Ж. Д. Кобалава
Д октор медичних наук, професор

 

В кінці ХХ століття багато вважалися довгі роки непорушними позиції по АГпіддані критичному перегляду. Нові епідеміологічні дані, новірезультати клінічних досліджень і нові, засновані на доказовій базіміжнародні стандарти з'явилися, по суті, викликом традиційнимуявленням про АГ. В результаті за останні 5-10 років у поглядах напоходження, діагностику та лікування АГ відбулися досить істотні зміни.

Етіологія і патогенез АГ

 

У першу чергу слід відзначити остаточне визнання полігенноесенціальною АГ, що означає необхідність її розгляду не тільки якхвороби хронічно підвищеного артеріального тиску, а й як складний комплекс взаємопов'язаних ігемодинамічних, і метаболічних, і нейрогуморальних порушень. Наступна,модифікована ілюстрація мозаїчної теорії Пейджа (рис. 1), демонструєсучасні уявлення проосновних патогенетичних механізмах АГ.Практична значущість цієї схеми - в демонстрації складності підборуєдиного, навіть самого сучасного препарату, коригуючого порушення підвсіх цих механізмах. Слід мати на увазі можливість трансформації хвороби зодного варіанта в інший як у міру її прогресування, так і під впливомпрепаратів. Забігаючи наперед, скажемо, що ця схема підтверджує необхідністькомбінованої гіпотензивної терапії у більшості пацієнтів.Ситуація залишаєтьсяпроблемною, і незважаючи на те, що нам дуже багато відомо про залученихмеханізмах, ми не маємо прогностичних критеріїв, що дозволяють визначити шлях,по якому пройде розвиток АГ у конкретного хворого. Великі надії пов'язаніз вивченням генетичних аспектів АГ. Виділено рідкісні моногенні форми АГ. Щож до есенціальною АГ або гіпертонічної хвороби, то найбільшдокументована роль генів ренін-ангіотензинової системи, зокрема генаангиотензиногенаі його рецептора, гена АПФ. Аллели 6А і 235Т генівангиотензиногена є параметрами, службовцями в ряді країн для визначеннягенетичної схильності до АГ.

 

 

 

Рисунок 1. Мозаїчна теорія патогенезу АГ

 

Значущі також ген -адуціна, ген рецептора інсуліну і ген трансформуючогофактора росту 1. Досягнуті помітні успіхи в генній терапії експериментальноїАГ.

 

Наступна позиція - епідемія метаболічного варіанту АГ, відомого такожяк «смертельний квартет» або «синдром сучасного способу життя». Основнапричина цієї епідемії, як виявляється з останнього визначення, криється всучасному способі життя зі зниженням фізичної активності та нераціональнимхарчуванням. Це визначає крайню актуальність первинної профілактики АГ. Порядзі «старими» сьогодні активно обговорюються так звані нові метаболічніфактори ризику. До їх числавідносяться: сечова кислота, ендогенний тканиннийактиватор плазміногену, дефіцит естрогенів, гомоцистеїн, фібриноген, факторзгортання крові VII, d-димер, ліпопротеїн (а), С-реактивний білок. Не меншеувагу привертають відносно нові гемодинамічні фактори ризику у зв'язку зїх істотною роллю не тільки в становленні АГ, а й особливо у формуванніїї ускладнень, - так, чим вище частота серцевих скорочень, тим гірше прогноз.Експериментальні дослідження свідчать проможливості атерогенності цьоговпливу в результаті посилення судинного стресу. Пульсовий тиск всечастіше розглядається як один з найбільш інформативних інтегральних показниківАД, особливо в осіб похилого віку; а з впровадженням методу добовогомоніторування АТ стали доступні і такі показники, як варіабельність артеріального тиску інічна гіпертонія. Підвищена варіабельність артеріального тиску і відсутність належного нічногозниження АТ означає прискорення темпу ураження органів-мішеней і наближеннягрізних серцево-судинних ускладнень АГ. Ці чинники зберігають своєнесприятливий значення і при нормалізованих середніх значеннях АТ. Говорячи проновому в патогенезі АГ, слід зазначити зсув фокусу з резистивних артерій навеликі магістральні судини з вивченням їх розтяжності /еластичності. У нашідні визнана істотна роль ендотелію та оксиду азоту в генезісерцево-судинних ускладнень, пов'язаних з АГ. При цьому судинного ендотелію тапошуку медикаментозного впливу найого порушену функцію надається всебільше значення. Ендотелій судин не випадково розглядається, з одногобоку, як найбільш рано уражаються органи-мішень АГ, а з іншого - якджерело підвищення артеріального тиску як такого. Основною його функцією є підтримкарівноважного стану протилежних процесів, що регулює станмеханізмів, які в кінцевому підсумку визначають прогресування ускладнень. Цетонус судин, синтез та інгібування ростових факторів, неспецифічнезапалення, яке визначає прогноз гіпертонічної васкулопатии,істотний вплив на гемостаз і тромболізис. Сьогодні все переконливіше звучитьальтернативна концепція патогенезу АГ, пропагандистом якої в нашій країнібув професор Г. Г. Арабидзе. Відповідно до цієї концепції, в основі прогресуванняесенціальною гіпертонії лежить порушення рівноваги між ангіотензином 2 іоксидом азоту з надлишком першого і /або з нестачею другого. Особливу увагупри обговоренні сучаснихпоглядів на патогенез АГ слід звернути навизнання ролі неспецифічного запалення у прогресуванні гіпертонічноїваскулопатії.

