, фізичні навантаження, усунення чинників ризику);
медикаментозні (фармакотерапія статинами, фібратами, препаратами нікотинової кислоти,секвестрантами жовчних кислот);
хірургічні (операція шунтування частини тонкого кишечника, плазмаферез ЛПНЩ).
У дослідженнях із застосуванням повторних коронарографій встановлена здатність цих методів гальм
зить прогресування коронарного атеросклерозу і навіть викликати його частковий регрес.
Найбільш ефективні в цьому відношенні серед всіх методів і засобів виявилися інгібіториГМГ-КоА-редуктази, тобто статини, інгібуючі синтез холестерину на рівні освіти мевалонової кислоти - попередниці холестерину.
Перший інгібітор ГМГ-КоА-редуктази - компактін був виділений в 1976 р. групою японських дослідників на чолі з A. Endo з продуктів життєдіяльності грибкової цвілі Penicillium citrinum. Компактін не отримав застосування в клініці, проте дослідження на клітиннихкультурах і in vivo продемонстрували його високу ефективність і послужили стимулом до пошуку інших статинів. У 1980 р. з міститься в грунті грибкового мікроорганізму Aspergillus terreus був виділений потужний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази ловастатин. В клінічну практику він був впроваджений в 1987 р..
Всебічна оцінка ловастатину в численних наукових дослідженнях і багатий досвід клінічногозастосування дозволяють розглядати його в якості еталонного препарату групи статинів. На сьогодні він є найбільш вивченим статинів[18].
Лікарський засіб Ліпрокс містить 20 мг ловастатину, що є ліпофільним трициклічних лактонові з'єднанням, яке набуває біологічну активність в результаті часткового гідролізу в печінці. Ліпофільні властивості ловастатину забезпечують селективну дію на синтез холестерину в цьому органі. Ліпрокс інгібує синтез ендогенного холестерину в початковій стадії, завдяки чому відбувається значне зниження в плазмі крові загального холестерину, ЛПНЩі ЛПДНЩ, аполіпопротеїну В і підвищення вмісту ЛПВЩ, які володіють антиатерогенні дією. У меншій мірі препарат знижує рівень тригліцеридів. Гіполіпідемічна ефективність ловастатину підтверджена багатьма дослідженнями (рис.) Фармакодинамічний ефект Ліпрокса не обмежується впливом на показники ліпідограмми. Важливе значення мають ще так звані неліпідні або плейотропних терапевтичні ефекти, які не залежать від основного механізму дії Ліпрокса.
Головні плейотропних ефекти Ліпрокса:
поліпшення функції ендотелію, що згодом веде до усунення симптомів ішемії міокарда[9];
гальмування утворення тромбу[10];
протизапальну дію;
стабілізація атеросклеротичної бляшки;
попередження прогресуючого потовщення стінок судин.
Ліпрокс покращує функцію ендотелію, тим самим сприяючи розширенню коронарних артерійпри атеросклерозі та усунення симптомів ішемії міокарда[9]. Порушення функції ендотелію характеризується дисбалансом між судинорозширювальними і судинозвужувальними медіаторами, що діють на судинну стінку. При цьому, як правило, зменшується кількість вазодилататорів, до яких відносяться оксид азоту (NO) і простациклін, і збільшується кількість вазоконстрикторів - ендотеліну-1 і ангіотензину II.
Поліпшення функції ендотелію на фоні прийому статинів реалізується подвійно: опо-средованно через нормалізацію ліпідного спектра крові та за допомогою прямого впливу на ендотелій внаслідок посилення судинорозширюючих (збільшення синтезу NO ендотелієм під впливом ловастатину[11]) І зниження активності судинозвужувальних (ловастатин опосередковано зменшує синтез ендотеліну- 1) стимулів у стінці судин позаЗалежно від впливу на ліпідний спектр крові[27-29].
Доведено, що статини мають здатність відновлювати функцію ендотелію і тим самим сприяти нормальному вазомоторному відповіді вінцевих і периферичних артерій. Слід підкреслити, що ця властивість проявляється вже при їх малих дозах, і для цього не потрібно тривалих термінів лікування[32]. Антиішемічний ефект виражаєтьсяу зменшенні нападів стенокардії та ознак ішемії міокарда при фізичному навантаженні. У хворих значно знижується величина депресії сегмента ST, збільшується час до настання ішемії при навантажувальною пробі, виявляється значне зниження периферичного опору[24, 26].
