Т.В. Тюріна, В.Н. Хірманов

Антагоністи повільних кальцієвих каналів займають одне з провідних місць в лікарській терапії хворих із серцево-судинними захворюваннями. Так, при лікуванні артеріальної гіпертензії широко використовуються похідні дигідропіридинового ряду[1], В тому числі і препарати з коротким періодом дії. Ці ліки викликали протягом багатьох років як великі надії, так і чималі розчарування.

Створення дигідропіридинових похідних з пролонгованим дією нетільки забезпечило зручність використання, а й збільшило безпеку їх застосування у зв'язку з повільним наростанням і постійністю концентрації препарату в крові. Дані багатоцентрових досліджень[2,3]свідчать не тільки про антигіпертензивної ефективності дигідропіридинових похідних другого покоління, а й про їх сприятливий вплив на органи-мішені артеріальної гіпертензії, на метаболічні параметри. Нещодавно в ряду дигідропіридинових антагоністів повільних кальцієвихканалів з пролонгованим ефектом з'явився новий препарат - Ніфекард XL, Що представляє трифазну лікарську форму SR /GITS з керованим вивільненням ніфедипіну, призначену для прийому один раз на день.

Мета дослідження.

Оцінити ефективність і безпеку нового лікарського препарату ніфедипіну пролонгованої дії - Ніфекарду XL прилікуванні хворих з м'якою та помірною есенціальною артеріальною гіпертензією в рамках відкритого рандомізованого перехресного дослідження в порівнянні з традиційною лікарською формою ніфедипіну.

Критерії включення в дослідження, методи та об'єкти дослідження.

Критеріями включення у дослідження були м'яка або помірна есенціальна артеріальна гіпертензія (АГ) покласифікації ВООЗ /МОАГ (1999)[4], Вік пацієнтів - старше 18 років. Кожен пацієнт був поінформований про особливості дослідження і давав на нього згоду. У дослідження не включалися пацієнти з симптоматичною АГ, із застійною серцевою недостатністю (III-IV клас по NYHA), з пороками серця, обструктивної кардіоміопатією, з артеріальною гіпотензією, з гострим інфарктом міокарда, з ураженням нирок, печінки, з нестабільною стенокардією, з порфірією , з інсультами чи транзиторнимиішемічними атаками протягом 6 місяців, що передували дослідженню, з важкими порушеннями ритму і провідності (в т.ч. фібриляцією передсердь), з вагітністю і лактацією, з високою чутливістю до ніфедипіну в минулому. Перед включенням у дослідження всім пацієнтам виконувалася електрокардіографія. В результаті відбору в дослідження увійшли 30 пацієнтів - 10 жінок і 20 чоловіків у віці від 22 до 73 років (СР вік 488 ± 139 років). На момент включення у дослідження всі пацієнтиотримували антигіпертензивну терапію -? -Адреноблокатори, діуретики, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту або недігідропірідіновие антагоністи кальцію, в тому числі в складі комбінованої терапії. Лише 19 пацієнтів (633%) вважали, що ця терапія ефективна (приводила до нормалізації артеріального тиску). Дизайн дослідження передбачав визначення у пацієнтів факторів ризику, ступеня АГ відповідно до рекомендацій ВООЗ /МОАГ (1999), експертів Наукового товариства з вивчення артеріальної гіпертонії,наукового товариства кардіологів[1,4,5], Визначення параметрів гемодинаміки пацієнтів - рівня артеріального тиску (АТ) і частоти серцевих скорочень (ЧСС) при кожному офісному вимірі (першому і шести наступних - перед початком терапії кожним з досліджуваних препаратів, через 2 і 4 тижні від початку терапії кожним із препаратів), при добовому моніторуванні АТ (4-х дослідженнях у кожного пацієнта - перед початком лікування кожним з досліджуваних препаратів і через 4 тижні терапії).Добове моніторування АТ (ДМАТ) здійснювалося приладом ТМ-2421 (A & D, Японія) за стандартним протоколом[6]. Перед початком терапії кожним з досліджуваних препаратів (при призначенні першого і перед призначенням другого препарату) був період «відмивання» терміном в 1 тиждень. Рандомізація пацієнтів здійснювалася за допомогою спеціальної таблиці. Пацієнти першої групи протягом 4-х тижнів повинні були приймати стандартний ніфедипін, починаючи з дози 10 мг 3 рази на день; пацієнти другоїгрупи протягом такого ж періоду повинні були приймати Ніфекард XL, починаючи з дози 30 мг 1 раз на день. Через 2 тижні терапії кожним з досліджуваних препаратів контролювалося відсутність побічних явищ. При недостатності гіпотензивного ефекту (перевищення рівня офісного АТ 140/90 мм рт.ст.) доза прийнятого препарату подвоювалася. При кожному відвідуванні визначалася і прихильність пацієнтів лікування (при зіставленні кількості реально прийнятих таблеток та кількості таблеток, якінеобхідно було прийняти).