 

Показники АТ

 

Новий підхід до проблеми АГ також пов'язаний зі зміною поглядів на показникиАТ. В рамках традиційних уявлень АГ розглядалася як захворювання зчіткої патофізіологічної детермінантою у вигляді підвищеного ОПСС. Чутливиммаркером підвищеного ОПСС вважавсярівень ДАТ, який багато років домінувавяк діагностичний критерій тяжкості АГ і показник ефективності лікування.Впровадження на початку століття в клінічну практику методу сфігмоманометр -видатного відкриття свого часу - на довгі роки звузило погляд на АГ до цифрАТ. На сучасному етапі вивчення АГ акцент робиться на рівні систолічного артеріального тискуі пульсового тиску (ПД). Кінець уявленням про нешкідливість підвищення САД звіком поклало Фрамінгамское дослідження. Пізнішедані про високупрогностичної цінності САД були підтверджені в дослідженнях SHEP і MRFIT.Сумнівна правомочність уявлень про нешкідливість низького рівня ДАТ.Останній аналіз бази даних Фрамінгамского дослідження виявив зворотний зв'язокміж частотою серцево-судинних подій і рівнем ДАТ при будь-якому рівні САД.Незалежним фактором ризику є ПД. Особливо виразно його впливпроявляється у відношенні коронарних подій і серцевої недостатності.Підвищений ПДасоціюється також з більшою частотою коронарного атеросклерозу,інсультів, лакунарних інфарктів, судинної деменції, ХНН. Для вимірювання ПДвикористовуються нові версії старих методик. Далі - відсутність вікових норм АТ.Сьогодні мова йде про єдині нормах АТ у дорослих пацієнтів. Традиційновважається, що найбільш складним завданням є корекція рівня ДАТ, проте врезультаті проведення великих контрольованих досліджень з'ясувалося, що більшзначимо САД. Доведена користь ібезпека істотного зниження підвищеногоАТ. Дослідження НОТ переконливо продемонструвало, що для того, щобістотно знизити ризик серцево-судинних ускладнень і дійсно вирішитизадачу гіпотензивної терапії, тиск треба знизити не на 10-12 мм рт. ст., якми зазвичай робимо, а до цільового рівня, тобто на 26-30 мм рт. ст. Доведенокористь і безпеку лікування АГ та ізольованої систолічної АГ в похилому істаречому віці.