Гальмування утворення тромбу - це дія Ліпрокса обумовлено декількома механізмами опосередкованого впливу насистему згортання крові. З одного боку, ловастатин збільшує фібринолітичну активність плазми[19]шляхом підвищення активності тканинного активатора плазміногену і зниження активності інгібітора активатора плазміногену РАІ-1. У досліджуваній групі пацієнтів ловастатин на 22% зменшував експресію РАІ-1 в порівнянні з плацебо[20]. З іншого боку, препарат модифікує функцію тромбоцитів: знижуючи вміст холестерину в мембрані тромбоцитів, він змінює її властивості ізменшує ступінь агрегації тромбоцитів (зміна 842% a 759%)[16].
Таким чином, статини виробляють антитромботичні ефекти, які зменшують ризик тромбозу глибоких вен[21].
Протизапальну дію
Останнімчасом все більше підтверджень отримує гіпотеза про важливу роль запалення і імунних реакцій організму в генезі атеросклерозу і особливо його ускладнень і загострень[24-26].
Встановлено, що ловастатин зменшує адгезію моноцитів до ендотелію у відповідь на вплив прозапальних медіаторів (фактор активації тромбоцитів, лейкотриен В4), інгібує синтез моноцитами МСР-1 (Monocyte Chemotactic Protein-1 який відіграє провідну роль в патогенезі атеросклерозу, впливає на посилення запальних процесів ), а також IL-6 IL-8 в периферичної крові[22].
Встановлено також, що чим вище рівень С-реактивного білка (hsCRP - "high selective CRP", незалежний попередник майбутніх серцево-судинних інцидентів) в крові хворого, тим вище частота ускладнень атеросклерозу і смертність від них. Ловастатин знижує концентрацію С-реактивного білка на 148% (р <0001)[17], І цей ефект не залежить від впливу на пригнічення синтезу холестерину[23].
У дослідженні AFCAPS /TexCAPS показано, що переваги лікування статинами в осіб з низьким рівнем ЛПНЩ, але високою концентрацією С-реактивного білка можуть бути такими ж значними, як і ті, що спостерігаються в осіб з очевидною гіперхолестеринемією[17]. Таким чином, ловастатин, пригнічуючи запальний процес в судинах, значно і швидко оптимізує протягом атеросклеротичної хвороби серця, головного мозку,периферичних артерій.
Стабілізація атеросклеротичної бляшки
Головною причиною дестабілізації атеросклеротичної бляшки є руйнівну дію протеолітичних ензимів, таких якметаллопротеінази, які продукують моноцити і макрофаги. Статини мають здатність інгібувати їх виділення, що доведено в in vitro-дослідженнях на макрофагах тварин і людини. Крім цього, ловастатин сприятливо впливає на процеси, що відбуваються всередині бляшки і зміни її структури, опосередковано і безпосередньо стабілізуючи її[12].
Завдяки зниженню рівня ЛПНЩ,поліпшення функції ендотелію, протизапальній дії, а також гальмування утворення тромбу, статини, в т.ч. ловастатин, сприяють стабілізації атеросклеротичної бляшки, зменшуючи тим самим вірогідність її розриву і ризик розвитку інфаркту міокарда та нестабільної стенокардії[16, 18].
Так, в клінічних дослідженнях доведено, що фармакотерапія ловастатином забезпечує[15]:
зниження ризику розвитку інфаркту міокарда і раптової серцевої смерті на 37%;
зниження кількості кардіоінвазівних процедур і коронарної реваскуляризації на 33%;
зменшення ризику розвитку нападів нестабільної стенокардії на 32%.
Попередження прогресуючого потовщення стінок судин
Інгібуючи запальний процес в стінках судин, статини зменшують товщину комплексу media-intima. Сприятливий вплив на судини також грунтується на зниженні синтезу деяких білків, що виникає внаслідок блокуваннясинтезу мевалонату. В результаті значно редукується проліферація гладких м'язів стінок артерій. Ця дія ловастатину, як і інші плейотропних ефекти, не залежить від впливу на ліпіди крові[12].
