Професор В.Ю. Мареев
НДІ кардіології ім. А.Л.МясниковаРКНПК МОЗ РФ, Москва

Історія вивчення ренін-ангіотензин-альдостеронової системи

Про роль нейрогормональних порушень у патогенезі серцево-судинних захворювань було відомо досить давно. Понад 100 років тому на рубежі XX століття Tigerstedt і Bergman відкрили ренін, який, як вони вважали, виробляється нирками і грає важливу роль встановленні та прогресуванні артеріальної гіпертонії (АГ). У 30-і роки незалежні дослідження Page, який описав гіпертензін, і Menedez, який назвав відкрите їм речовина ангіотоніном, дозволили розвинути теорію. Знову відкрите речовину (сучасний ангіотензин II) було визнано відповідальним за посилення тонусу судин і підвищення артеріального тиску (АТ). Ще через 20 років було доведено, що. ангіотензин II прямо стимулює синтез гормону альдостерону (Gross та співавт., 1958). У 60-ті роки була описана роль ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) в синтезі ангіотензину II і сформована концепція про функціонування ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) організму. Класичне представлення цієї системи показано на рис. 1. Ангиотензиноген, що виробляється печінкою, підвпливом реніну, що виділяється юкстагломерулярним клітинами нирок, перетворюється в малоактивний декапептид ангіотензин I. На наступному етапі за участю АПФ від ангіотензину I відщеплюються дві амінокислоти і утворюється один з основних ефекторів РААС-ангіотензин II. Цей октапептид сам є потужним вазоконстрикторів і антідіуретіком і, крім того, стимулює синтез багатьох інших гормонів (наприклад, норадреналіну, вазопресину). Одним з важливих властивостейангіотензину II є здатність стимулювати синтез альдостерону корою надниркових залоз. Альдостерон визнали одним з основних факторів затримки рідини в організмі і активного іонообміну в дистальних канальцях нирок, що призводить до втрати організмом калію і магнію. Альдостерон поряд з ангіотензином II багато в чому пов'язаний зі становленням АГ і розвитком симптомів хронічної серцевої недостатності (ХСН), тобто освітою набрякового синдрому.

Створення препаратів, що блокують різні компоненти РААС

Як видно з рис. 1 природним виглядав пошук лікарських засобів для лікування багатьох пацієнтів з АГ і ХСН, які блокують деякі компоненти РААС. Першими виявилися конкурентні антагоністи альдостерону (Див. рис. 1 2). Спіронолактон був синтезований і описаний Kagawa в 1959 р. Сенс застосування спіронолактону, що мав хімічну структуру, cхожую зі структурою альдостерону, полягав у блокаді рецепторів до альдостерону в дистальних канальцях нирок, що надавало помірне діуретичну дію і дозволяло незначно знизити рівень АТ. Через 10 років був синтезований перший антагоніст рецепторів до ангіотензину II, що одержав назву "саралазін"(Див. рис. 1 2). Саралазін давав потужний, проте погано прогнозований антигіпертензивний ефект. Іноді тиск знижувався надмірно, аж до колапсу, в інших випадках рецептори розпізнавали саралазін, як ангіотензин II, що супроводжувалося різким підйомом артеріального тиску. Тому від застосування саралазін довелося відмовитися, але ідея була втілена в життя через 20 років - до кінця 80-х років були синтезовані непептідние селективні антагоністи рецепторів до ангіотензинуII.

Нарешті, в 1971 р. був створений перший інгібітор АПФ (іАПФ) тепротід . Історія цього відкриття вельми цікава. У 1965 р. бразильський учений Ferreira, вивчаючи отрута гримучої змії Bothrops Jararaca, виявив його здатність стабілізувати брадикінін. У подальшому дослідження цілого ряду лабораторій довели, що фермент, стабілізуючий брадикінін(Названий кініназой II), ідентичний АПФ. Класичне уявлення про функціонування вазоконстрикторного, антидіуретичній і стимулюючої проліферацію клітин РААС і протилежної по ефектах вазодилатирующий, діуретичної і блокує проліферацію і ремоделювання органів калікреїн-кінінової системи показано на рис. 2. Точки програми дії іАПФ позначені на рис. 1 і 2. Як видно, іАПФ мають подвійний механізм вазодилатації та зниження рівня артеріального тиску.

