Медичні статті » Акушерство, вагітність і пологи » Патофізіологія клімактерію й нові можливості замісної гормональної терапії у жінок в постменопаузі | Акушерство, вагітність і пологи


Професор А.Л. Тихомиров, Ч.Г. Олійник
МГМСУ ім. Н.А. Семашко

Зміна демографічної структури суспільства в другій половині XX століття привело до збільшення в популяції частки жінок старшої вікової групи. В даний час розвинені країни світу стоять перед серйозною соціальною і медичною проблемою - інверсією вікової «піраміди», що пов'язано зі збільшенням тривалості життя. Якщо вік в 75 років прийняти за 100%, то тривалість препубертатного періоду становить 16%, репродуктивного - 44%,пременопаузального - 7%, а постменопаузального - 33% (Нaney H., 1986). Тобто більше третини свого життя жінка проводить у стані дефіциту жіночих статевих гормонів. За даними ВООЗ, у більшості країн світу тривалість життя жінок після 50 років коливається від 27 до 32 років. З кожним роком зростає число жінок, що вступають в період менопаузи. У 1990 році 467 000 000 жінок перебували в періоді постменопаузи. У найближчі роки ця цифра зросте і до 2030 року досягне 12 млрд.Менопауза, не будучи власне захворюванням, призводить до порушення ендокринного рівноваги в організмі жінки, викликаючи припливи, дратівливість, безсоння, урогенітальні розлади, а також підвищення ризику розвитку остеопорозу і серцево-судинних захворювань. Всі ці дані свідчать про необхідність розробки цілого ряду медичних і соціальних заходів щодо захисту здоров'я, збереженню працездатності й гідної якості життя жінок в пери-іпостменопаузальному періоді.

Клімактерій (Від грец. Climacter - Cтупень сходи) - це фізіологічний період в житті жінки, протягом якого на фоні вікових змін в організмі домінують інволюційні процеси в репродуктивній системі, що характеризуються припиненням генеративної і менструальної функції. Клімактерій - це щабель, це фаза в житті жінки між репродуктивним періодом істарістю.

У 1980 році ВООЗ запропоновано класифікацію клімактеричного періоду, в якій виділено дві основні фази:

1) пременопауза;

2) постменопауза, які розділені менопаузою.

Пременопауза - Це період від початку зниження функції яєчників до настання менопаузи. Ендокринологічні цей період характеризується зниженнямгормональної функції яєчників, біологічно - зниженням фертильності. А клінічним відбиттям зміненої функції яєчників в пременопаузі є менструальні цикли, які можуть мати наступний характер: регулярні цикли, чергування регулярних циклів із затримками, затримки менструацій від тижня до декількох місяців, чергування затримок менструацій з метрорагії. Тривалість пременопаузи варіює від 2 років до 10 років.

Менопауза - Це остання самостійна менструація в житті жінки. Вік менопаузи встановлюється ретроспективно - через 12 місяців відсутності менструації. На вік настання менопаузи впливає іррадіація, голодування, аутоімунні процеси, які сприяють ранньому настанню менопаузи - близько 40 років. У курящих і зловживають алкоголем жінок вік менопаузи наступає на 1-2 роки раніше. І практично ніякого впливу не мають на вік настання менопаузираса, географія, число пологів і абортів.

Постменопауза триває від менопаузи до майже повного припинення функції яєчників. Ця фаза передує настанню старості. Розрізняють ранню - (3-5 років) і пізню постменопаузі.

У зв'язку з появою системних змін, обумовлених згасанням функції яєчників, важливе практичне значення в життєвому циклі жінки здобуває виділення й перименопаузальногоперіоду.

Періменопауза - Це період вікового зниження функції яєчників, в основному після 45 років (верхня межа репродуктивного періоду), який об'єднує пременопаузі та 2 роки після останньої самостійної менструації або 1 рік після менопаузи. Вік періменопаузи коливається між 45-55 роками.