 

Цільове АТ

 

Незважаючи на очевидне зниження захворюваності та летальності серед лікованихпацієнтів з АГ, показники серцево-судинної захворюваності та летальності вцій групі перевищують аналогічні в осіб з нормальним тиском. Цим обумовленарекомендація обов'язкового досягнення цільового АТ (табл. 1). Цільове, абонеобхідну, АТ - це те нововведення, яке істотно відрізняє сучасністандарти гіпотензивної терапії. Про що ми можемо говорити твердоі однозначно? Проте, що бажаний рівень цільового тиску при наявності супутнього цукровогодіабету повинен бути менше 130/85 мм рт. ст. і про ще більш вираженому зниженніпри наявності ХНН або вираженої протеїнурії. Але не так просто йде питання зцільовим АТ при неускладнених формах АГ, щодо яких відсутні дані продоцільності зниження АТ нижче рівня 140-150/90 мм рт. ст. Додатковийаналіз дослідження по оптимальному лікуванню гіпертонії (HOT), яке дужеактивно обговорювалося і стало основою для сучасних рекомендацій про необхідністьзниження його нижче 135/85 мм рт. ст., не підтвердив сприятливість наслідківвід такого рівня досягнутого АТ у пацієнтів без цукрового діабету. Приповторному аналізі та поділі пацієнтів на дві групи - з діабетом і бездіабету - ми бачимо, що при виразною користь в групі хворих з діабетом попоказниками серцево-судинної летальності та загальної летальності динаміка вгрупі хворих без цукровогодіабету має протилежну, хоча і статистичнонедостовірну спрямованість. Тому сьогодні розумніше (безпечніше) говорити процільовому тиску не нижче 140/90 мм. рт. ст. в неускладнених випадках АГ.

 

Методи діагностики

 

Зміна поглядів на природу хвороби, на механізми її патогенезусприяло розширенню діагностичного спектра, який ми повиннівикористовувати для всебічної оцінки пацієнта з АГ. Вклінічній практиціміцно утвердився метод добового моніторування АТ. Сучасні стандартивизначають показання, коли цей метод є обов'язковим: високаваріабельність артеріального тиску, підозра на гіпертонію білого халата, симптоми гіпотонії,рефрактерна АГ. Для цього методу чітко визначені нормативні показники. Взв'язку зі зміщенням інтересу з резистивних судин на магістральні відбуваєтьсяповернення на новому рівні до старих, широко використовуваним раніше методам діагностики,таким яквимір швидкості поширення пульсової хвилі і вимірцентрального пульсового тиску.

 

АГ і практика доказової медицини

 

Золотим стандартом для зважених підходів є доказова базабагатоцентрових клінічних досліджень. В останні роки завершилися багатовеликі дослідження в гіпертензіологіі, в тому числі сравнивавшие традиційнізасоби (діуретики та -адреноблокатори) з «новими»класами гіпотензивнихзасобів.

 

В історії «доказової гіпертензіологіі» можна виділити три основніперіоди: 60-70-ті роки - «золотий» період, дав повне уявлення протрадиційних лікарських препаратах, включаючи дані про вплив на кінцевіточки діуретиків і -адреноблокаторів; подальше 20-річчя - «період застою»,коли, незважаючи на активне клінічне застосування, відсутні дані провплив на кінцеві точки інгібіторів АПФ, антагоністівкальцію; в 1995 роцінастав так званий «період ренесансу», коли було розпочато близько 40великих досліджень, покликаних відповісти на найактуальніші питанняклінічної гіпертензіологіі.

 

За останні п'ять років завершився ряд великих досліджень (табл. 2). Булапродемонстрована цінність для лікування цієї поширеної форми АГпролонгованої дигідропіридинового антагоніста кальцію нісолдіпіном. Врезультаті цей клас препаратів поряд з діуретикамивіднесений до числа засобіввибору для лікування АГ в похилому віці. Для лікування цієї групи пацієнтівтакож ефективне використання лізиноприлу. Цей препарат ефективний у огряднихпацієнтів, що підтверджує дослідження TROPHY, він також уповільнюєпрогресування ретинопатії (дослідження EUCLID). Дані дослідження EUCLIDтакож говорять те, що лізиноприл знижує рівень мікроальбумінурії (вдослідженні порівнюються лізиноприл і ніфедипін). Дослідження НОТпродемонструвало цінністьі можливість досягнення цільового АТ, необхідністькомбінованого режиму застосування гіпотензивних препаратів і раціональністьзастосування аспірину в низькій дозі у пацієнтів з нормалізованим тиском дляпервинної профілактики ІХС. У дослідженнях CAPPP, UKPDS LIVE STOP-HYPERTENSION2 була підтверджена висока клінічна цінність традиційних гіпотензивнихпрепаратів у порівнянні з новими. Крім того, було встановлено наступне:висока цінність інгібіторів АПФ для уповільненняпрогресування ускладнень АГпри цукровому діабеті (CAPPP), першорядна значимість нормалізації артеріального тиску(Перевищує цінність нормоглікемії) для попередження розвитку мікро-імакросудинних ускладнень цукрового діабету (UKPDS); переваги діуретикаіндапаміду-ретард над інгібіторами АПФ еналаприлом по регресу гіпертрофіїлівого шлуночка (LIVE); доцільність лікування АГ в осіб старечого вікуіз застосуванням всіх найголовніших класів гіпотензивних препаратів (STOP-HYPERTENSION2).