Перший іАПФ нонапептіди тепротід був виділений Rubin безпосередньо з отрути змії Bothrops Jararaca в лабораторії фірми "Squibb" в 1971 р. Цей препарат не довго застосовували в клінічній практиці, незважаючи на стійкий гіпотензивну дію. Причиною була його токсичність, короткочасність дії і внутрішньовенний шлях введення. Однак робота по створенню нових іАПФ тривала, і в 1975 р. в тій же лабораторії фірми"Squibb" Cushman і Ondetti синтезували перший пероральний іАПФ SQ 14225 що отримав назву " каптоприл ". Це було революційне відкриття, що поклало початок ери іАПФ в кардіології.

Особливості дії іАПФ. Поняття про тканинних РААС

Активне дослідження механізмів дії іАПФ призвело до цілого ряду відкриттів, найбільш значним з яких було доказ існування локальних (тканинних) РААС (V. Dzau, 1978). Іншими словами, крім плазмового, загальної для організму РААС, активація якої відіграє роль "швидкої допомоги", наприклад, при кровотечі, падінні артеріального тиску, гострому інфаркті міокарда (ГІМ) та ін, була виявлена локальнаРААС, яка функціонує в органах-мішенях, перш за все в серці, нирках, мозку, судинах, периферичної мускулатурі. Схематично це показано на рис. 3. Як видно, вплив основного ефектора РААС, а саме ангіотензину II на ангіотензинових рецептори першого типу (AT. 1. ), Стимулює проліферацію клітин і процеси, що отримали назву ремоделювання органів і тканин. У мозку це призводить до прискорення атеросклеротичного ураження судин,що веде до розвитку інсульту. Гіпертрофія, проліферація гладком'язових клітин периферичних судин супроводжуються розвитком АГ. Ремоделірованіе серця проявляється гіпертрофією міокарда, розвитком фіброзу міокарда і загибеллю кардіоміоцитів (некроз і /або апоптоз). У результаті відбуваються дилатація лівого шлуночка і розвиток симптомів ХСН, що також веде до смерті. В нирках хронічна активація локальної РААС (збільшення продукції ангіотензину II та альдостерону)супроводжується розвитком клубочкової гіпертензії з подальшою загибеллю клубочків, поступовим зниженням фільтрації і зростанням протеїнурії, втратою електролітів, зниженням діурезу і появою ознак хронічної ниркової недостатності (ХНН). Тому з теоретичних позицій, коли ми призначаємо іАПФ, то розраховуємо не тільки на швидкий гіпотензивний, діуретичний та іншої клінічний ефект, який досягають при блокаді плазмової РААС, скільки на органопротекторниевластивості іАПФ, які проявляються при їх тривалому застосуванні та пов'язані з блокадою РААС на тканинному рівні. Ці ефекти, які проявляються починаючи з 3-4-го тижня лікування, дозволяють знизити небезпеку розвитку інсульту, інфаркту, уповільнити розвиток АГ, ХСН і ХНН, іншими словами, сподіватися на поліпшення прогнозу пацієнтів з різними серцево-судинними захворюваннями. Саме цей унікальний профіль дії і дозволив назвати іАПФ "Наріжнимкаменем у лікуванні " і. "Золотим стандартом у терапії серцево-судинних захворювань" (Матеріали XIII Всесвітнього конгресу кардіологів, 1998).

іАПФ при артеріальній гіпертонії і порушенні функції нирок

Як відомо, абсолютним показанням до застосування того чи іншого препарату є доведеність його дії на прогноз захворювання , Підтверджена в ході тривалих контрольованих досліджень. Розглянемо основні дослідження, які з позицій "медицини доказів" підтверджують показання до застосування іАПФ.

