Ю. А. Карпов, професор Інститут кардіології ім. А. Л.Мясникова РКНПК МОЗ РФ, Москва
Артеріальна гіпертонія (АГ) є головним фактором ризику, що прискорює розвиток атеросклерозу і збільшує ймовірність інфаркту міокарда (ІМ) та цереброваскулярних ускладнень. Незважаючи на те що у визначенні прогнозу серцево-судинних захворювань при взаємодії декількох факторів ризику з АГ накопичений великий досвід, до цих пір хворі для клінічних досліджень з оцінки лікарської терапії при АГ відбиралися тільки напідставі одного фактора - підвищеного рівня артеріального тиску (АТ). Тим часом в останні роки, і це знайшло відображення в методичних рекомендаціях Всесвітньої організації охорони здоров'я /Міжнародного товариства з артеріальної гіпертонії (ВООЗ /МОАГ) 1999 року, стратегія антигіпертензивного лікування (терміни початку, вибір препарату) визначається наявністю або відсутністю факторів, що визначають низький, середній , високий і дуже високий ризик ускладнень АГ. Вивченню цього надзвичайно важливогопитання - впливу антигіпертензивної терапії на прогноз хворих з АГ і супутніми факторами ризику - присвячено кілька великих досліджень, у тому числі що проводяться в даний час. Першим з них завершилося випробування INSIGHT (International Nifedipine once-daily Studi: Intervation as a Goal in Hypertension Treatment).
В рамках цього великого дослідження порівнювалася частота виникнення фатальних і нефатальних ускладнень у хворих з АГ і супутніми факторамиризику. Пацієнти були розділені на дві групи. Перша група отримувала лікування антагоністом кальцію (АК) групи дигідропіридинів - ніфедипіном тривалої дії з уповільненим і контрольованим вивільненням - ОСМО-Адалат. Друга - комбінацію діуретиків амілорид /гідрохлортіазид, причому для досягнення цільового зниження АТ в подальшому при необхідності використовувалася комбінація кількох препаратів. Тому інтерес до результатів цього дослідження, крім вищевикладеного, обумовлений щедекількома обставинами.
По-перше, необхідно згадати дискусію з питань безпеки АК, ініційовану групою американських дослідників у 1995 році. В результаті проведеного ними ретроспективного аналізу було висунуто припущення, що АК негайного вивільнення (ніфедипін короткої дії, в капсулах або таблетках) можуть погіршувати прогноз хворих з АГ та ІХС при тривалому використанні цих ліків. Відсутність в той час проспективних контрольованихдосліджень із застосуванням АК не дозволяло остаточно вирішити питання про безпеку навіть нових представників АК, включаючи лікарську форму ніфедипіну не тільки з уповільненим, але і з контрольованим вивільненням - ОСМО-Адалат. Слід зазначити, що в ході досліджень HOT, Syst-Eur і STOP-2 в якості стартової терапії призначалися також дигідропіридинові АК тривалої дії (фелодипін і нітрендіпін), і було показано, що зниження артеріального тиску, особливо цільове, покращує прогноз при АГ. Однакоднозначного рішення прийнято не було.
Друге, не менш важлива обставина полягає в тому, що до останнього часу не знайдено остаточної відповіді на одне з ключових питань сучасної гіпертензіологіі: чи справді «нові» антигіпертензивні препарати (АК, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту та ін) перевершують «старі» (діуретики, -блокатори) в плані поліпшення прогнозу хворих з АГ. Справа в тому, що докази сприятливого впливузниження артеріального тиску на перебіг та наслідки хвороби при неважкої АГ були отримані в ході досліджень, якраз із застосуванням «старих» препаратів, а такі дослідження, як CAPPP і STOP-2 в ході яких вивчався це питання, піддаються цілком обгрунтованій критиці через недосконалості протоколу.