 

Групи високого ризику

 

В результаті проведених епідеміологічних і контрольованих клінічнихдосліджень стало очевидним: чим вище ризик розвитку серцево-судиннихускладнень при АГ, тим більше користь від раціональної, як правило, індивідуальнопідібраною гіпотензивної терапії. У результаті виникло поняття про групивисокого ризику і так званої ризик-стратегії, заснованої на індивідуальномувиборі препаратів ввідповідно до індивідуального спектром факторів ризику. Допроблемним групам з високим ризиком розвитку ускладнень відносяться: гіпертонія зураженням нирок; АГ у літніх; АГ при цукровому діабеті; АГ у жінок вменопаузі; АГ і дисліпідемія. Зростання частоти ХНН, у тому числі при леченой АГ, -один з недозволених питань сучасної гіпертензіологіі. Встановлено, щорівень креатиніну та ступінь протеїнурії є найбільш ціннимипрогностичними маркерами ступеня ризику розвиткусерцево-судиннихускладнень. Мікроальбумінурія традиційно вважається маркером залучення нирок,тоді як сучасні дані переконливо демонструють, що цей показникчутливо відображає як ступінь генералізованого мікросудинного ураження,так і ступінь сумарного ризику. Про це свідчить тісна позитивназалежність мікроальбумінурії з ураженням основних органів-мішеней приартеріальної гіпертонії (рис. 2).

 

 

 

Рисунок 2. Мікроальбумінурія - незалежний фактор ризикусерцево-судинних ускладнень

 

Гіпертрофія лівого шлуночка - це незалежний потужний фактор ризику,суттєво погіршує прогноз АГ. Обнадіюють дані, що реалізаціянаціональної програми по боротьбі з АГ в США на тлі значного збільшеннячастоти використання гіпотензивних засобів привела до суттєвого зменшення впопуляції як поширеності АГ, так і гіпертрофії ЛШ.Практично в дварази зменшилася поширеність ГЛШ, заснована на ЕКГ-критерії. Тим неменше відносно групи пацієнтів з АГ і ГЛШ поки не дозволені наступніпитання: який з класів препаратів найбільш ефективний для регресу ГЛШ; якіфактори визначають регрес ГЛШ (очевидно відсутність паралелізму між ступенемзниження артеріального тиску і регресом ГЛШ); яка довготривала користь від регресу ГЛШ; зчим пов'язане зростання частоти серцевої недостатності у пацієнтів з АГ?

Основна увага у практичній діяльності лікаря - через дуже високогоризику розвитку ускладнень - повинно бути направлено на групу хворих з АГ іінсуліннезалежний цукровий діабет. Вже незначне підвищення артеріального тиску до такзваного «нормального підвищеного артеріального тиску» (САД 130-139 і /або ДАТ 85-89 мм рт.ст.) є підставою для медикаментозної терапії. У цій групі показаноагресивне лікування з метою досягнення цільового АТ менше 130/85 мм. рт. ст. Всібільше і більшенакопичується даних про переваги інгібіторів АПФ прицукровому діабеті та АГ, проте в цілому питання щодо препаратів першоговибору в цій численній групі пацієнтів залишається відкритим. Широкодискутується в даний час питання про доцільність застосування в ційгрупі антагоністів кальцію. З одного боку, є дані, що ставлять під питаннябезпека застосування тепер уже пролонгованих дигідропіридиновихантагоністів кальцію (дослідження ABCD, FACET, MIDAS), cіншого - значновелика за обсягом і тривалості спостереження база даних, отриманих вдослідженнях НОТ, INSIGHT та SystEur, не підтвердила ці побоювання іпродемонструвала безпеку і високу ефективність застосування засобів цієїгрупи. Остаточну відповідь ми отримаємо в осяжному майбутньому, коли закінчатьсятакі найбільші дослідження, як ALLHAT, ASCOT, VALUE.

