Роль цитокінів і факторів росту у розвитку базальноклітинного раку (БКР) і плоскоклітинного раку (ПКР) може бути розглянута через призму участі цих факторів у процесах епідермальноїгіперплазії, змін в шкірі під впливом УФО, а також хімічних канцерогенів.
Роль цитокінів у пошкодженні шкіри і епідермальної гіперплазії
Епідермальний гіперплазія може виникнути у відповідь на різні екзогенні впливу, з яких в якості основних розглядаються УФО, хімічні речовини. Під впливом цих факторів відбувається активація кератиноцитів, внаслідок чогопосилюється продукція певних цитокінів і факторів росту. Фізичний стимул, пов'язаний з пошкодженням шкіри, може з'явитися промотором розвитку канцерогенезу. Дійсно, в дослідах на мишах показано, що ранова поверхня шкіри сприяє розвитку пухлин, які відтворюються за допомогою хімічних або вірусних канцерогенів. Так, розвиток пухлини при моделюванні Rous-саркоми у курчат, інфікованих вірусом і мають ранову поверхню опосередковано місцевим виділенням цитокінів ззапальних клітин. Звільнені цитокіни створюють сприятливе мікрооточення для онкогенної активації і пухлинної промоції. Ці ж цитокіни в подальшому експресуються пухлинними клітинами і аутокрінним шляхом підтримують пухлинний ріст.
При введенні метилпреднізолону курчатам як протизапальний засіб відбувається інгібування пухлини, Що виникла на тлі поверхні рани. Виділення тих жецитокінів було виявлено при нанесенні скаріфікатов на шкіру людей-добровольців. що вказує на инициирующую роль травмуючого фактора у розвитку пухлинного процесу.
Цитокіни та ультрафіолетове опромінення
Численними дослідженнями встановлено, що УФО впливає на імунокомпетентні клітини шкіри, викликаючи стимуляцію ряду цитокінів і факторівзростання. УФО в першу чергу індукує експресію кератиноцитами наступних факторів: ІЛ-1 ІЛ-3 ІЛ-6 ІЛ-8 ІЛ-10 ФНП-а, ГМ-КСФ, М-КСФ, ВФРФ, ФРН, ТФР-В.
Важливу роль в онкогенезі грають опосередковані цитокінами морфологічні та функціональні порушення в макрофагальної системі шкіри, зокрема, в клітинах Лангерганса (КЛ). Під впливом УФО ці клітини втрачають свою головну здатність - представляти антиген Ти-Лімфоцитів, зберігаючи при цьому здатність представляти антиген Т н -Лімфоцитів. Ти, як відомо, грають важливу роль у розвитку реакцій клітинного імунітету і секретують ІЛ-2 ІФН-у і ФНП-р, в го час як Th2 в основному опосередковує механізми гуморального імунітету і продукують: ІЛ-4 ІЛ-5 ІЛ -10 ІЛ-13. ІЛ-3 ФНП-а і ГМ-КСФ продукують обидва субтипу лімфоцитів-хелперів.
При базальноклітинний раку домінуютьпереважно цитокіни, Які виділяються Т-клітинами - ІЛ-4 та ІЛ-10. На противагу цьому встановлено, що у хворих себорейним кератозом, який може розглядатися як контроль до плоскоклітинного раку (ПКР), відбувається виражена індукція цитокінів, які виділяються Т. Крім того, при ПКР відбувається посилена продукція ІЛ-10 щодо синтезу цього цитокіну у хворих доброякісними проліферативними захворюваннями.
Наведені данідають підставу припускати, що порушення в системі цитокінів під впливом УФО призводять до зниження протипухлинного імунітету організму, що створює сприятливий фон для розвитку пухлини.
Дисрегуляція цитокінів під впливом УФО у вогнищі розвитку пухлини безпосередньо впливає на КЛ. Відзначаються морфологічні зміни в цих клітинах, які в деякій мірі пов'язують із шкідливою дією ФНП-а. При цьому помітно знижуються функції КЛ. Показано, що під впливом ФНП-а відбувається помітна супресія у розвитку контактної гіперчутливості. Ефекти цього цитокіну на КЛ і контактну гіперчутливість функціонально пов'язані. Можна припускати, що ФНП, незважаючи на добре відомі протипухлинні властивості може призводити до прискорення розвитку пухлини за рахунок пошкодження КЛ.
Певна роль в розвитку епітеліальних пухлин шкіри належить ІЛ-10. Цей цитокін блокує синтез цитокінів, що продукуються цитотоксичними Тh-клітинами. Крім того, встановлено, що під впливом цього цитокіну відбувається гальмування подання клітинами Лангерганса антигену пухлинних клетоклімфоцітам. що дозволяє пухлини розвиватися. Таким чином, з урахуванням здатності надавати супрессірующего вплив на макрофаги і цитотоксичні лімфоцити ІЛ-10 може розглядатися як цитокін, що володіє проопухолевим ефектом.
Важлива роль у процесах проліферації кератиноцитів належить ІЛ-1. Встановлено, що аутокрінние функції цих клітин також піддані впливу УФО. Так, при дії УФО на культуру кератиноцитів відбувається пошкодження цих клітин і подальше посилення синтезу ними ІЛ-1а, а при опроміненні УФО мишей у них помітно підвищується сироватковий рівень ІЛ-1 та ІЛ-6. Аутокрінная стимуляція продукції кератиноцитами ІЛ-1 яка відбувається під впливом УФО, чергується з періодами білкового синтезу цього цитокіну.
В умовах дії УФО ІЛ-1 впливає на посилення продукції та біологічної активності іншого цитокіну - ГМ-КСФ. У дослідах in vitro в культурі людських кератиноцитів відзначається підвищення рівня ГМ-КСФ під впливом УФО і зникнення цього ефекту при додаванні в культуру кератиноцитів антитіл до ІЛ-1. Синтез ГМ-КСФ в значній мірі корелює з розвитком запальної реакції шкіри і гіперплазією епідермісу. Це підтверджується пригніченням росту кератиноцитів в культурі при додаванні специфічних антитіл до ГМ-КСФ або кортикостероїдних препаратів, які інгібують експресію ГМ-КСФ кератиноцитами.
Під впливом УФО відбувається також посилення синтезу колониестимулирующих факторів, зокрема ІЛ-3 що підтверджується в дослідах in vitro з впливом УФО на культуральні кератиноцити. При цьому значно збільшується синтез ІЛ-6 та ІЛ-8 з чим пов'язують посилення проліферативної активності кератиноцитів in vitro і in vivo. У хворих ПКР спостерігається підвищена експресія кератиноцитами ІЛ-6. Подібно до цього у хворих БКР ПКР відбувається посилення експресії кератиноцитами чинників-промоторів зростання пухлини - ЕФР, ТФР-ос, і ТФР-р1. В процесі епідермальної гіперпроліферації та розвитку пухлини при впливі на шкіру УФО беруть участь також ИФР і ФРН.