Результати дослідження.

Тривалість артеріальної гіпертензії складала у пацієнтів від 6 до 39 років (171 ± 88 років). Серед факторів ризику АГ, ускладнень та асоційованих з нею захворювань відзначені: куріння - у 16 пацієнтів (533%), гіперхолестеринемія - у 6 (200%), обтяжена по АГ спадковість - у 27 (90%), ожиріння - у 6 (200%), порушення толерантності до глюкози - у 1(33.%), Гіподинамія - у 16 (533%), гіпертрофія лівого шлуночка - у 21 (700%), протеїнурія - у 6 (200%), гіпертонічна ангіопатія судин сітківки - у 28 (933%), стенокардія - У 3 (100%), інсульти в анамнезі - у 1 (33%), транзиторні ішемічні атаки в анамнезі - у 4 (133%). 9 чоловіків були старше 55 років, 2 жінки - старше 65 років. При присвоєння пацієнтам певної кількості балів (в залежності від числа факторів ризику і ступеня АГ) в середньому кожноговизначено 56 балів (від 1 до 8), що свідчить про потенційно несприятливому перебігу АГ. Перед терапією Ніфекардом XL і ніфедипіном параметри гемодинаміки у обстежених хворих не розрізнялися як за даними офісних вимірювань, так і за результатами СМАД (рис. 1). До кінця 4-го тижня для нормалізації рівня АТ 26 пацієнтів приймали однакові дози Ніфекарду XL і стандартного ніфедипіну: 11 - в тому і в іншому випадку по 30 мг на добу, 7 - по 60 мг на добу, 4 інших пацієнта приймали 30 мгНіфекарду XL, в той час як при використанні стандартного ніфедипіну їм знадобилося 60 мг. Таким чином, дози Ніфекарду XL і ніфедипіну, що необхідний для нормалізації артеріального тиску у пацієнтів всієї групи в цілому, були цілком порівнянні: 370 ± 129 мг Ніфекарду XL відповідали 410 ± 147 мг стандартного ніфедипіну (p> 0 05). У пацієнтів, що приймали Ніфекард XL і стандартний ніфедипін, в рівній мірі зменшилися прояви дисциркуляторної енцефалопатії (Головні болі,запаморочення, шум у вухах, хиткість і т.д.). Гіпотензивний ефект препаратів визначався на підставі даних офісного вимірювання та добового моніторування АТ. За результатами офісних вимірювань відзначено істотне зниження систолічного (АДС) і діастолічного АТ (АДД) як при прийомі Ніфекарду XL (відповідно, на 269 ± 65 і 167 ± 79 мм рт.ст.), так і при прийомі стандартного ніфедипіну (відповідно на 205 ± 80 і 131 ± 64 мм рт.ст.). Проте на тлі терапії Ніфекардом XL ступіньзниження АДС і АДД була більше (р <0,05) (рис. 2) при отсутствии существенной разницы в приросте ЧСС. При этом не отмечено чрезмерного снижения гипотензивного уровня АД. Данные суточного мониторирования АД также свидетельствовали о гипотензивной эффективности изучаемых препаратов. Так, среднедневное АДС снизилось при приеме Нифекарда XL на 18,7±9,2, а при приеме нифедипина на 16,7±8,9 мм рт.ст. Среднедневное АДД снизилось соответственно на 10,7±6,7 и 10,5±8,3 мм рт.ст. На фоне лечения Нифекардом XL у 8 из 12 пациентов с недостаточным снижением АД в ночные часы отмечена нормализация его суточного профиля (« dippers »), у 3 пацієнтів з надмірною зниженням АТ вночі його добовий профіль не змінився, але ступінь зниження тиску дещо зменшилася (з 257% до 231%). У той же час на тлі терапії стандартним ніфедипіном більшою мірою знизилося АДС вночі (р <005), але при істотному збільшенні його варіабельності. Так, якщо на тлі терапії Ніфекардом XL варіабельність АДС і АДД вдень і вночі недостовірно зменшилися, то на тлі терапії ніфедипіном - збільшилися (р <005) (рис. 3А і 3В). Відомо, що підвищена варіабельність АТ є незалежним фактором ризику ураження органів-мішеней артеріальної гіпертензії[7]. Варіабельність АДС і АДД вдень при лікуванні ніфедипіном виявилася істотно вище, ніж при лікуванні Ніфекардом XL (р <005). На тлі терапії як Ніфекардом XL, так і стандартним ніфедипіном достовірно знизився показник навантаження підвищеним АДС і АДД вдень і вночі («індекс часу гіпертензії»). Однак при лікуванні Ніфекардом XL встановлено достовірно більше зниження «індексу часу гіпертензії» для АДС днем (рис. 4). Визначено безпеку прийому досліджуваних препаратів. Так, на тлі прийому Ніфекарду XL у одного пацієнта відзначалася підвищена стомлюваність, також у одного - кардіалгії, а на тлі прийому ніфедипіну три пацієнти указиваліна відчуття жару і почервоніння обличчя, у одного з'явилося запаморочення. Проте ні в одному випадку не потрібно відміни препарату. Таким чином, як при лікуванні пацієнтів з артеріальною гіпертензією Ніфекардом XL, так і стандартним ніфедипіном зменшилися прояви дисциркуляторної енцефалопатії. У той же час за даними офісного вимірювання відзначена велика ступінь зниження АТ на фоні терапії Ніфекардом XL (при відсутності ознак активації симпатичної нервової системи). Антигіпертензивна ефективність Ніфекарду XL була підтверджена і результатами СМАД. Поряд зі зниженням середніх показників АДС і АДД вдень і вночі на тлі лікування Ніфекардом XL у більшості пацієнтів з недостатнім зниженням АТ в нічні години відзначена нормалізація його добового профілю, у пацієнтів же з надмірною зниженням АТ вночі дещо зменшилася ступінь цього зниження. При лікуванні стандартним ніфедипіном більшою мірою знизилося АДС вночі, але при значному збільшенні його варіабельності. Істотно, що варіабельність АДС і АДД вдень при прийомі Ніфекарду XL виявилася нижчою, ніж при прийомі ніфедипіну, що більш сприятливо щодо ризику ураження органів-мішеней артеріальної гіпертензії. При лікуванні Ніфекардом XL встановлено також більше зниження «індексу часу гіпертензії» для АДС днем, ніж при лікуванні стандартним ніфедипіном. Поряд з антигіпертензивної ефективністю Ніфекарду XL відзначена його безпеку - м'яке і стійке зниження артеріального тиску протягом доби, відсутність скільки-небудь істотних побічних явищ.