INSIGHT - це великомасштабне проспективное рандомізоване дослідження з використанням подвійного сліпого методу, тобто повністю відповідає всім сучасним вимогам. Набір хворихпроходив в 703 центрах дев'яти країн. У дослідження включалися хворі у віці від 55 до 80 років з гіпертонічною хворобою з АТ понад 150/95 мм рт. ст. або ізольованим підвищенням систолічного артеріального тиску (САТ) понад 160 мм рт. ст. при наявності одного з таких факторів ризику: куріння, гіперхолестеринемія, цукровий діабет I і II типу, сімейний анамнез раннього розвитку серцево-судинних захворювань, гіпертрофія міокарда лівого шлуночка (ГЛШ), ознаки перевантаження лівого шлуночка, протеїнурія,ураження периферичних артерій, ІХС, перенесений раніше ІМ.
Таким чином, перші чотири стану є чітко встановленими факторами ризику розвитку кардіо-та цереброваскулярних захворювань; ГЛШ і протеїнурія - прямі свідчення органних поразок, решта - маніфестують виражений атеросклеротичний процес. З дослідження виключали хворих при наявності злоякісної АГ, клінічних ознак серцевої недостатності (СН), некомпенсованого цукровогодіабету і перенесених у попередні 12 місяців порушень мозкового кровообігу, ІМ, операції реваскуляризації міокарда та балонної транслюмінальної коронарної ангіопластики.
Протокол лікування. Хворі отримували або ОСМО-Адалат (група А) в стартовій дозі 30 мг один раз на день, або комбінацію діуретиків амілорид /гідрохлортіазид (група Б або активного контролю) у початковій дозі 25 /25 мг один раз на день з метою знизити артеріальний тиск до показника менше140/90 мм рт. ст. або на 20/10 мм рт. ст. від початкового. Якщо цього не вдавалося досягти, то через два тижні подвоювали дози стартових препаратів, і далі також кожні два тижні приєднували атенолол 25-50 мг або, при наявності протипоказань до -блокаторів, еналаприл 5-10 мг; а на наступному етапі будь-який інший антигіпертензивний препарат, за винятком АК або діуретиків. Після досягнення цільового зниження АТ хворий спостерігався лікарями не менше трьох років з 4-місячними інтервалами.
Цілі дослідження (кінцеві точки). Основна мета - встановлення комбінованої частоти таких ускладнень, як інсульт, ІМ, СН і кардіо-та цереброваскулярна смертність. Вторинні мети - визначення частоти загальної смертності, кардіо-і цереброваскулярної смертності і загальної кількості таких ускладнень, як інсульт, ІМ, СН, минуще порушення мозкового кровообігу, погіршення перебігу раніше стабільної стенокардії, поява стенокардії, ниркованедостатність, кардіо-та цереброваскулярна смерть.
Результати. У загальній складності було відібрано 6321 хворий: 3157 хворих у групу ОСМО-Адалата і 3164 хворих у групу активного контролю. Середній вік хворих склав 65 років. Близько чверті хворих мали ізольоване підвищення САД.
В обох терапевтичних групах АД знизилося з вихідного рівня 173 ± 14/99 ± 8 мм рт. ст. до 138 ± 12/82 ± 7 мм рт. ст. до кінця періоду титрування іпотім не піднімалося протягом усього періоду спостереження (рис. 1). У 71% хворих АД контролювалося на необхідному цільовому рівні на тлі монотерапії (значно вищий показник в порівнянні з іншими дослідженнями), причому 90% пацієнтів отримували монотерапію протягом всього дослідження. Близько 25% хворих отримували два препарати, а 4% - три антигіпертензивних кошти. Хворі на цукровий діабет виявилися більш резистентними до терапії, оскільки приєднання другого і третьогопрепаратів було потрібно в 40% випадків. Такі фактори, як вік, куріння, стать, гіперхолестеринемія, гіпертофія лівого шлуночка і атеросклеротичне ураження судин практично не впливали на інтенсивність антигіпертензивної терапії. Навпаки, хворі з ізольованим підвищенням САД краще реагували на проведене лікування (АК і діуретики є препаратами вибору для цієї категорії хворих). Ці спостереження дозволили зробити висновок про те, що наявність додаткових факторів ризику у хворогоз АГ не перешкоджає досягненню цільового рівня артеріального тиску.
