Аденома (Доброякіснагіперплазія) простати є захворюванням, яке спостерігається у більшості чоловіків старше середнього віку. Зустрічальність аденоми передміхурової залози низька на четвертому десятилітті життя, проте поширеність захворювання у чоловіків до 90-річного віку становить практично 100%. Хоча у всіх чоловіків цього віку є гістологічні ознаки аденоми передміхурової залози, тільки у половини з них спостерігається макроскопічне збільшення простати і 25% з них потребуютьхірургічному лікуванні для ліквідації обструкції.

Встановлено, що. вік і функціонують яєчка є факторами, що потрібні для розвитку доброякісної гіперплазії простати (ДГП). Молекулярні основи розвитку ДГП остаточно не з'ясовані. В останні роки велике значення надають факторам росту (ФР) в патогенезі ДГП.

Розвиток, зростання і підтримку функціонування простати є андроген-залежними. Кастрація призводить до інволюції простати, а подальше застосування екзогенних андрогенів забезпечує відновлення первинних розмірів простати. Той факт, що у чоловіків, які нездатні утворювати андрогени внаслідок генетичних причин або кастрації до статевого дозрівання, не розвивається ДГП, вказує, що андрогени грають вирішальну роль в розвитку цього захворювання.

Впростаті тестостерон перетворюється в 5-альфа-дигідротестостерон (ДГТ) під впливом ферменту 5-альфа-редуктаза, який локалізується на ядерній мембрані. ДГТ є активним внутрішньоклітинним андрогеном і здійснює свою біологічну активність за допомогою зв'язування з ядерними протеїновими рецепторами андрогенів (РА). Комплекс ДГТ-РА може зв'язуватися зі специфічними ділянками ДНК, приводячи до стимулювання або інгібування генів, відповідальних за регуляціюпроцесів клітинного росту або утворення секреторних продуктів як простатичний специфічний антиген (ПСА). Однак експерименти in vitro на культурі тканини показали, що андрогени не роблять безпосереднього стимулюючого впливу на зростання епітеліальних клітин, в той час як певні ФР прямо стимулюють проліферацію простатичних епітеліальних клітин. Таким чином, створюється враження, що ДГТ не є безпосередньо відповідальним за епітеліальний зростання. Незважаючи на це рольандрогенів значна в патогенезі ДГП, оскільки ДГТ необхідний для росту простати in vivo і оскільки ДГП не розвивається у чоловіків, кастрованих до статевого дозрівання.

Є визнаним той факт, що. тестостерон, Шляхом його перетворення в ДГТ, модулює процеси простатичного клітинного росту через баланс між клітинної проліферацією і програмованої смертю клітин (апоптозом). ДГТ стримує апоптоз іпідтримує необхідну кількість клітин. Зниження ДГТ і зниження інтрацеллюлярних РА призводить до інволюції передміхурової залози.

Таким чином, андрогени необхідні, але не є первинно відповідальними за ініціацію простатичної клітинної проліферації. ДГТ "включає" клітинну проліферацію допомогою індукування синтезу мітогенних пептидів - ФР.

ПептидніФР можуть бути прямими медіаторами андрогенного впливу і можуть бути відповідальні за посередництво в стромально-епітеліальних взаємодії. Ці ФР є частиною великої родини проліферативних і дифференцирующих регуляторних факторів і, як було показано, знаходяться під регуляторним впливом андрогенів.

За наступним причин пептидні ФР визнані локальними факторами, відповідальними за опосередкуваннямезенхімальних і епітеліальних взаємодій, що визначає ріст і розвиток простати:

1. Пептидні ФР експресувати як в мезенхімальних, так і в епітеліальних компоненті розвивається простати.
2. Ізольовані простатические епітеліальні і стромальні клітини відповідають на пептидні ФР in vitro.
3. Простатические мезенхімальні і епітеліальні клітини експресують специфічні мембранні рецепторидля пептидних ФР.
4. Нейтралізуючі антитіла для пептидних ФР або їх рецепторів інгібують біологічний ефект ФР.
5. Андрогени прямо впливають на експресію пептидних ФР простатичний клітин.
6. Продукція андрогенів модулюється пептидними ФР.