Як це не дивно, перше і основне показання до застосування іАПФ - АГ не малопідтверджень аж до кінця 90-х років. Метааналіз досліджень з b-адреноблокаторами (БАБ) і діуретиками у хворих з АГ доводив, що при зменшенні діастолічного АТ нижче 90 мм рт.ст. вдається на 42% (р < 0,001) снизить риск развития инсульта и на 14% (р < 0,01) - коронарной болезни сердца и инфарктов миокарда (R.Collins и соавт., 1990). Стало ясно, что новые препараты, претендующие на первое место в лечении АГ, должны доказать свою эффективность и быть по крайней мере не хуже БАБ и диуретиков.

САРР

Проект по запобіганню ускладнень гіпертонії при лікуванні іАПФ каптоприлом отримав назву CAPP і його реалізація проводилась в Скандинавії в 1990-1997 рр У цей рандомізоване проспективное відкрите дослідження зі сліпими кінцевими точками (препарати призначали відкрито, оцінка результатів лікування проводилася закрито, незалежним комітетом експертів) увійшло 10 895 пацієнтів з АГ (діастолічний тиск у положенні лежачи більше 100 мм рт.ст.). Половинапацієнтів отримували традиційну терапію БАБ і сечогінними засобами, а друга - каптоприлом у дозі 50-100 мг 2 рази на день. Прогноз хворих, включених до групи лікування каптоприлом, виявився гірше, так як діастолічний АТ у пацієнтів було достовірно вище (на 17 мм рт.ст.), ніж в групі порівняння. Така відмінність припускає збільшення числа інсультів на 15%. Крім того, серед пацієнтів, що лікувалися каптоприлом, було більше хворих з інсультами чи транзиторнимпорушенням мозкового кровообігу в анамнезі. Більш часто АГ поєднувалася з цукровим діабетом.

В результаті дослідження не було отримано відмінностей у сумарній частоті інфарктів, інсультів та інших серцево-судинних катастроф у хворих після прийому іАПФ і пацієнтів, які лікувалися БАБ і сечогінними засобами. Більше того, була тенденція до зниження (на 23%, р = 0091) серцево-судинної смертності та достовірноменша (на 14%, р = 004) частота захворюваності на цукровий діабет. Єдиним параметром, за яким при лікуванні мали перевагу БАБ і діуретики, було зниження частоти інсультів. Однак, як уже говорилося вище, подібне, скоріше за все, можна зв'язати з різним вихідним станом хворих.

У підгрупі пацієнтів з АГ, нелікованих раніше, яким гіпотензивну терапію призначали вперше, каптоприл мавявні переваги перед БАБ і діуретиками і достовірно знижував (на 46%; р = 0015) ризик серцево-судинної смертності. Крім того, каптоприл у пацієнтів з АГ і цукровим діабетом достовірно знижував ризик ГІМ і загальної смертності.

Таким чином, дослідження CAPP вперше довело, що іАПФ (каптоприл) можуть бути засобами першої лінії в лікуванні АГ або принаймні не поступаються БАБ і діуретиків, а в деякихвипадках, особливо при супутньому цукровому діабеті, і перевершують їх.

З позицій рекомендацій з лікування АГ Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВООЗ) та Міжнародного товариства по боротьбі з артеріальною гіпертонією (МОАГ), ризик серцево-судинних ускладнень і смерті у хворих з АГ визначається далеко не рівнем артеріального тиску, а супутніми факторами ризику і захворюваннями (1999 г). Наявність діабету, навіть при м'якій АГ, багаторазово підвищує ризик смерті, примушуючи лікарів прагнути до більшого зниження рівня артеріального тиску.

У третьому розділі вже згадуваних рекомендацій ВООЗ і МОАГ (1999 р.) говориться: " наприклад, 65-річний чоловік з діабетом і стенокардію при АД 145/90 мм рт.ст. має ризик серцево-судинної захворюваності та смертності в 20 разів більше, ніж 40-річний чоловік зтаким же АТ і без додаткових факторів ризику і серцево-судинної патології навпаки, 40-річний чоловік з АД 170/105 мм рт.ст. має лише 2-3-кратний ризик серцево-судинної захворюваності та смертності, ніж його одноліток з АД 145/90 мм рт.ст. і аналогічними факторами ризику ". Крім того, метааналіз великих проспективних досліджень показав, що приєднання до діабету мікроальбумінурії, що свідчить про початок нефропатії , Удвічіпідвищує ризик смерті хворих (SF Dinneenn і співавт., 1997).