Дослідження INSIGHT показало, що ОСМО-Адалат ефективний у порівнянні з «золотим стандартом» (діуретики) в плані зменшення серцево-судинної захворюваності та смертності (первинна мета), які склали 63% у групі АК і 58% у групі діуретиків (різниця недостовірна). Відносно всіх клінічних результатів (сума первинних і вторинних точок) різниця також була недостовірною. Всього різних ускладнень було зафіксовано 383 в групі хворих, які отримували ОСМО-Адалат, і 397 в групі активного контролю.
При аналізі вторинних цілей вдалося виявити, що ОСМО-Адалат також ефективний в плані зниження смертності. Загальна смертність була однаковою в обох групах. Причини смерті в основному не були пов'язані із захворюваннями серцево-судинної системи - 56% подібних випадків в групі АК і 54% - в групі активного контролю (різниця недостовірна). Кардіо-і цереброваскулярна смертність була також однаковою - 19% в групі А і 16% в групі Б.
Загальна серцево-судинна захворюваність і смертність, а також загальна смертність (сумарний підсумок первинних і кінцевих точок - основна мета) склали 121% в групі ОСМО-Адалата і 125% в групі діуретиків. Це майже на 50% нижче, ніж прогнозувалося на основі визначення серцево-судинного ризику (використання Фрамінгамского дослідження для не пройшли лікування хворих), і підтверджує переваги лікування АК (рис. 2). Ці дані свідчать про безпеку ОСМО-Адалата при тривалому застосуванні, так як переваги лікування АГ не зводяться нанівець внаслідок збільшення смертності від інших причин.
Переносимість. Як і очікувалося, в групі брали ОСМО-Адалат частіше відзначалися периферичні набряки, а в групі діуретиків - метаболічні порушення. Однак набряки виникали в основному в період титрування, з часом зникали і рідко ставали причиною відміни лікування. Також слід зазначити, що серцебиття зустрічалося однаково часто в обох групах в невеликому відсотку випадків. Завдяки особливостям нової лікарської форми ніфедипіну з уповільненим і контрольованим вивільненням активної субстанції ОСМО-Адалат значно краще переносився, ніж раніше капсули або таблетки ніфедипіну.
Звертає на себе увагу вперше продемонстроване достовірне зменшення частоти виникнення нових випадків подагри , Периферичних судинних поразок і особливо цукрового діабету в осіб, які отримували АК. За час спостереження швидкість клубочкової фільтрації знизився в групі АК тільки на 18%, в той час як у групі хворих, які отримували діуретики, на 43% (р = 002). В цілому у хворих групи активного контролю виявлена більш висока частота серйозних побічних ефектів (28%) у порівнянні з групою брали ОСМО-Адалат (25%, р = 002).
Таким чином, в умовах суворо контрольованого випробування вперше вдалося довести, що сучасне антигіпертензивний засіб ОСМО-Адалат порівнянно з діуретиками, коли мова йде про зниження артеріального тиску і попередження кардіо-та цереброваскулярних ускладнень АГ. Ці дані отримані в результаті спостереження за хворими з численними факторами ризику серцево-судинних захворювань, що максимально наближене до умов реальної клінічної практики. Міжнародний характер дослідження не залишає сумнівів у правомірності цих висновків для будь-якої країни. Важливою перевагою ОСМО-Адалата визнана краща переносимість порівняно з діуретиками, завдяки чому, безумовно, хворі більш охоче погоджуються на лікування. Багаторічна терапія сучасним препаратом ОСМО-Адалат дозволила знизити ймовірність появи нових метаболічних захворювань і зберегти життя пацієнтів.
За даними дослідження INSIGHT, Дигідропіридиновий АК ОСМО-Адалат є ефективним і безпечним препаратом, який поліпшує прогноз при АГ, що дозволяє розглядати його як препарат вибору для тривалого лікування АГ, особливо у пацієнтів із супутніми факторами ризику.
Рисунок 1. Ефективність гіпотензивної терапії. Середні рівні АТ
Рисунок 2. Результат INSIGHT дослідження. Передбачуване зниження ризику за даними Фремінгамского дослідження
Стаття опублікована в журналі Лікар