ФР можуть стимулювати або стримувати клітинну проліферацію, вони активно залучені в контроль механізмунормального клітинного росту. Очевидно, що гомеостаз вимагає рівноваги між біологічними ефектами стимулюючих і інгібуючих ріст факторами і дисбаланс ФР може з'явитися причиною ненормального надлишкового росту, що спостерігається, зокрема, при ДГП. Більш того, якщо гени, що кодують ці протеїни, гіперактивні або мутувати так, що процес їх регулювання порушений, може послідувати неконтрольоване зростання, характерний для раку.

Класично, ендокринний ефект - Це коли гормони синтезуються залозою внутрішньої секреції і транспортуються до клітин-мішеней через циркуляцію. ФР діють за допомогою паракрінних, аутокрінний і, ймовірно, интракринной ефектів. При паракрінной ефекті ФР продукуються однією клітиною і дифундують до іншої клітці, забезпечуючи його біологічну дію, тоді як при аутокрінное ефекті клітина використовує ФР, який сама продукує і виділяє. При интракриннойефекті фактор залишається всередині клітини.

Недавні дослідження наводять на думку, що. інтрапростатіческого ДГТ утворюється в стромальних і базальних епітеліальних клітинах. Таким чином, ефект ДГТ на епітеліальні клітини швидше паракрінний, ніж аутокрінний. Більш того, попередні докази наводять на думку, що ДГТ, що утворюється в периферичних тканинах, таких як шкіра і печінка, - Може надаватиістинний ендокринний ефект на простату.

В даний час очевидно, наскільки важливо біологічне взаємодія між простатичної стромою і епітелієм. У ряді досліджень було показано, що під час ембріонального розвитку простати спостерігаються індуктивні сигнальні процеси між стромою і епітелієм. Під впливом андрогенів і в деякій мірі естрогенів стромальні клітини продукують фактори, які регулюютьріст і диференціювання епітеліальних клітин. І навпаки, епітеліальна тканина впливає на поведінку стромального компонента. Дослідження підтримують цю концепцію тісної взаємодії між стромою і епітеліальними елементами з індуктивними сигналами між складовими, контрольованими ФР, включаючи зростання, диференціювання і, можливо, функціонування. Дисбаланс цих складних взаємодій між двома складовими може мати відношення до патогенезу ДГП.

Початковий ріст і диференціювання простати і зростання залози після статевого дозрівання непрямим чином посилюються андрогенами через андроген-залежні ФР стромального походження. Передбачається, що при досягненні залозою дорослого розміру, фактори, що стримують зростання, попередять подальше зростання простати. Гомеостаз підтримується за допомогою балансу між ріст-стимулюючими і інгібують факторами.

Сімейство епідермальних чинників зростання (ЕФР) є універсальним стимулятором для епітеліально-клітинного росту. Високі концентрації ЕФР визначали в секреті простати, проліферація простатичний епітеліальних клітин може стимулюватися ЕФР. Експресія рецепторів ЕФР в епітеліальних клітинах була продемонстрована імунологічно і підтверджена в основному для базальних клітин. Не зовсім ясно, чи відрізняються рівні ЕФР і рецепторів ЕФР в нормальної,гіперплазованих і пухлинної тканини. Дослідники не спостерігали відмінностей між рівнями ЕФР в екстрактах простатичної тканини, отриманої у пацієнтів з раком і доброякісну гіперплазію простати.

Сімейство ЕФР представлено 5 членами, що активують рецептори ЕФР: ЕФР, трансформуючий фактор росту альфа (ТФР-альфа), амфірегулін, гепарин-зв'язуючий ЕФР-подібний ФР (ГС-ЕФР) і бетацеллюлін. Перераховані вище ФРпотенційно залучені в регуляцію росту простати. ЕФР-подібна активність визначається в інтактною простаті і секреті простати. ТФР-альфа був визначений в людській простаті імунологічними і молекулярними методами. Амфірегулін визначений як продукт людських простатичних епітеліальних клітин і його експресія в культурі регулюється андрогенами.