В яєчниках жінок репродуктивного віку секретуються всі три види естрогенних гормонів -17-b-естрадіол, естрон і естріол. Незважаючи на певний структурний подібність, ступінь вираженості їх спорідненості до специфічних рецепторних білків в органах-мішенях різна, також як і реалізація центральних і периферичних ефектів в організмі жінки. Найбільшою біологічною активністю в організмі жінки має 17-b-естрадіол. Зниження його секреції в яєчниках починається приблизно за 5 років до припинення менструацій і незабаром після менопаузи досягає нульових значень. Основниместрогенним гормоном, що циркулює в периферичному кровотоці в постменопаузі, є естрон.

Закінчення репродуктивного періоду зв'язано зі значним зниженням і потім припиненням функції яєчників. В результаті жіночий організм протягом ряду років функціонує в стані постійно мінливого ендокринного статусу, що закінчується переходом до нового гормонального гомеостазу, який різко відрізняється від такого в фертильному віці. Цей перехідхарактеризується дефіцитом естрогенів і прогестерону з відносним переважанням андрогенів. Зниження рівня секреції естрогенів і прогестерону в тканині яєчників супроводжується підвищенням (за принципом зворотного зв'язку) синтезу гонадотропінів, а також знижується продукція кальцитоніну, інсуліну та ін

В організмі відбуваються наступні патофізіологічні процеси:

1. Розвивається стан, близький догіпергонадотропной недостатності яєчників. Посилюється дефіцит естрадіолу і прогестерону стимулює підвищений біосинтез ФСГ і ЛГ. Протягом першого року після менопаузи рівень змісту ФСГ в плазмі периферичної крові зростає в 13 разів, ЛГ - приблизно в 3 рази, і після подальшого підвищення відбувається поступове зниження рівня гонадотропінів. Через 30 років після менопаузи його зміст відповідає 40-50% від максимальних значень постменопаузальногоперіоду, але перевищує рівень репродуктивного віку. Замісна гормональна терапія не впливає на високий рівень гонадотропних гормонів, що пов'язують з припиненням продукції інгібіна.

2. Прогресує дефіцит естрогенів. Як відомо, естрогени продукуються не тільки в яєчниках, а й у надниркових залозах, в печінці, у жировій тканині, а при вагітності ще й у плаценті. Біосинтез естрадіолу та естрону здійснюєтьсяшляхом ароматизації андрогенів (переважно андростендіону, але також і тестостерону) у яєчниках і надниркових залозах. Серед естрогенів естрадіол є більш активним (у три рази) в порівнянні з естрону. У печінці обидва гормону можуть перетворюватися в естріол. У печінці відбувається також кон'югація естрогенних гормонів за рахунок впливу на них ферментів. В процесі кон'югації до гормонів приєднуються глюкуронідних і сульфатна групи, вони стають водорозчинними, нездатними зв'язуватися зтранспортними білками, легко виділяються з жовчю (калом) і сечею.

Статеві стероїди, включаючи естрогени, є досить дрібними молекулами, що полегшує їх впровадження в клітини-мішені і зв'язування там (за правилом «ключ і замок») з відповідними рецепторами - макромолекулярних білками, що містяться в ядрах клітин. Ці рецептори, крім матки та молочних залоз, перебувають також у клітинах мозку, серця і артерій, сечостатевого тракту, кісткової тканини, шкіри, слизовихоболонках ротової порожнини, гортані, кон'юнктиви і пр.

Незважаючи на те, що естрадіол є найбільш потенційним естрогеном, в організмі він досить швидко метаболізується в естрон. Обмеження біосинтезу естрадіолу в перименопаузі і в постменопаузі одночасно з його конверсією в естрон і триваючим внегонаднимі біосинтезом естрону (5-20 мкг /добу) сприяє переважанню естрону. Але в той же час при захопленні естрону клітиною він піддається конверсії вестрадіол, впливаючи на клітку у вигляді естрадіолу. А істотним місцем біосинтезу естрону є жирова тканина, тому у жінок з надмірною відкладенням жиру рівень естрогенів вище.

