О.А. Кисляк

Серцево-судинна захворюваність (ССЗ) та смертність (ССС) тісно пов'язана з артеріальною гіпертензією (АГ), контроль якої є однією з найважливіших медичних проблем. В останні роки відбулися значні зміни у визначенні підходів до діагностики та лікування артеріальної гіпертензії (АГ). Показано, що взаємовідношення між рівнем АТ і ризиком ССЗ і ССС є величиною постійною і не залежить від інших факторів ризику.

У віці 40-70 років при збільшеннісистолічного артеріального тиску (САД) на 20 мм рт.ст. і діастолічного АТ (ДАТ) на 10 мм рт.ст. ризик ССЗ і ССС зростає вдвічі. У зв'язку з цим питання, що стосуються уточнення характеристик АГ, розробки нових принципів її лікування, продовжують залишатися предметом численних досліджень, на основі яких створюються уточнені і вивірені рекомендації. Опубліковані в 1997 році матеріали VI Звіту Об'єднаної комісії з профілактики, виявлення та лікування АГ (JNC VI) стали суттєвим кроком узміну наших уявлень про підходи до хворих з АГ. В останні роки повсюдне поширення набули Рекомендації ВООЗ і МОАГ (1999 р.). На основі цих рекомендацій були створені національні рекомендації, у тому числі і в Росії (2001 р.). Подальші дослідження з цієї проблеми призвели до необхідності перегляду деяких положень даних рекомендацій, що, однак, не змінює їх загальної концепції.

Як і раніше, і це особливо важливо, метоюлікування АГ є максимальне зниження артеріального тиску (АТ) для зменшення серцево-судинної захворюваності та смертності. Нові пропозиції щодо класифікації та принципам лікування АГ викладені у Рекомендаціях з лікування артеріальної гіпертензії Європейського товариства артеріальної гіпертензії та Європейського товариства кардіологів (2003 р.) і VII Звіті Об'єднаної комісії з профілактики, виявлення та лікування АГ у 2003 році (JNC VII). Вонипокликані упорядкувати деякі положення, що містяться в попередніх рекомендаціях. Важливе місце у всіх рекомендаціях з лікування АГ займають питання вибору антигіпертензивної терапії, які сьогодні мають обгрунтування в рамках системи доказової медицини.

В даний час для леченіяАГ рекомендується використовувати препарати 5 класів: тіазидні діуретики, інгібітори АПФ,? -Адреноблокатори, антагоністи кальцію та блокатори ангіотензиновихрецепторів, а також їх комбінації. Пізніше всіх в клінічну практику лікування пацієнтів з АГ були впроваджені антагоністи рецепторів ангіотензину. Створення та впровадження в медичну практику нових антигіпертензивних засобів зумовлене різними причинами, найважливішою з яких є необхідність впливу на патогенетичні механізми АГ і ССЗ. Ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) грає центральну роль як у виникненні АГ, так і в реалізації патофізіологічних процесів,які в кінцевому підсумку призводять до серйозних серцево-судинних ускладнень, таких як мозковий інсульт, інфаркт міокарда, судинне ремоделювання, нефропатія, Застійна серцева недостатність та ін (рис. 1). У зв'язку з цим зниження артеріального тиску шляхом блокади РААС є патогенетично виправданим і перспективним. В даний час медикаментозне вплив на РААС можна вважати усталеною терапевтичної методикою, застосовуваної для лікування артеріальної гіпертензії тапрофілактики ССЗ і ССС. І інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (іАПФ) і блокатори ангіотензинових рецепторів (БАР) зменшують еффети ангіотензину II (АТII) і довели свою дієвість щодо контролю АГ. При цьому іАПФ зменшують ефекти АТII шляхом блокування останнього етапу перетворення ангіотензину I в АТII, а БАР (також відомі як Сартана) не перешкоджають утворенню і циркуляції АТII, але специфічно інгібують зв'язування пептиду з АТ1-рецепторами. Крім виразногогіпотензивного ефекту, обидва цих класу препаратів мають здатність надавати органопротектівное дію.

Історія створення БАР пов'язана з уточненням ролі різних рецепторів АТII, у зв'язку з чим з'явилися альтернативні по відношенню до іАПФ підходи до блокади РААС через АТ1 рецепторну систему. В даний час відомо, що АТII реалізує свої ефекти через два типи рецепторів - АТ1 і АТ2. Ці рецептори знаходяться в самих різних тканинах іорганах.