SHEP

Як було показано в дослідженні SHEP , Лікування БАБ і сечогінними засобами хворих з АГ дозволяє знизити ризик серцево-судинних ускладнень на 34% як при наявності,так і при відсутності супутнього діабету. Однак у діабетиків справжня частота таких ускладнень після активного лікування залишалася в 15 рази вище, ніж у хворих з АГ без діабету до початку терапії. Іншими словами, потрібно шукати більш активних способів гіпотензивної терапії при АГ і діабеті.

FACET

Дослідження, що намагалося відповісти на питання про перспективи лікування хворих з АГ, діабетом і порушеною функцією нирок, отримало назву FACET . В ньому порівнювали клінічну ефективність, вплив на біохімічні показники і кінцеві точки (смерть, інфаркт, інсульт, термінальна ниркова недостатність) одного з найбільш перспективних іАПФ фозиноприлу і дигідропіридиновогокальцієвого антагоніста третього покоління - амлодипіну. Особливостями фозиноприлу є подвійний шлях виведення його з організму, що дозволяє безпечно застосовувати його у випадках ниркової або печінкової недостатності. Крім того, фозиноприл має достовірно менше побічних реакцій , В тому числі і виникнення кашлю, що визначає його можливіпереваги перед іншими ІАПФ .

Гіпотензивний ефект обох препаратів в дослідженні FACET виявився приблизно однаковим. За ступенем зниження систолічного артеріального тиску амлодипін навіть мав невелику перевагу. По зміні рівня глюкози, інсуліну і ліпідів достовірних відмінностей не виявлено. Відзначено тільки позитивний вплив фозиноприлу в порівнянні з амлодипіномна рівень креатиніну (-1% проти +6%) і фібриногену (-9% проти +2%). При цьому виявлено суттєве та достовірне розходження щодо впливу на наслідки хвороби. Ризик сумарних кінцевих точок (смерть + інфаркти + інсульти) при застосуванні іАПФ знижувався на 51%. Рідше реєструвалися і екстракардіальні ускладнення (рак і ХНН).

АВСD

В іншому дослідженні хворих з АГ і діабетом (ABCD) іАПФ еналаприл достовірно знижував (більш ніж в 4 рази) смертність і частоту ГІМ в порівнянні з кальцієвих антагоністом нісолдіпіном. Це дослідження довело, що іАПФ є засобами вибору при лікуванні АГ в поєднанні з діабетом і порушеною функцією нирок. Більш докладноці питання обговорюються в статтях І.Є. Чазов і М.В. Шестакової, опублікованих у цьому номері.

іАПФ при інфаркті міокарда та серцевої недостатності

Класичні дослідження другої половини 80-х років, які довели здатність іАПФ поліпшувати прогноз хворих з серцево-судинною патологією, відкрили для клінічної кардіології"Еру доказової медицини". Відтепер будь-який препарат для лікування захворювань серця повинен бути не тільки клінічно ефективний, а й покращувати якість життя, сприятливо впливати на прогноз хворих і, звичайно, бути безпечним в рандомізованих подвійних сліпих контрольованих дослідженнях. У статті Ф.Т. Агєєва та співавт.,опублікованій в цьому номері журналу, обговорюються питання впливу іАПФ на ризик ГІМ, тому ми торкнемося лише деяких, найбільш важливих досліджень і головних аспектів проблеми.

Першим великим дослідженням з використання іАПФ у пацієнтів, які перенесли ГІМ, був протокол SAVE з каптоприлом . У цьому дослідженні впершебуло показано, що каптоприл (по 50 мг 3 рази на добу) при лікуванні пацієнтів, що мали після ГІМ дисфункцію лівого шлуночка (фракція викиду - ФВ < 40%), достовірно знижує загальну (на 19%),. серцево-судинну смертність (на 21%),. число госпіталізацій через загострення ХСН (на 22%) і. частоту повторних ГІМ (На 25%).