Література

1. Рекомендації з профілактики, діагностики та лікування артеріальної гіпертензії //Артеріальна гіпертензія. - 2001. - 7 1. - 1-16.
2. Hansson L., Lindholm L., Ekbom T. et al. Randomized trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular morbidity and mortality the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension - II Study //Lancet. - 1999. - Vol. 354. - P.1751-56.
3. Brown M.J., Palmer C., Castaigne et al. Morbidity and mortality in patients randomized to double-blind treatment with long-acting calcium cannal blockers or diuretic in the International Nifedipine GITS Study: Intervention as a Goal in Hypertensive Treatment (INSIGHT) //Lancet. - 2000. - Vol. 356. - P.366-372.
4. 1999 WHO-ISH guidelines for thе management of hypertension //J.Hypertens. - 1999. - 17 2. - 151-183.
5. Профілактика, діагностика та лікування первинної артеріальної гіпертонії в Російської Федерації. Перша доповідь експертів Наукового товариства з вивчення артеріальної гіпертонії, наукового товариства кардіологів і міжвідомчої ради з серцево-судинним захворюванням (ДАГ-1) //Кардіологія. - 2000. - 4 11. - 65-96.
6. Рогоза О.М., Нікольський В.П., Ощепкова Е.В. /Добову моніторування артеріального тиску (методичні питання) //За ред., Арабідзе Г.Г. і Атькова О.А. //M., 1997.
7. Кобалава Ж.Д., Котовська Ю.В. Моніторування артеріального тиску: методичні аспекти та клінічне значення. - Москва, 1999.

Опубліковано з дозволу адміністрації Російського Медичного Журналу.