3. Зниження біосинтезу естрогенів в яєчниках не супроводжується одночасним зменшенням продукції андростендіону, зберігається продукція андрогенів (андростендіону і тестостерону) в наднирниках. Тому у жінок в періоді перименопаузи розвиваєтьсявідносна гиперандрогения.

4. Знижується концентрація кальцитоніну - Гормону пептидного структури, що виробляється парафоллікулярнимі клітинами щитовидної залози, гальмуючого резорбцію кісткової маси і вивільнення з неї кальцію і фосфату. Біосинтез кальцитоніну залежимо від естрогенів, дефіцит яких призводить до швидко прогресуючого остеопорозу.

5. Так як джерелом длябіосинтезу статевих гормонів є холестерол (холестерин), що складається переважно з ліпопротеїдів низької щільності, то поступово розвивається його «незатребуваність» як гормонального субстрата зі значним підвищенням концентрації в сироватці крові. Це сприяє пошкодження судинного ендотелію, розвитку серцево-судинних захворювань.

Ендокринні критерії настанняклімактерію:

1) збільшення рівня ФСГ (> 20-30 мМО /л);

2) збільшення рівня ЛГ;

3) зниження рівня естрадіолу <100 пмоль/л;

4) зниження вмісту інгібіна;

5) зниження індексу естрадіол /естрон (<1);

6) збільшення співвідношення андроген /естроген.

При дефіциті статевих гормонів можуть виникати так звані клімактеричні розлади. За характером прояву і часу виникнення їх прийнято ділити на три групи:

I група - ранні симптоми:

Вазомоторні Психоемоційні

Припливи »жару; Безсоння;

Пітливість; Депресія;

Серцебиття; Дратівливість;

Гіпертензія;Ослаблення пам'яті;

Головні болі. Зниження лібідо.

II група - средневременние симптоми:

Урогенітальні Трофічні порушення зміни шкіри

Сухість; Сухість;

Свербіння і печіння Зморшки; в піхву; Ламкість нігтів;

Болі при статевому Сухість і випадання волосся. зносинах;

Уретральнийсиндром;

Цисталгії;

Нетримання сечі.

III група - пізні обмінні порушення:

Серцево-судинні Остеопороз. захворювання.

Клімактерію приписують симптоми, що зачіпають більшість систем організму, а найбільш маніфестних його клінічні прояви поєднуються поняттям «Клімактеричний синдром» (КС). У зарубіжній літературі йому відповідає «менопаузальний синдром», що включає в себе вазомоторні і психоемоційні розлади. Майже у половини жінок КС має важке, а у кожної третьої - среднетяжелое перебіг. Більш легке і менш тривалий протягом КС зустрічається, як правило, у практично здорових жінок, тоді як у хворих з хронічними соматичними захворюваннями і психосоматичними розладами КС протікає атипово, має тенденцію дотривалого течією. Вегетоневротіческіе прояви найчастіше носять характер кризів, істотно порушуючи загальний стан здоров'я жінки на тривалий час, а іноді служать причиною екстреної госпіталізації.

Відомо, що до настання менопаузи жінки рідше страждають серцево-судинними захворюваннями (ССЗ) в порівнянні з чоловіками. З віком частота ССЗ у жінок і чоловіків зрівнюється, а потім і перевищує таку в чоловіків. У постменопаузе ССЗ єосновною причиною смертності жінок в розвинених країнах світу. Кожна друга жінка помирає від ІХС або інсульту. У Росії рівень смертності від ССЗ у жінок становить 63%. 50% жінок у віці 55-60? Років страждають від урогенітальних розладів, а до 70 років, 40% жінок мають не менше одного перелому, обумовленого остеопорозом.