Безпека фармакотерапії ловастатином
Фармакотерапія статинами, як відомо, тривала (довічна). Вонаобов'язкова при вторинної профілактики повторних коронарних інцидентів після перенесеного інфаркту (міокарда або мозку), а також показана з метою первинної профілактики, тому настільки важливими та актуальними є питання безпеки цієї групи препаратів.
Здатність ловастатину попереджати розвиток ІХС, знижувати ризик її ускладнень і підвищувати виживаність хворих переконливо продемонстрована в дослідженнях, проведених на високому науковому рівні. Так, переносимість ловастатину ретельно оцінювали в спеціально присвяченому цьому питанню дослідженні EXCEL (ВсебічнаКлінічна Оцінка ловастатину). Це перше велике рандомізоване плацебоконтроліруемое дослідження, яке оцінювало довготривалу безпеку статинів[13].
У дослідження EXCEL були включені більше 8000 пацієнтів з помірною гіперхолестеринемією, які отримували протягом 2 років ловастатин в різних дозуваннях. Дослідження показало, що за частотою та профілю побічних ефектівловастатин практично не відрізняється від плацебо. У невеликої частини хворих відзначали шлунково-кишковий дискомфорт, збільшення активності трансаміназ у три і більше разів вище верхньої межі норми (при терапії в максимальних дозах приблизно в 2%, а в звичайних дозах - менш ніж у 1%), що свідчило про потенційно гепатотоксичними ефекті препарату. Токсична дія препарату на м'язову тканину, що виявляється болями в різних групах м'язів і підвищенням рівня креатинфосфокінази, буловиявлено менш ніж у 02% хворих.
Безпека ловастатину, пов'язана з впливом на функцію печінки, також підтверджена в мета-аналізі рандомізованих плацебоконтроліруемих клінічних досліджень статинів, що використовуються в лікуванні гіперліпідемії для первинної та вторинної профілактики серцево-судинних захворювань. Доведено, що ловастатин в низьких і середньотерапевтичних дозах володіє таким же профілембезпеки, як симвастатин або правастатин[13].
Статини в комплексній терапії цукрового діабету 2-го типу
У хворих на цукровий діабет 2-го типу ризик розвитку серцево-судинних захворювань вище, ніж у загальній популяції. Відповідно, вище і рівень смертності. Приблизно 75% летальних результатів у цій категоріїхворих обумовлені серцево-судинними захворюваннями. Звичайно, жорсткий контроль глікемії дозволяє знизити ризик розвитку ускладнень, але більшою мірою - мікроангіопатій. Дисліпідемія відноситься до головних факторів ризику діабетичної макроангіопатії і проявляється підвищеним рівнем ЛПНЩ, ТГ, а також зниженням концентрації ЛПВЩ. Американська асоціація цукрового діабету (ADA) рекомендує використання статинів для корекції дисліпідемії у хворих на цукровий діабет 2-го типу старше 40 років зрівнем загального холестерину
130 мг /дл і вище. Як показує аналіз субгрупп пацієнтів з цукровим діабетом, які брали участь у великих клінічних дослідженнях, Агресивна терапія дисліпідемії у цієї категорії пацієнтів дозволяє значно знизити ризик розвитку серцево-судинних захворювань[14]. Препарат, який призначається для корекції гіперхолестеринемії, повиненвідповідати ряду вимог:
ефективність;
безпека;
многонаправленность дії;
зручність у використанні для пацієнта;
економічна доступність.
Ліпрокс приймають один раз на день під час вечері, що забезпечує пригнічення синтезу холестерину в нічний час, коли цей процес найбільш активний. Така схема прийому препарату значно підвищує комплаєнс пацієнта. Зазвичай на початку лікування препарат призначають в дозі 20 мг, в подальшому його добова доза може бути знижена до 10 мгабо поетапно збільшена до 80 мг на день. Гіполіпідемічний ефект ловастатину розвивається протягом першого тижня лікування, досягає максимуму через 3-4 тижні і далі зберігається незмінним.
Антиатерогенні властивості ловастатину переконливо продемонстровані як на експеримен
тальних моделях атеросклерозу, так і у людини. Ефективність дії ловастатину спеціально вивчалася в дослідженнях MARS, ACAPS, CCAIT, AFCAPS /TexCAPS, FATS та інших (табл.)
