Медичні статті » Фармакологія та фармація » Оральна контрацепція state-of-art


А. Рєзніков 
Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України 

Середина 30-х років недавно пішовсторіччя ознаменувалася революційним проривом в хімії стероїдних гормонів. Зокрема, вдалося виділити, розшифрувати хімічну будову і синтезувати два ключові гормони яєчників - естрадіол-17b і прогестерон. За цим послідувало створення синтетичних аналогів - местранола, етинілестрадіолу (1938), норетиндрону (1951), що дозволило розробити перші естроген-гестагенні комбіновані оральні контрацептиви (КОК).
Ера сучасної гормональної контрацепціїведе відлік з 1956 р., коли в Пуерто-Ріко почалося клінічне випробування першого гормонального орального контрацептива. Сьогодні в світі КОК приймають більш 60млн. жінок. Їх ефективність і безпека перевірялися протягом десятків років в рамках Спеціальної міжнародної програми ВООЗ по репродукції людини, ініційованій ВІЗ і підтриманою Фондом народонаселення ООН, Світовим банком реконструкції та розвитку та іншими організаціями.
В Україні також накопиченийпозитивний досвід застосування КОК, зокрема, при виконанні Національної програми "Планування сім'ї" (1996 - 2000 рр). Важливим організаційним кроком в ній стало створення центрів та кабінетів планування сім'ї в усіх регіонах країни.
Гормональна контрацепція - краща альтернатива абортам. При дотриманні медичної інструкції по застосуванню, ефективність сучасних КОК наближається до 100%: індекс Перля (частота небажаних вагітностей у 100 жінок протягомодного року) дорівнює 004-005. У той же час ризик для здоров'я жінки більш ніж в десять разів нижче ризику, пов'язаного з абортами або нормальними пологами.
Головним і обов'язковим компонентом гормонального контрацептиву є один з синтетичних прогестинів. Вони, на відміну від прогестерону, добре всмоктуються при пероральному прийомі і тому володіють високою біодоступністю. Основний механізм контрацептивної дії майже всіх прогестинов полягає в блокаді овуляціїчерез пригнічення естроген-індукованого посилення секреції лютеїнізуючого гормону гіпофіза, яке здійснюється на рівні гіпоталамічного регуляторного центру. На додаток до цього, прогестини підвищують в'язкість слизу, сприяючи утворенню "пробки" в каналі шийки і, отже, перешкоджаючи проникненню сперматозоїдів в порожнину матки. Сповільнюється також просування яйцеклітини по фаллопієвих трубах. Суттєву роль відіграє швидка регресія ендометрія в проліферативноїфазі циклу і його передчасна секреторна трансформація, атрофічні зміни. Вхідні до складу КОК прогестини застосовуються і як монокомпонентні контрацептиви у вигляді міні-пілюль (мікродози прогестинів), посткоїтальних пігулок (макродози прогестинов), імплантатів та депонованих ін'єкційних форм. Проте найбільш широкого поширення набули КОК, в яких можливе небажане дію прогестинов на центральну нервову систему, матку, обмін речовин врівноважуєтьсяпротидіє естрогенним компонентом. Присутність естрогену в КОК підсилює контрацептивну дію прогестіна завдяки втручанню в регуляцію секреції гонадотропних гормонів і дозрівання яєчникових фолікулів, коли розвивається тимчасова стерильність як результат одночасної агоністичного і антагоністичної дії прогестіна і естрогену. Дози стероїдів постійні протягом усього циклу (монофазні КОК) або варіюють (двофазні і трифазні, або триступінчаті, КОК).Найчастіше використовують монофазні КОК. Протягом кількох десятиліть в якості естрогенного компонента КОК використовують синтетичне похідне естрадіолу-17b - етинілестрадіол (ЕЕ). На відміну від естрадіолу-17b, ЕЕ добре всмоктується в харчовому каналі. Він проявляє значно сильнішу естрогенну активність, яка обумовлена високою хімічною спорідненістю до тканинних рецепторів естрогену, сповільненою деградацією в організмі і непособностью инактивироватьсятестостерон-естрадіолсвязивающим глобуліном плазми крові. Сукупність цих якостей забезпечує збереження необхідного естрогенного ефекту протягом доби після прийому однієї таблетки КОК. Вдосконалення КОК відбувалося по двох напрямах - зниження дози ЕЕ і синтез нових прогестинов, більш активних і безпечних.
Відповідно до рекомендацій експертів ВООЗ доза ЕЕ в низькодозовані КОК не перевищує 35 мкг. Мікродозірованние КОК містять ЕЕ в кількості 15-20мкг. Це стало можливим завдяки появі нових синтетичних прогестинів з унікальними властивостями. Зменшення дози естрогену значно понизило ризик тромбоемболічних ускладнень та інших естрогензалежних побічних ефектів.
До складу КОК першого покоління входили такі прогестини, як норетінодрела ацетат, норетистерону ацетат, у другому поколінні їх змінив левоноргестрел, в третьому - гестоден, дезогестрел, норгестімат. Зовсім недавно з'явилися інноваційніпрогестини - дієногест, дроспіренон.
Перевагами сучасних прогестинов є відсутність андрогеннной активності або навіть наявність антиандрогенний властивостей, відсутність помітного впливу на масу тіла, ліпідний метаболізм, серцево-судинну систему. У табл. 1 наведені дані про порогових дозах синтетичних прогестинів, що пригнічують овуляцію, про вміст прогестинов і ЕЕ в пігулках (п 