Основними свойстваміАТ1-рецепторів є медіація вазоконстрикції і підвищення артеріального тиску, реабсорбції натрію в ниркових канальцях, проліферації клітин, у тому числі гладком'язових клітин в судинах і серці, що призводить до ремоделювання судинної стінки, гіпертрофії міокарда, а також зниження ендотеліальної функції і посилення транспорту ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) в судинну стінку. Для АТ1-рецепторівтакож характерна активація симпатико-адреналової системи, підвищення чутливості барорецепторів, затримка рідини в організмі. Властивості АТ2-рецепторів багато в чому протилежні. Вони сприяють диференціювання клітин, регенерації тканин, апоптозу і можливо вазодилатації, пригнічують клітинний ріст. Застосування блокаторів рецепторів ангіотензину II дозволило здійснювати блокаду АТ1-рецепторів при збереженні здатності циркулюючого ангіотензину II взаємодіяти з АТ2-рецепторами, щосприяє додатковим органопротектівним ефектів. Принципові відмінності між БАР і іАПФ полягають саме у збереженні функції АТ2-рецепторів (табл. 1). Значення таких ефектів цих препаратів важко переоцінити.

Як приклад необхідності збереження функції АТ2-рецепторів можна навести результати досліджень Busche et al. Ними було показано, що в нормальних умовах експресія АТ1-рецепторів спостерігається в 40% кардіоміоцитів, а експресіяАТ2-рецепторів - тільки в 10% кардіоміоцитів. Однак, при виникненні інфаркту міокарда це відношення принципово змінюється і протягом 7 днів після пошкодження експресія АТ2-рецепторів спостерігається в 50% кардіоміоцитів. Таким чином, в результаті використання БАР не тільки здійснюється блокада АТ1-рецепторів, але і зберігається можливість компенсаторних ефектів АТ2-рецепторів. Як наслідок знижується окислювальний стрес, поліпшується функціонування ендотелію судин, знижуються темпипроліферації клітин, гальмується процес атеросклеротичного пошкодження судин. Аналогічні процеси спостерігаються і в мозку, де виявлені і АТ1 і АТ2-рецептори. Встановлено, що АТ2-рецептори відіграють виключно важливу роль в процесах нейрорегенераціі. В експерименті було показано, що стимуляція АТ2-рецепторів в мозку АТII в умовах блокади АТ1-рецепторів приводить до регенерації аксонів після штучного руйнування зорового нерва. Першими неселективними препаратами з властивостямиблокаторів АТ рецепторів були пептидний аналог АТII саралазін, синтезований в 1982 році, і саріл. Проте в клінічній практиці використовуються тільки непептідние селективні блокатори АТ1-рецепторів, які надають тривале і виразне антигіпертензивну дію. Хімічна будова БАР різному.

Виділяють біфеніловие похідні тетразолу (лозартан, ірбесартан, кандесартан), небіфеніловие нететразолоновие похідні (епросартан), небіфеніловие похідні тетразолу(Телмісартан) і негетроциклическиесоединения (валсартан). Фармакологічні характеристики БАР мають значні відмінності, що безумовно впливає на тривалість їх дії, ефективність контролю АТ та захисні властивості відносно серцево-соссудістой системи (ССС) (табл. 2). У деяких БАР, наприклад, у лозартану є активні метаболіти, інші, наприклад, кандесартан стають активними після метаболічних перетворень в печінці. Відрізняються БАР і за механізмом дії. Деякіпредставники цієї групи є конкурентними блокаторами АТ1-рецепторів, оборотно зв'язуючись з ними (лозартан, епросартан). Що стосується валсартану, ірбесартану, кандесартану і телмісартан, то вони діють як неконкурентні блокатори рецепторів ангіотензину.