ГС-ЕФР був ідентифікований як продукт гладком'язових клітин простатиin vivo. ГС-ЕФР зв'язує і активує рецептори ЕФР подібно ЕФР і ТФР-альфа, а проте, було показано, що він є таким же потужним мітогеном для гладко-м'язових клітин як класичний мітоген гладко-м'язових клітин - тромбоцитарного походження фактор росту (ТПФР). Проведені дослідження дозволяють припустити, що ГС-ЕФР, синтезований гладком'язовими клітинами простати, може грати роль в поширенні стромального компонента.

Сімейство факторів росту фібробластів (ФРФ) представлено трьома членами: кислий ФРФ (кФРФ/ФРФ1), основний ФРФ (оФРФ/ФРФ2), фактор росту кератиноцитів (ФРК/ФРФ7). оФРФ/ФРФ2 є плеотропних поліпептидом, здатним стимулювати проліферацію різних культур клітин, включаючи фібробласти простати людини. оФРФ/ФРФ2 також викликає зростання ендотеліальних клітин in vitro, ініціює неоваскуляризації in vivo і є важливим пухлинним фактором ангіогенезу. оФРФ/ФРФ2визначається в значній кількості в нормального людського простаті і секреті простати.

Існують докази того, що. ФРФ беруть участь у розвитку ДГП. Застосовували радіоімунного метод для вимірювання рівнів оФРФ/ФРФ2 в нормальної і гіперплазованих простата. Гіперплазовані залози характеризувалися 2-3 кратним збільшенням цього ФР у порівнянні з гістологічно незміненими простата.

ФРК/ФРФ7 був ідентифікований як продукт простатичних стромальних клітин. Цей фактор, що продукується простатичним фібробластами в культурі клітин андрогензалежних чином, є мітогенний в культурі нормальних простатичних епітеліальних клітин. Рост-стімулірующмй ефект ФРК/ФРФ7 в культурі епітеліальних клітин може бути скасований додаванням трансформуючого фактора росту бета (ТФР-бета), що вказує на те, що обидва ФРзалучені в регуляцію епітеліальної проліферації.

ТФР-бета є найважливішим фізіологічним інгібітором проліферації епітеліальних клітин. ТФР-бета-1 також регулює біосинтез і деградацію екстрацелюлярного матриксу, є потужним імуносупресорів і стимулює клітини до апоптозу. Ракові клітини, включаючи простатические пухлинні клітини, часто втрачають здатність відповідати на ТФР-бета-1. Трофічний ефекттестостерону і ДГТ може інгібувати додаванням ТФР-бета-1 до культуральної середовищі. Блокуючий ефект носить дозо-залежний характер. ТФР-бета грає роль в обмеженні дуктальной проліферації і арборізаціі також як в стимулюванні гладко-м'язового зростання. Гіперекспресія ТФР-бета-1 порушує розвиток простати шляхом зниження дуктального розгалуження і збільшення гладких м'язів навколо ацинарних проток. В основному ТФР-бета вважається інгібітором епітеліально-клітинного росту. У простаті ТФР-бетатакож діє як інгібітор проліферативних процесів і відповідальний за апоптоз. Таким чином, ТФР-бета може регулювати простатичний епітеліально-клітинний зростання шляхом стримування зростання-стимулюючих ефектів ЕФР і ФРФ. Втрата чутливості епітеліальних клітин до ТФР-бета або іншим властивостям ТФР-бета, включаючи стромально-клітинну проліферацію, може сприяти розвитку ДГП.

Інші ФР, Які ймовірно важливі вгомеостазі простати - члени сімейства інсуліноподібний фактор росту (ІФР). Культура простатичних епітеліальних клітин стимулюється очищеними ІФР1 і ІФР2. ІФР1 і ІФР2 не визначаються в середовищі простатичних епітеліальних клітин, що вказує на те, що аутокрінная регуляція малоймовірна. Недавні дослідження показали, що культура простатичних фібробластів продукує ІФР2 що може свідчити про існування паракрінной регуляції простатичного епітеліального зростання. Іншіпротеїни, які залучені в мітогенний ефект ИФР - ИФР-зв'язуючі білки. Точний механізм дії їх залишається неясним, але ймовірно вони залучені в контроль доступності ИФР для взаємодії їх з рецепторами.