 

Нові рекомендації ВООЗ-МОАГ

 

Новірекомендації ВООЗ-МОАГ прийняті в січні 1999 року. Які їхпринципові відмінні риси? Вперше за багато років узгодженіпринципові позиції різних міжнародних стандартів з АГ, стався відхід відстадійного та якісного підходу і введена стратифікація пацієнтів за ступенемризику. Чому ми разом з рівнем артеріального тиску обов'язково повинні враховувати ступінь ризику?Чим більше факторів ризику, тим гірше прогноз у пацієнта з АГ. При однаковомурівні артеріального тиску, але при наявності факторівризику виникнення важких ускладненьприблизно в 20 разів імовірніше, ніж без цих факторів, у той час як істотнорізний рівень АТ при однаковому спектрі факторів ризику призводить до ускладненьвсього в два-три рази частіше.

 

Практично важливий акцент на раціональну нізкодозовой терапію. Показано, щодля нормалізації артеріального тиску потрібно в середньому призначення трьох-п'яти препаратівприблизно у 3/4 пацієнтів. Встановлено, що всі шість класів сучаснихгіпотензивнихпрепаратів ефективно знижують АТ в якості засобів монотерапіїлише в половині випадків. Дослідження НОТ продемонструвало, що для досягненняцільового тиску 75% пацієнтам потрібно комбінована гіпотензивна терапія.

 

Нови чи ці дані? Загалом, немає. Проаналізувавши базу даних, на яку мипосилаємося при обговоренні проблеми АГ, можна побачити, що в більшостідосліджень частота комбінованої терапії дуже висока (рис. 3).

  

Рисунок 3. Частота комбінованої гіпотензивної терапії

 

Раціональне комбінування грунтується на дотриманні двох принципів: повинніпризначатися препарати з різним механізмом дії і з різним спектром впливуна переносимість. У табл. 1 наведені раціональні, менш раціональні танераціональні комбінації гіпотензивних препаратів.

 

Істотну еволюцію зазнали завдання гіпотензивної терапії, із позиційсьогоднішнього знання потрібно не тільки знизити артеріальний тиск, але і вплинути на механізмипрогресування хвороби. Найбільші надії у вирішенні цього завдання пов'язані зкласом препаратів, що впливають на ренін-ангіотензин-альдестероновую систему.

 

Принципи медикаментозної терапії

 

Що змінилося? При призначенні лікування виходять зі ступеня ризику, а не тількиз рівня артеріального тиску. Вибір препарату для початку терапії повинен здійснюватися зшестикласів, включаючи антагоністи рецепторів ангіотензину-2. Тактика ступеневоїпризначення препаратів змінилася ліберальної тактикою або індивідуальним виборомгіпотензивних засобів. У сучасних стандартах чітко визначені критерії дляпереважного класового вибору препаратів. Надії на наступнідесятиліття пов'язані з активним вивченням двох класів препаратів: антагоністіврецепторів ангіотензину-2 та інгібіторів вазопептідаз.

 

Незважаючи назначний прогрес у наших знаннях про гіпертонічної хвороби,в клінічній гіпертензіологіі залишається багато спірних і невирішених питань.Перелічимо деякі з них. Чи раціонально початок медикаментозної терапії привисокому нормальному тиску? Чи доцільно зниження діастолічного тискунижче 90 мм. рт. ст. у пацієнтів без цукрового діабету? Чи є зниженнясерцево-судинної захворюваності та летальності під впливом засобів,блокуючихренін-ангіотензин-альдестероновую систему, незалежним від рівня артеріального тиску,як це стверджують результати дослідження НОРЕ? Чи існуютьклас-специфічні органопротектівние ефекти? Правомочна чи екстраполяціяданих щодо окремих препаратів на групові та класові характеристики?Чи справляють нові класи препаратів додатковий вплив на жорсткі кінцевіточки? Чи викликає гіпотензивна терапія деменції? Яка канцерогенністьгіпотензивних препаратів?