Всі препарати цієї групи більш ніж на 90% зв'язуються з білками. Тривалість дії більшості БАР значна, що дозволяє здійснювати контроль за АД 24 год на добу при прийомі препарату 1 раз на день.Тільки лозартан іноді призначають 2 рази на день. Важливість цих характеристик БАР слід мати на увазі при оцінці органопротектівних властивостей препаратів і здатності їх профілактівровать серйозні серцево-судинні ускладнення (ССО). В цілому ряді досліджень показано, що в ранкові години (з 6.00 до 12.00) є підвищений ризик таких ССО як раптова смерть, гострий інфаркт міокарда, стенокардія, Німа ішемія міокарда,мозковий інсульт. Це в тому числі пояснюється підвищенням активності симпатичної нервової системи (СНС), що призводить до ранкового підйому артеріального тиску. Активність РААС також впливає на виникнення ранкового підйому артеріального тиску. У дослідженнях Gordon et al. показано, що протягом дня активність реніну плазми нижче, ніж в нічні години, а свого піку вона досягає до 8.00. В останніх дослідженнях отримані свідчення більш складних механізмів регуляції циркадний варіабельності АТ, однак концепція про значенняпідвищення активності реніну плазми зберегла своє лідируюче значення. У цьому сенсі контроль артеріального тиску БАР можна вважати доцільним як з точки зору впливу на патофізіологічні механізми, що приводять до ранкового підйому артеріального тиску, так і з позицій захищеності пацієнтів на періодначала дії препарату при черговому ранковому прийомі. Однак відмінності у часі напіввиведення препаратів впливають на цілий ряд характеристик, пов'язаних з контролем АТ впротягом доби. У цьому сенсі велике значення має визначення такого показника, як відношення залишкового ефекту (ступеня зниження АТ через 24 години після прийому препарату) до пікового ефекту (ступеня зниження АТ на максимумі дії препарату). В цілому ряді плацебоконтроліруемих досліджень було показано, що у всіх БАР ця величина перевищує 50%. У телмісартан, препарату з найбільшим часом напіввиведення, цей індекс становить 92% для систолічного артеріального тиску (САТ) і близько 100% длядіастолічного АТ (ДАТ). Всі препарати цієї групи відрізняються хорошою переносимістю.

Добре відомо, що різний профіль побічних ефектів сучасних антигіпертензивних препаратів, таких як діуретики,? -Блокатори, ІАПФ, блокатори кальцієвих каналів, може обмежувати прихильність хворих лікуванню і відповідно - загальну ефективність терапії. Показано, що ймовірність припинення лікування хворим істотним чином пов'язана з тим, який препарат призначаєтьсядля початкової терапії. Численні аналізи призначень різних гіпотензивних препаратів показали, що% пацієнтів, які продовжують антигіпертензивну терапію БАР протягом 2 років, значно вище, ніж іншими препаратами (рис. 2). Це пояснюється в тому числі і тим, що частота побічних ефектів у БАР така ж, як і при використанні плацебо. З описаних побічних ефектів можна назвати головні болі, запаморочення, слабкість, інфекції верхніх дихальних шляхів, міалгії. Особливо слідзазначити, що у БАР відсутня дію на рівень брадикініну, що, з одного боку, значно знижує частоту виникнення небажаних явищ, властивих іАПФ, таких як сухий кашель та ангіоневротичний набряк, а з іншого боку дозволяє уникати виникнення ниркових ускладнень терапії іАПФ (зниження швидкості клубочкової фільтрації та підвищення рівня креатиніну сироватки та гіперкаліємії). Протипоказаннями до застосування БАР є вагітність ііндивідуальна непереносимість. Препарати слід з обережністю застосовувати при значній нирковій недостатності, патології жовчовивідних шляхів, у зв'язку з тим, що БАР в основному виводяться з організму з жовчю, при значній дегідратації.

Органопротектівное дію БАР і їх здатність впливати на кінцеві точки доведені в цілому ряді клінічних досліджень. Першим завершився дослідженням такого роду було дослідження LIFE (The Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension Study). Результати цього дослідження показали, що препарат класу БАР лозартан мав більш виражену ефективність в плані зниження серцево-судинної захворюваності, особливо мозкового інсульту, і смертності у порівнянні зі «старим» антигіпертензивним засобом? -Блокатором атенололом. Доведено, що БАР відіграють важливу роль у забезпеченні захисту головного мозку.Вперше це було виявлено вже у згадуваному дослідженні LIFE. Завершено дослідження SCOPE (The Study of Cognition and Prognosis in Elderly Hypertensives), оцінює ефективність блокатора АТ1-рецепторів кандесартану відносно серцево-судинної захворюваності і смертності при лікуванні АГ у літніх хворих, а також вплив зниження АТ у цієї категорії хворих на когнітивні функції. При аналізі результатів буловиявлено суттєве зниження частоти розвитку нефатального і фатального інсульту.

Отримано дані про високу ефективність БАР у пацієнтів з цукровим діабетом, що дозволило рекомендувати ці препарати в якості препаратів першого вибору для лікування хворих з АГ, цукровим діабетом II типу і діабетичну нефропатію. У дослідженні RENAAL (The Reduction of Endpoints in NIDDM with theAngiotensin II Antagonist Losartan) показано, що в групі лозартану в порівнянні з плацебо, відзначено зниження протеїнурії на 35%, зниження ризику подвоєння сироваткового креатиніну на 25%, а також зниження на 28% ризику розвитку термінальної ниркової недостатності. У дослідженні IDNT (The Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial) отримані аналогічні результати. Дослідження IRMA 2. (The Irbesartan MAU in Hypertensive Patients with Type 2 Diabetes) показало, що препарат з групи БАР ірбесартан викликає дозозалежне зниження частоти розвитку мікроальбкмінуріі. Успішними виявилися результати використання БАР у пацієнтів з АГ і гіпертрофією міокарда лівого шлуночка. Як приклад можна привести дослідження CATCH (Candesartan Assessment in the Treatment of CardiacHypertrophy). За результатами цього дослідження кандесартан не поступається еналаприлом за здатністю викликати регрес гіпертрофії міокарда.