Потужними мітогенами для фібробластів і гладком'язових клітин простати є ізоформи ТПФР. ТПФР забезпечує проліферацію більшості клітин фибромускулярной простатичної строми (недиференційованихфібробластів і гладком'язових клітин). Було показано, що стромальні клітини, виділені з людської простатичної тканини, експресують високоаффінних рецептори для ізоформ ТПФР і демонструють збільшення проліферативної активності у відповідь на екзогенний ТПФР.

Фактор росту нервів (ФРН)-подібний протеїн був ідентифікований в середовищі людських простатичних стромальних і неопластичних епітеліальних клітин і бувлокалізована іммуноцітохіміческі в стромально компоненті нормальних і гіперплазованих простат і простатичної аденокарцинома. ФРН-рецептори локалізуються переважно в епітелії, що наводить на думку, що ФРН-подібні поліпептиди можуть бути стромально-зумовленими медіаторами епітеліально-клітинної проліферації в людській простаті.

Потенційно важливий компонент простатичної строми, Не вивчений детально, представлений запально-клітинними інфільтратами, що включають лімфоцити і макрофаги моноцитарного походження. Є повідомлення про інтенсивну інфільтрації тканини гіперплазованих простати хронічно активованими Т-клітинами. Відсутність гранулоцитів в цих інфільтратах наводить на думку, що аккамуляція мононуклеарних клітин у простаті малоймовірно є результатом інфекції. Т-клітини периферичної крові здатні утворювати і секретувати три гепарин-зв'язуючих ФР: ГС-ЕФР, оФРФ/ФРФ2 а також судинний ендотеліальний фактор росту (СЕФР) - потужний ангіогенний фактор і ендотеліальний мітоген. оФРФ/ФРФ2 також є ендотеліальних мітогеном і ангіогенним фактором. СЕФР є продуктом Т-клітин, інфільтруючих людську простату. Т-клітини мають здатність секретувати потужні епітеліальні, судинні та стромальні мітогени в інтерстиціальну тканину, таким чином, що цей процес не залежить від імунорегуляторних сигналів. В контексті ДГП це наводить на думку, що Т-клітинні інфільтрати не функціонують як частина імунної системи, але представлені в значній кількості, можуть сприяти стромальной і залозистої гіперплазії.

Дослідники для вивчення впливу ФР на зростання простати використовували простатические стромальні (ПС) і простатические епітеліальні (ПЕ) клітинні культури з нормальних і гіперплазованих людських простат. Стромальні клітини синтезували оФРФ/ФРФ2 і КФР/ФРФ7. оФРФ/ФРФ2 був потужним мітогеном для ПС, але слабким мітогеном для ПЕ, в той час як КФР/ФРФ7 був мітогеном тільки для ПЕ. І ПС і ПЕ синтезували ТФР-бета. ТФР_бета ингибировал проліферацію як ПС так і ПЕ. Ці спостереження наводять на думку, що зростання простатичної строми регулюється взаємодією ЕФР, ФРФ і ТФР-бета. Зростання простатичного епітелію позитивно регулюється ЕФР і КФР і негативно ТФР-бета. У нормальній простаті рівень клітинної проліферації відповідає рівню клітинної смерті. Це має на увазі, що вплив оФРФ/ФРФ2 відповідає впливу ТФР-бета в стромі, у той час як вплив ЕФР і КФР/ФРФ7 відповідає впливу ТФР-бета в епітелії. В ДГП, яка характеризується стромальной гіперплазією, вплив оФРФ/ФРФ2 вище ТФР-бета, в той час як в епітеліальної гіперплазії вплив КФР/ФРФ7 і ЕФР перевершує таке ТФР-бета.

Зростання розуміння того факту, Що пептидні ФР грають важливу роль в патогенезі ДГП, разом з розшифровкою шляхів, по яких взаємодія клітин строми і епітелію впливають на продукцію ФР, забезпечують нове фармакологічне пояснення і обгрунтування лікування ДГП інгібіторами ФР. Цей підхід передбачає можливість запобігання і збереження єдності клітинного складу передміхурової залози і, таким чином, нормалізації як її структури, так і функції.

Андрій Олександрович Андрєєв

Зав. від. урології Центрального госпіталю МВС України
http://www.prosto-prostata.com.ua