Крім цього, ловастатин володіє хорошим профілем безпеки, ефективний як у первинній, так івторинної профілактики. Таким чином, Ліпрокс повністю відповідає всім вимогам, які пред'являються до гиполипидемическим засобів, і може застосовуватися у великій категорії пацієнтів з дисліпідемією, включаючи хворих з ІХС, артеріальною гіпертензією, низькою концентрацією ЛПВЩ, ожирінням, цукровим діабетом, діагностованим атеросклерозом судин мозку або периферичних судин, а також у пацієнтів, які мають фактори ризику розвитку атеросклерозу.
Стаття надана компаніями "Промо-Ремеді" і BIOFARM ®
Література
1.
For the AFCAPS /TexCAPS Research Group. Primary prevention of acute coronary with lovastatin in men and women with average ch
про
lesterol levels. JAMA 1998. 2. Sposito AC, Mansur AP Am J Cardiol 1999 83.
3. Filipiak K, Opolski G www.test.biofarm.pl/doniesienia.php
4. Downs J., Jama 1998; 279: 1615-22. 5. Blankenhorn D Ann Intern Med 1993; 119/6. Dujovne C. Am J Med 1991; 31 vol. 91 (supp 18).
7. Coronary angiographic changes with lovastatin therapy: the Monitored Atherosclerosis Regression Study (MARS). Ann Internal Med 1993.
8. Brown BG, Hillger L et al. ANN NY Acad Sci, 1995; 748.
9. Treasure C., New Engl., J. Med. 1995; 332; 481-487 2222 22 874. 10. Amarenco P, Neurology 2001 57 (Supl 2).
11. Ichida Y, Hasegawa G Cardiovasc.Res. 2001; 49: 281-287 2222 22 874. 12. Kurpesa M., Krzeminska-Pakula M. Pozalipidowe dzialania statyn. Forum Kardiologow 2003 tom 8 nr 4. - S. 129-13. Denus S., Spinler S.A., Miller K., Peterson A.M. Statins and Liver Toxicity: A Meta-Analysis. Pharmacotherapy 2004; 24 (5).
14. Moon SK, Kashyap ML Pharmacologic Treatment of Type 2 Diabetic Dyslipidemia. Pharmacotherapy, 2004 24 (12).
15. Downs J. Results of ACAPS /TexCAPS, JAMA, 1998 20: 1615-1622.
16. Hochgraf E Metabolism, 1994; 43: 11-17 JAMA - 1998 May 27; 279 (20).
17. Ridker P., Circulation 2003; 107.
18. Джанашия П.Х., Назаренко В.О., Ніколенко С.А. Дісліпопротеідеміі: клініка, діагностика, лікування. Навчальний посібник. Російський державний медичний університет. Москва, 2000.
19. Sotiriou CG Cheng JW Ann Pharmacother - 01-Dec-2000; 34.
20. Isaacson I., Am. J. Cardiol, 1994.
21. Arch Intern Med 2001; 161.
22. Romano M, Labinvest 2000; 80 7.
23. Horne B.D., Muhlestein J.B., Carlquist J.F. i wsp.
JACC 2000; 36.
24. Аронов Д.М. Лікування і практика атеросклерозу. - М.: Тріада-Х, 2000.
25. Грацианский Н.А. Кардіологія, 1997 № 11.
26. Шевченко О.П., Шевченко А.О. Статини інгібітори ГМГ-КоА-редуктази.Москва: Реафарм, 2003.
27. Brouet A, Sonveaux P, Dessy
З
et al. Circ Res 2001; 89.
28. Feron O, Dessy C, Desager JP et al. Circulation 2001; 103.
29. Laufs U, Fata V, Plutzky
Про
et al.
Circulation 1998; 97. 30. Діагностика та корекція порушень ліпідного обміну з метою профілактики та лікування атеросклерозу, Комітет експертів ВНОК, Кардиоваскулярная терапія і профілактика, 2004 № 2 (пр.), 35.
31.
Аронов
Д.
М. Consilium-Medicum. 2001; 10.
32. Lefer DJ, Scalia R, Jones SP et al.
FASEB J 2001; 15.
За матеріалами:
Medicus
Amicus
...