Є й інші дані, що підтверджують високу ефективність БАР по відношенню гіпертрофії міокарда. Так у дослідженні LIFE і деяких інших дослідженнях показано, що лозартан не тільки значно зменшує гіпертрофію, але і здатний знижувати концентрацію натрійуретичного пептиду. Висновки,які були зроблені за результатами цих та деяких інших досліджень, дозволили сформулювати показання до застосування БАР у пацієнтів з АГ. У Рекомендаціях з лікування артеріальної гіпертензії Європейського товариства артеріальної гіпертензії та Європейського товариства кардіологів (2003 р.) - це нефропатія при цукровому діабеті II типу, мікроальбумінурія при цукровому діабеті, протеїнурія, гіпертрофія міокарда лівогошлуночка і кашель при лікуванні іАПФ. У VIII Звіті Об'єднаної комісії з профілактики, виявлення та лікування АГ (JNC VII) БАР рекомендується застосовувати при серцевій недостатності, цукровому діабеті, нефропатії. Клінічна ефективність БАР добре вивчена в численних дослідженнях. Це дозволило отримати достовірні дані про всі препарати цієї групи, що використовуються в даний час.

Валсартан

Володіє самостійної фармакологічну активність. Ефективний в дозах 80 мг і 160 мг. Встановлено, що при застосуванні препарату в дозі 80 мг він забезпечує корекцію САД і ДАД більше, ніж у 70% хворих. Швидко всмоктується з шлунково кишкового тракту. Концентрація валсартану досягає максимуму через 2 години після прийому. Переносимість валсартану хороша. В цілому частота небажаних ефектів не відрізняється від плацебо. Валсартан не впливає нарівень холестерину, тригліцеридів, глюкози і сечової кислоти в сироватці крові. Є дані про здатність валсартан викликати регрес гіпертрофії міокарда лівого шлуночка, препарат успішно використовується при серцевій недостатності, ниркової нефропатії, цукровому діабеті. Основні дослідження VALUE, NAVIGATOR, MARVAL.

Ірбесартан

При артеріальній гіпертензії ірбесартанпризначають в дозі 150-300 мг один раз на добу. У клінічних дослідженнях було показано, що препарат забезпечує надійний контроль артеріального тиску більш, ніж у 70% пацієнтів. Показана ефективність препарату у хворих з ураженням нирок, а також при цукровому діабеті. Максимальний ефект ірбесартану спостерігається через 3-6 годин після прийому. Антигіпертензивний ефект ірбесартану спостерігається протягом року і більше. Як і лосартан рекомендується до застосування не тільки у дорослих, а й у дітей та підлітків.Основні дослідження IDNT, IRMA 2 ACTIVE.

Кандесартан

Максимальний ефект розвивається до 4-8 годині, а тривалість дії становить більше 24 годин. Початкова доза становить 4 мг 1 раз на день з наступним збільшенням дози до 8-16 мг на добу. За даними великих плацебо-контрольованих досліджень, антигіпертензивний ефект кандесартану дозозалежний. Антигіпертензивнийефект спостерігається у 81% пацієнтів, а повна нормалізація ДАТ у 74% хворих. Основні дослідження RESOLVD, CHARM, SCOPE.

Лозартан

У контрольованих багатоцентрових клінічних дослідженнях показано, що лозартан в дозі 50-100 мг на добу одноразово може контролювати рівень артеріального тиску протягом 24 годин. Він знижує як рівень САД, так і ДАТ у хворих з м'якою та помірноюгіпертензією. Однак при прийомі препарату в дозі 25 мг слід призначати препарат 2 рази на добу. В середньому лозартан знижує САД на 10-20% і ДАТ на 6-18%. До препарату не розвивається толерантність при використанні його протягом 3 років. Загальна частота побічних ефектів при застосуванні лозартану менше, ніж при застосуванні плацебо. Лозартан не впливає на рівень ліпідів, глюкози та інші метаболічні параметри. Показана принципова можливість використання лозартану не тільки для лікування АГ удорослих, а й у дітей та підлітків, що зробило можливим включення цього препарату до переліку засобів, рекомендованих для лікування цього контингенту хворих. Основні дослідження LIFE, RENAAL, ELITE II, OPTIMAAL.