В даний час все більше уваги починає приділятися вивченню залежності між рівнем статевих стероїдних гормонів і станом психіки ікогнітивних функцій. Когнітивні функції являють собою процеси та дії, пов'язані з придбанням і збереженням знань. Відомо, що естрогени посилюють мозковий кровообіг у жінок в постменопаузі. Більш того, в тканинах мозку присутні як естроген-, так і прогестерон-рецептори. Існують свідчення, що естрогени здатні перешкоджати розвитку альцгеймероподобной деменції.

Таким чином, на тлі зниження і «вимкнути» функції яєчників виникаєціла гамма розладів. Тому жінки з симптомами дефіциту естрогенів частіше звертаються до гінеколога, терапевта-кардіолога, невропатолога, психіатра, уролога. У зв'язку з цим є необхідність в узгодженні єдиної тактики ведення хворих з клімактеричним розладами.

Патогенетично обгрунтованим лікуванням і профілактикою постменопаузальних порушень є замісна гормонотерапія (ЗГТ). Завдання лікування -усунення ранніх і пізніх ускладнень, пов'язаних з припиненням функції яєчників. Виходячи із завдань, можливі наступні варіанти ЗГТ:

1). короткочасна, Спрямована на ліквідацію ранніх симптомів недостатності яєчників, таких як вазомоторні і психоемоційні. Тривалість такого лікування 3-6 місяців, лікування можна повторювати.

2). тривала (захисна) терапія спрямована на профілактику средневременних симптомів і пізніх метаболічних порушень, а також хвороби Альцгеймера. В цьому випадку необхідна багаторічна ЗГТ, так як, наприклад, тільки більш ніж через рік від його початку можливе відновлення 10-25% коллагена шкіри, до 5-8% - кісткової маси.

Більшість корисних ефектів ЗГТ обумовлено дією натуральних естрогенів, до яких відноситься естрадіолвалерат, 17-b-естрадіол і наближені до них по ефектах кон'юговані Еквін-естрогени. Обов'язкове включення гестагенного компонента до складу препаратів для ЗГТ у жінок з інтактною маткою обумовлено його захисним впливом на ендометрій шляхом зменшення кількості естрогенових і прогестеронових рецепторів, придушення мітозу і децидуальної трансформації ендометрія. Прогестерон і синтетичні прогестини стимулюють синтез білків, що зв'язують інсуліноподібний фактор росту (ІФР),сприяють зв'язуванню ИФР-1 що веде до придушення проліферативного і мітотичного впливу естрогенів на ендометрій. Всі ці властивості визначили призначення прогестерона і синтетичних прогестинів для профілактики естроген-індукований проліферації ендометрію і значного зниження ризику розвитку раку ендометрія.

Принципи гормонопрофілактікі і гормонотерапії в клімактерії:

1) Типи - натуральні естрогени або їх аналоги (17-b-естрадіол, естрадіол валерат, кон'юговані Еквін-естрогени).

2) Дози естрогенів відповідають рівню їх у ранній фазі проліферації.

3) Переривчасті курси.

4) Поєднання естрогенів з прогестагенами або (рідко) з андрогенами дозволяє виключити гіперпластичні процеси в ендометрії.

5) Тривалість гормонопрофілактікі ігормонотерапії 5-7 років для профілактики остеопорозу, інфаркту міокарда та інсульту.

При вирішенні питання про вибір типу препарату для ЗГТ вкрай важливо визначити:

1) фазу клімактерію: перименопауза або постменопауза;

2) інтактних матка або відсутній (якщо відсутній, то з приводу чого проведена гістеректомія).

При інтактною матці застосовується комбінована терапія препаратами, що містятьестрогени і гестагени:

- В перименопаузі призначаються 2-х фазні або 3-х фазні препарати;

- В постменопаузі призначаються комбіновані монофазні препарати в безперервному режимі.

У жінок після гістеректомії системний вплив забезпечує монотерапія натуральними естрогенами в циклічному або безперервному режимі.