Незважаючи на настільки явний ефект каптоприлу, відкритим залишалося питання, а можна і чи потрібно призначати іАПФ хворим, які не мають порушення функції лівого шлуночка після ГІМ? А адже саме такі пацієнти становлять більшість. Відповідь на це питання було частково отриманий у найбільшому дослідженні ISIS-4. , Що включив близько 58 000 хворих.Всім хворим, які надходили в клініку з підозрою на ГІМ, незалежно від його локалізації і величини (присутність патологічного зубця Q на ЕКГ, наявність або відсутність ознак декомпенсації або дисфункції лівого шлуночка), починаючи з 1-го дня на 5 тижнів призначали каптоприл (по 50 мг 2 рази на добу). В результаті лікування каптоприлом хворих навіть з підозрою на ГІМ дозволило достовірно знизити ризик смерті на 7% і. запобігти 6 смертей при лікуванні 1000 хворих . Саме після завершення цього дослідження каптоприл першим з іАПФ був зареєстрований для лікування ГІМ. Потім послідували успішні дослідження з раміприлом (AIRE), лізиноприлом (GISSI - 3), зофенопрілом (SMILE) і трандолаприлом (TRACE) . Проводиться дослідження PRE - AMI c периндоприлом. Окремий інтерес представляє дослідження FAMIS , В якому фозиноприл застосовували у хворих, які перенесли ГІМ і не мали жодних ознак лівошлуночкової дисфункції (ФВ> 45%). Навіть у цій групі пацієнтів найменшого ризику фозінопріл виявився досить ефективним і достовірно знижував ризик смерті і розвитоквираженої ХСН (III-IV ФК) на 362% .

Не викликає сумнівів і ефективність іАПФ в лікуванні ХСН . Найбільш вражаючою за розмахом і отриманими результатами була програма з еналаприлом , Яка включила дослідження SOLVD prevention (I ФК ХСН). SOLVD treatment (II ФК ХСН), V-HeFT II (III ФК ХСН) і. CONSENSUS (IV ФК ХСН).

У дослідженні SOLVD prevention (I ФК ХСН)зниження ризику смерті становило 16%, а зниження ризику розвитку ХСН - 26%. У дослідженні SOLVD treatment (II ФК ХСН) зниження ризику смерті становило 8%, а зниження ризику розвитку ХСН - 37%. Після завершення цієї програми було переконливо доведено, що. іАПФ можуть з успіхом застосовуватися у всіх хворих з ХСН.

CONSENSUS

Особливий інтерес представляє рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження CONSENSUS , Що проводилося в кінці 80-х років. У цьому дослідженні було показано, що застосування еналаприлу у хворих з тяжкою ХСН (III-IV ФК) достовірно і. значно знижує (На 31%). ризик смерті пацієнтів , Покращуючи при цьому клінічний стан, що вижили. Ці результати були отримані протягом 12 місяців терапії, після чого всім пацієнтам рекомендували відкрите лікування іАПФ еналаприлом. Через 10 років були опубліковані дані спостереження захворими, які брали участь в дослідженні. Було виявлено, що. відмінності між кривими смертності зберігалися до 5 років на користь тих пацієнтів, які на 1-му році брали еналаприл , Хоча наступні 4 роки лікування було однаковим. Через 10 років з початково вкрай важкої групи хворих живими залишилися тільки 5 - і всі з групи лікування еналаприлом. Було підраховано, що еналаприл в 15 рази збільшує термін життя пацієнтів з тяжкою ХСН .

У наступні роки в багатьох дослідженнях було підтверджено позитивний ефект іАПФ на клініку, якість життя і прогноз пацієнтів з ХСН. Уваги заслуговує порівняльне дослідження фозиноприлу і. еналаприлу . В ньому було показано,що фозінопріл при застосуванні в дозі до 20 мг більшою мірою знижує ФК (р = 0059) при ХСН, ніж еналаприл в тій же дозі. Крім того, достовірно зростала час до першого негативного побічного ефекту (смерть + госпіталізація + загострення ХСН + ГІМ) і знижувалася потреба в сечогінних препаратах.