Телмісартан

При артеріальній гіпертензії призначається в дозах від 40 до 160 мг. Характеризується найбільш тривалою дією та максимальним показником відносинизалишковий ефект /піковий ефект. Контролює АД протягом більш, ніж 24 години. У телмісартан виявлено поступове початок дії з достовірним зниженням артеріального тиску через один тиждень. У деяких дослідженнях показано, що цей препарат має здатність активувати PRAR-? рецептори, що можна використовувати при лікуванні хворих на артеріальну гіпертензію в поєднанні з метаболічним синдромом. Основні дослідження програми ONTARGET і PROTECTION.

Епросартан

При лікуванні хворих м'якою і помірною гіпертензією епросартан може застосовуватися одноразово в дозі 600-1200 мг. За результатами деяких досліджень епросартан здатний знижувати ДАТ на 20% і САД на 29%. Він добре переноситься. Частота побічних ефектів порівнянна з плацебо. Є дані про подвійне ефекті епросартану - поєднанні АТ1-блокади з Симпатолітичні ефектом. Основні дослідження MOSES, STARLET. Окремо слід відзначити той факт, що у багатьох пацієнтів з АГ БАР можна і потрібно комбінувати з іншими гіпотензивними препаратами. Обгрунтуванням етогоподхода є численні свідоцтва того, що навіть при 1 ступеня АГ монотерапія будь-якими антигіпертензивними засобами ефективна тільки у 60% хворих, а при АГ 2 і 3 ступені, як було показано в дослідженні HOT, антигіпертензивна терапія була ефективна тільки у 25-40% хворих. Причому аналізувався антигіпертензивний ефект тільки відносно ДАТ. Вважається, що найбільш раціонально комбінувати БАР з діуретиками та антагоністами кальцію. Можливо і комбіноване застосування іАПФ і БАР. Теоретичні передумови такої комбінації полягають в природному бажанні забезпечити досягнення повної блокади РААС як з метою нормалізації артеріального тиску, так і для забезпечення найбільш повних органопротектівних ефектів цих препартов. В цілому ряді досліджень було показано, що при комбінації БАР і іАПФ, зокрема при комбінації лозартану і еналаприлу, вдається отримати достовірне додаткове зниження артеріального тиску. Такі ж дані були отримані при оцінці результатів поєднаного застосування епросартану і еналаприлу. Проте результати деяких інших досліджень не підтверджують ці дані. В експериментах також спостерігаються суперечливі результати, далеко не завжди демонструються кумуляцію ефектів цих класів препаратів. На сьогоднішній день рекомендується використовувати таку рекомендацію лише у випадках неконтрольованої гіпертензії при доведеною гіперактивації РААС.

Література

1. Guidelines Sub-Commitee. 1999 World Health Organization - International Society of hypertension guidelines for the management of hypertension. J Hypertens 1999; 17: 151-183.
2. Рекомендації з профілактики діагностики та лікування артеріальної гіпертензії. Артеріальна гіпертензія 2001; 7 (1), Додаток : 4-16.
3. 2003 European Society of hypertension - European Society of cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. - J Hypertens 2003; 21: 1011-1053.
4. The seventh report of the Joint National Commitee on prevention, detection, evaluation and treatment of high blood pressure. The JNC 7 report. JAMA 2003; 289: 2560-2573.
5. Кобалава Ж. Д., Толкачова В. В. Цереброваскулярні ускладнення АГ. Можливості антагоністів рецепторів ангіотензину II. Серце, т.2 № 4 2003 стор. .165-172.
6. Stephen S.C., Pershadsingh H.A., Ho C.I. et al. Identification of telmisartan as f unique angiotensin II receptor antagonist with selective PRAR? -Modulating activity. Hypertension, vol. 43 5 p.993-1002.
7. Лазебник Л. Б., Мілюкова Про. М., Комісаренко І. А. Блокатори рецепторів ангіотензину II. Москва, 2001 56. з.
8. Lucius R., Galliant S., Busche S. Et al. Beyond blood pressure: new roles for angiotensin II. Cell Mol Life Sci vol. 56 1999 p. 1008-1019.
9. Unger T. Blood pressure lowering and rennin angiotensin system blockade. J.Hypertens, Vol.21 suppl. 6 2003 p. S3-7.

Опубліковано з дозволу адміністрації Російського Медичного Журналу.