 

Етіологія і патогенез АГ

 

•    
• Визнання полігенно АГ
•    
• Епідемія метаболічного варіанту гіпертонії
•    
• Нові метаболічні фактори ризику
•    
• Нові гемодинамічні фактори ризику
  - ЧСС
  - Пульсовий тиск.   - Варіабельність артеріального тиску
  - Нічна гіпертонія
  
•    
• Генетичнідетермінанти АГ
•    
• Зміщення фокусу з резистивних судин на магістральні
•    
• Визнання істотної ролі ендотелію та оксиду азоту в генезі  серцево-судинних ускладнень
•    
• Визнання ролі неспецифічного запалення у прогресуванні  гіпертонічної васкулопатії
•  

 

Комбінована гіпотензивна терапія

 

Раціональна комбінація

 

•    
• Діуретик + -адреноблокатор
•    
• Діуретик + інгібітор АПФ
•    
• ІАПФ + антагоніст кальцію
•    
• -адреноблокатор + антагоніст кальцію
•    
• -адреноблокатор + 1-блокатор
•  

 

Менш раціональні комбінації

 

•    
• Антагоніст кальцію + діуретик
•    
• -адреноблокатор + інгібітор АПФ
•  

 

Нераціональні комбінації

 

•    
• -адреноблокатор + антагоніст кальцію типу верапамілу або дилтіазему
•    
• Антагоніст кальцію + 1-блокатор
•  

 

Ендотелій: основна функція - збереження рівноважного станупротилежних процесів

 

ТОНУС СУДИН

 

Вазодилятатори

 

•    
• Оксид азоту
•    
• Гіперполярізуется фактор
•    
• Простациклін
•    
• Na-уретіческій пептид С-типу
•  

 

Вазоконстриктори

 

•    
• Ендотелін
•    
• Ангіотензин II
•    
• Тромбоксан А2
•    
• Простагландин Н2
•  

 

ФАКТОРИ РОСТУ

 

Стимулятори

 

•    
• Супероксидних радикалів
•    
• Ендотелін
•    
• Ангіотензин II
•  

 

Інгібітори

 

•    
• Оксид азоту
•    
• Простациклін
•    
• Na-уретіческій пептид С-типу
•  

 

ЗАПАЛЕННЯ

 

Стимулятори

 

•    
• Супероксидних радикалів
•    
• TNF-A.  

 

Інгібітори

 

•    
• Оксид азоту
•  

 

Гемостазу та Тромболізис

 

Протромботичні

 

•    
• Активатор інгібітора
•    
• Плазміногену
•  

 

Антитромботичні

 

•    
• Тканинний активатор
•    
• Плазміногену
•  

     

Рекомендації ВООЗ /МОАГ, 1999: основні положення

 

•    
• Узгодження принципових положень до рекомендацій ОНК VI
•    
• Відхід від «стадійного» і «якісного» підходів
•    
• Стратифікація пацієнтів за ступенем ризику
•    
• Більш низькі рівні «цільового» АТ
•    
• Заміна тактики «ступеневої» призначення препаратів на «ліберальну».  Встановлено ситуації переважного «класового» вибору препаратів. Вибір  препарату для початку терапії з шести основних класів
•    
• Акцент на раціональну нізкодозовой комбіновану терапію
•  

 

Показники АТ

 

•    
• Відсутність вікових норм АД
•    
• Рівнозначність САД і ДАД в лікуванні АГ
•    
• Зміщення акценту з ДАТ на САД
•    
• Визнання провідної ролі САД в якості прогностичного критерію розвитку  ускладнень
•    
• Зворотна залежність між величиною ДАТ і частотою серцево-судинних  ускладнень старшe 50 років.    
• Залежність між величиною пульсового тиску і частотою  серцево-судинних подій
•    
• Доведена користь і безпеку істотного зниження підвищеного артеріального тиску   
•    
• Доведена користь і безпеку лікування АГ і ІСАГ в літньому і старечому  віці
•  

  

Стаття опублікована в журналіЛікуючий Лікар