"Ренесанс" іАПФ на рубежі століть

Незважаючи на здавалося б очевидні докази успішного застосування іАПФ по різних свідченнями, до середини 90-х років стали все більше обговорювати недоліки цих препаратів. Основні моменти, які піддавалися критиці, це неповна блокада РААС при застосуванні іАПФ, можливі побічні ефекти іАПФ.

Як видно з рис. 3 теоретичні дослідження 90-х років довели,що РААС набагато складніше, ніж уявлялося раніше. Було доведено, що синтез ангіотензину II, основного ефектори РААС, відбувається різними шляхами. іАПФ дозволяють активно блокувати лише АПФ-залежне утворення ангіотензину II, ніяк не впливаючи на хімазний й інші шляхи. Крім того, що блокада ангіотензину II під впливом іАПФ представляється неповною, вона ще й не селективна. Послаблюється дія ангіотензину II на всі типи рецепторів, а яквипливає з рис. 3 стимуляція ангіотензину II рецепторів другого типу (АТ. 2. ) Дозволяє сподіватися на захисне антипроліферативну дію.

В середині 90-х років в клініці з'явилися непептідние селективні антагоністи рецепторів до ангіотензину II (АРА), які забезпечують, на перший погляд, оптимальний профіль дії: повну блокадунегативної дії ангіотензину II на АТ 1. і одночасно стимуляцію його захисних властивостей на АТ 2.. Більш того, ці препарати, першим з яких був лозартан , Дають дуже мала кількість побічних ефектів і, зокрема, не викликають кашель, що властиво іАПФ. Ці препарати роблять гіпотензивну дію, що не уступає іАПФ, що дозволяє застосовувати їх у лікуванні АГ.Обгрунтовано надії на їх успішне використання та при нирковій недостатності та після ГІМ. Однак найцікавіше виглядала ситуація при лікуванні хворих з ХСН. В пілотному дослідженні ELITE , Завершеному в 1997 р., було показано, що лозартан більш істотно знижує ризик смерті (особливо аритмічного) хворих з ХСН в порівнянні з іАПФ каптоприлом. Крім того, відзначалися і краща переносимість АРА, і менша кількість побічнихреакцій. Правда, відмінностей у частоті порушення функції нирок (основна первинна точка дослідження ELITE) при використанні каптоприлу і лозартану виявлено не було.

Для доказу можливих переваг АРА перед іАПФ в лікуванні ХСН було проведено великомасштабне, багатоцентрове порівняльне дослідження ELITE II , Що завершилося в 1999 р. У ньому передбачалосядовести, що лозартан ефективніше і безпечніше каптоприлу в лікуванні ХСН і знижує ризик смерті хворих на 25% істотніше, ніж каптоприл.

ELITE II

Результати дослідження ELITE II не підтвердили ефективність АРА лозартану. Було виявлено, що. каптоприл, Хоча і недостовірно, але знижує ризик загальної смертності на 12% (р = 016), а ризик смерті і частоту госпіталізацій через загострення ХСН на 6% (р = 021). Ризик раптової смерті і успішних реанімації має виразну тенденцію до зниження (на 20%; р = 008), а частота власне раптової смерті в групі каптоприлу була достовірно нижче (на 23%, р = 004). Остання цифра прямо протилежна даними, покладеним в основу дослідження ELITE II.

Особливо помітна перевага каптоприлу перед лозартаном у підгрупах хворих, що приймали одночасно БАБ (на 44%) або калійзберігаючі діуретики (на 32%). Результати дослідження ELITE II дозволяють говорити про відродження інтересу до застосування іАПФ. Принаймні для лікування ХСН вони залишаються засобами першого ряду. Символічно, що в якості іАПФ, які довели свою перевагу, виявився каптоприл, Перший і, можливо, кращий, найбільш надійний препарат цього класу.

За безпеки лозартан, як і передбачалося, перевершував каптоприл, і частота скасування АРА лосартана була достовірно нижче (86%), ніж каптоприлу (159), при цьому частота скасувань через виникнення кашлю склала 12%.