Величезний інтерес на сьогоднішній день представляє появу нового монофазногокомбінованого препарату Паузогест для лікування пацієнток в постменопаузі. Паузогест - це препарат вибору для тривалого лікування жінок, які перебувають довше року в постменопаузе і віддають перевагу ЗГТ без періодичних кровотеч. Паузогест являє собою комбінацію естрогену і прогестерону. Одна таблетка Паузогест містить 2 мг естрадіолу (207 мг у вигляді естрадіолу гемігідрату) та 1 мг норетистерону ацетату. Препарат випускається в упаковці- 1 або 3 блістери по 28 таблеток. Таблетки вкриті плівковою оболонкою. Добова доза становить 1 таблетку і приймається щодня в безперервному режимі. Препарат поповнює нестачу жіночих статевих гормонів в період постменопаузи. Паузогест купирует вегето-судинні, психоемоційні й інші клімактеричні естроген-залежні симптоми в період постменопаузи, запобігає зниження кісткової маси і остеопороз. Поєднання естрогену з прогестагеном дозволяєзахистити ендометрій від гіперплазії й одночасно перешкоджати небажаним кровотеч. Активні речовини препарату добре всмоктуються при прийомі всередину і активно метаболізуються в слизовій оболонці кишечника і при проходженні через печінку.

Аналогічно ендогенному естрадіолу екзогенний естрадіол гемігідрат, що входить до складу Паузогест, впливає на ряд процесів у репродуктивній системі, гіпоталамо-гіпофізарної системи і на інші органи. Він стимулюємінералізацію кісткової тканини. Прийом естрадіолу гемігідрату один раз в день забезпечує стійку постійну концентрацію препарату в крові. Виводиться повністю протягом 72 годин після надходження в організм, переважно з сечею, у вигляді метаболітів і, частково, в незміненому вигляді.

Дослідження останніх років показали, що роль гестагенного компонента в ЗГТ не зводиться лише до захисту ендометрія. Гестагени можуть послаблювати або посилювати деякі ефекти естрадіолу,наприклад, щодо серцево-судинної та кісткової системи, а також володіють власними біологічними ефектами, зокрема, психотропною дією. Побічні ефекти і переносимість препарату для ЗГТ також у значній мірі визначаються гестагенових компонентом. Особливо важливі властивості гестагенного компонента в складі безперервної комбінованої терапії, оскільки тривалість прийому і сумарна доза гестагена при такому режимі більше, ніж при циклічних схемах.

Норетистерон ацетат, що входить до складу Паузогест, відноситься до похідних тестостерона (С 19. -Гестагени). Крім загальної властивості похідних З 21. -Гестагенів і С 19. -Гестагенів викликати трансформацію ендометрія, норетистерон ацетат має різними додатковими «характеристиками», що визначають їхнє використання у терапевтичній практиці. Він має виражений антіестрогенний ефект, знижуючи концентраціюестрогенних рецепторів в органах-мішенях і інгібуючи дію естрогенів на молекулярному рівні («down-regulation »). З іншого боку, помірно виражена мінералокортикоїдної активність норетистерон ацетату може успішно використовуватися при лікуванні клімактеричного синдрому у жінок з первинної хронічної надниркової недостатністю, а андрогенна - як для досягнення позитивного анаболического ефекту, так і для поповнення андрогенного дефіциту в менопаузі,приводить до зниження сексуального потягу.

Ряд небажаних ефектів норетистерону ацетату проявляється при його проходженні через печінку і, найімовірніше, обумовлений наявністю тієї ж залишкової андрогенної активності. Пероральне застосування норетистерон ацетату перешкоджає естроген синтезу апобелков ліпопротеїнів у печінці і тому зменшує сприятливий вплив естрадіолу на ліпідний профіль крові, а також погіршує толерантність до глюкози і сприяє підвищенню рівня інсуліну в крові.