SPICE

Взагалі питання про частоту побічних реакцій при застосуванні іАПФ вимагає пояснень. Нерідко в літературі останніх років зустрічаються абсолютно немислимі цифри про частоту виникнення кашлю та інших побічних явищ. Для прояснення ситуації проводили спеціальне багатоцентрове дослідження SPICE , Де прискіпливо оцінювали частоту побічнихреакцій та скасування іАПФ при їх тривалому призначенні більш ніж 9500 пацієнтів (BA Bart і співавт., 1999). В результаті дослідження було визначено, що іАПФ скасовували у 97% хворих, що, мабуть, слід прийняти за максимум, оскільки це абсолютна цифра, а, як відомо, і плацебо в контрольованих протоколах скасовують у 1-2% пацієнтів. Три основні причини скасування іАПФ: кашель (36%), погіршення функції нирок (22%) і гіпотензія (17%). Інші побічні ефектиреєстрували менш ніж у 05% хворих. Ці дані підтверджують хорошу переносимість іАПФ навіть важкими хворими. У 5-7% пацієнтів, погано переносять іАПФ, вони можуть бути замінені на АРА.

НОРЕ

Нарешті, останнім дослідженням, що підтвердив "ренесанс" іАПФ на рубежі століть іпоставив питання про розширення показань до їх застосування в кардіологічній практиці, став протокол HOPЕ , Що завершився теж в 1999 р. У цьому дослідженні іАПФ раміприл порівнювали з плацебо в лікуванні хворих з високим ризиком серцево-судинної захворюваності та смертності. У дослідження було включено 9297 хворих старше 55 років з ознаками якого судинного захворювання (ІХС, інсульт в анамнезі або периферична ангіопатія), з наявністю діабету і ще одного (кожного) додаткового фактора ризику. Первинною метою було визначити, як раміприл впливає на число ГІМ, інсультів і серцево-судинних смертей.

Результати перевершили очікування. Раміприл достовірно знижував ризик розвитку ГІМ, інсультів і серцево-судинних смертей на 22% з високим ступенем достовірності (Р = 0000002). Знижувалося число і ГІМ, і інсультів, і серцево-судинних смертей. Загальна смертність також знижувалася достовірно на 16% (р = 00058), причому криві розходилися на користь раміприлу вже після 200 днів лікування.

Крім того, раміприл знижував ризик розвитку ХСН (на 23%, р = 00004), важкої нефропатії (на 25%, р = 001), мікроальбумінурії (на 10%, р = 0032), діабету (на 32% , р = 0002) і необхідності процедур реваскуляризації (на 16%, р = 00005).

Загальна середня зниження артеріального тиску за період лікування, що становив 5 років, було одно 33% і не могло пояснити різке зниження частоти інсультів з 31% в групі плацебо до 20% в групі раміприлу. Можна припустити, що результати дослідження HOPE відкривають нову сторінку в застосуванні іАПФ в кардіології.

Висновок

Остання чверть ХХ століття і так отримала назву "ери іАПФ" , Але можна з великою часткою впевненості говорити, що перспективи цього класу лікарських препаратів більше багатообіцяючі. Наші знання вдосконалюються, і недалекий той день, коли ми будемо обговорювати нові показання до застосування іАПФ в клінічній практиці. Ми сподіваємося, що серія статей в цьому номері "Русского медичного журналу" допоможе лікарям краще зрозуміти місце іАПФ в сучасній кардіології.

Додатки до статті

Рис. 1. Класичне уявлення про РААС >> Тут і на рис. 2: А-I - ангіотензин I; А-II - ангіотензин II; АПФ - ангиотензинпревращающий фермент.
1 - точка прикладання дії антагоністів альдостерону;
2 - точка прикладання дії антагоністів рецепторів до ангіотензину II;
3 - точка прикладання дії і АПФ

Рис. 2. Подвійний механізм дії іАПФ >>

Рис. 3. Сучасне уявлення про РААС і різний механізм дії іАПФ і антагоністів рецепторів до ангіотензину II >>

Опубліковано з дозволу адміністрації Російського Медичного Журналу.