Норетистерон ацетат добре всмоктується при прийомі всередину. Виводиться переважно з сечею. При одночасному введенні естрадіолу гемігідрату характеристики норетистерон ацетату не змінюються.

Таким чином, препарат Паузогест позитивно впливає на всі симптоми пери-та постменопаузи. Клінічні дані свідчать про те, що Паузогест зменшує руйнування кісткової тканини, є профілактикою втрати кісткової маси в постменопаузе знижуючи тим самим ризик переломів, викликаних остеопорозом. Проліферація ендометрію, що виникає під впливом естрогену, ефективно гальмується безперервним прийомом норетистерон ацетату. Це зводить до мінімуму ризик розвитку гіперплазії та раку ендометрію. У більшості жінок на тлі прийому Паузогест в монофазной режимі не спостерігаються маткові кровотечі, що є кращим для пацієнток у постменопаузі. При тривалому прийомі препарату Паузогест (менше 5 років) не збільшується ризик розвитку раку молочної залози. Препарат добре переноситься. Серед побічних ефектів відзначається нагрубання молочних залоз, легка нудота, рідко - головний біль, периферичні набряки.

Таким чином, результати багатьох клінічних досліджень свідчать про те, що арсенал засобів для ЗГТ в постменопаузе поповнився ще одним гідним препаратом, що володіє високою ефективністю, безпекою, хорошою переносимістю, прийнятністю і зручністю в застосуванні.

На сьогоднішній день сучасна медицина має у своєму розпорядженні досить широким вибором хороших препаратів для ЗГТ, досвідом застосування препаратів для ЗГТ, що свідчить про помітне переважання переваг над ризиком ЗГТ, гарними діагностичними можливостями, що дозволяє відслідковувати як позитивні, так і негативні ефекти лікування.

Хоча в наявності всі дані, що свідчать про позитивний вплив прийому ЗГТ на здоров'я, в цілому ризик і переваги даної терапії, на думку багатьох авторів, можна вважати порівнянними. У багатьох випадках переваги тривалого прийому ЗГТ будуть переважати над ризиком, в інших - можливий ризик переважить переваги. Тому застосування ЗГТ повинне відповідати потребам і запитам конкретного хворого. При підборі препарату для ЗГТ необхідно враховувати всі параметри стану здоров'я пацієнтки для забезпечення найкращого результату лікування. Комплексний і диференційований підхід до призначення ЗГТ, а також знання про особливості та властивості компонентів, що входять до складу більшості препаратів, дозволять уникнути можливих небажаних наслідків і побічних ефектів і приведуть до успішного досягнення намічених цілей.

Треба пам'ятати, що використання ЗГТ - не пролонгування життя, а поліпшення її якості, яке може знижуватися під впливом несприятливих наслідків естрогенного дефіциту. А своєчасне рішення проблем клімактерію - це реальний шлях до хорошого стану здоров'я та самопочуття, збереженню працездатності й поліпшення якості життя все збільшується числа жінок, що вступають в цей «осінній» період.

Література:

1. Кулаков В.І., Сметнік В.П. //Керівництво по клімактерію. М. 2001. 685.

2. Heikkinen J.E., Vaheri R.T. //Am. J. Obstet. Gynecol. 2000; № 3; Vol. 182; 560-567.

3. Thorp J.M., Gavin N.J. //Am. J. Obstet. Gynecol. 2001; № 2; Vol. 185; 318-326.

4. Rosen C.J., Conover C. //J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997; Vol. 2; 3919-3922.

5. Marcus R. //Hormone Res. 1997; Vol. 48; 60-64.

6. Pickar J.H. //Am. J. Obstet. Gynecol. 1998; 178; 1087-1099.

7. Crook D., Godsland I.F. //Br. J. Obstet. Gynaecol. 1997; 104; 298-304.

Опубліковано з дозволу адміністрації Російського Медичного Журналу.



...


2 (0,57861)