ілюлях) КОК різних поколінь.

Більшість синтетичних прогестинів є похідними 19-нортестостерона. Вони містять етініловую групу, яка захищає їх від передчасної деградації. Завдяки цьому з'явилася можливість приймати КОК один раз на добу. Це ж відноситься до дієногесту і ципротерону ацетату,хоча у них відсутня етініловая група. Похідні 19-нортестостерона активніше прогестерону зв'язуються з тканинними рецепторами (наприклад, левоноргестрел - в 3 рази). Вони, як правило, володіють високою біодоступністю і застосовуються в низьких дозах.
Фармакокінетичні параметри синтетичних прогестинів, такі як розподіл в тканинах, кумуляція, швидкість деградації і виведення, вельми різні (табл. 2). Метаболізуються в печінці з утворенням активних продуктівможуть надавати більш виражений вплив на обмін ліпідів і синтез ферментів в печінці. Похідні 19-нортестостерона, крім дієногесту, мають слабко андрогенної активністю. Похідні 17a-гидроксипрогестерона (ципротерону ацетат) надають антиандрогенну дію і їх застосування супроводить поло 

тивний змін структури і функції шкіри і її придатків.

Ефективність та безпекаоральних контрацептивів у великій мірі залежить від правильності вибору препарату, який проводиться строго індивідуально, з урахуванням віку і стану здоров'я жінки. Наприклад, низько-і мікродозірованние КОК, в яких вміст ЕЕ не перевищує 20-35 мкг, рекомендуються як перші контрацептиви в житті сексуально активних підлітків. Вони не порушують становлення менструальної функції, хоча є певна небезпека передчасного закриття епіфізарних зон росту кісток. Ці ж КОКпризначаються в пременопаузальном віці, а в пізній пременопаузі, менопаузі і протягом року після неї з метою контрацепції досить приймати міні-пігулки, що містять тільки прогестин. Прийом низькодозовані КОК в цьому віці дозволяє повною мірою використовувати їх захисну дію відносно захворювання раком матки і яєчників, а також кіст яєчників і молочних залоз. У жінок молодого і пізнього репродуктивного віку з гіпоплазією ендометрія, ектопією шийки матки, гіпофункцієюяєчників, олігоменореєю перевагу віддають триступінчатим КОК, незважаючи на більш високий індекс Перля, пов'язаний з меншою дозою прогестіна у фолікулярній фазі оваріального циклу. При тому, що подібно іншим фармакологічним препаратам, КОК не позбавлені побічних ефектів, їх не потрібно перебільшувати. Ці ефекти, що виявляються у вигляді головного болю, нервозності, погіршення настрою і сну, напруженості молочних залоз, затримки води, зміни характеру менструацій, далеко не завжди пов'язані зприйомом КОК. Незначне збільшення ризику розвитку раку молочної залози при застосуванні КОК цілком можна порівняти з ризиком у жінок, які не годували грудьми, не мають дітей або мають одну дитину. Частота аменореї після припинення прийому КОК (07%) не вище, ніж у не користувалися ними. Ризик тромбоемболії значно вище у жінок, що палять і мають підвищену згортання крові. Тромбоз судин зустрічається в 2-3 випадках на 10 тис. жінок, що приймали КОК, а гепатоцелюлярна аденома - в 3випадках на 10 млн. жінок. Плацебо-контрольовані дослідження, що проводилися в Мексиці з 1969 р., показали, що "побічні ефекти" в групі жінок, що приймали плацебо, були відсутні тільки у третини з них, що вказує на найважливішу роль суб'єктивного психологічного фактора. Сучасні КОК практично не впливають на ліпідний спектр крові та її коагуляційні властивості. В цьому відношенні особливо цікавий КОК з низьким вмістом ЕЕ, створений на основі "гібридного" прогестіна - дієногесту. Віноб'єднав в собі кращі властивості синтетичних похідних 17a-гидроксипрогестерона і 19-нортестостерона. Подібно першим, диеногест має низьку антигонадотропной активністю, і його здатність пригнічувати овуляцію пов'язана перш за все з гальмуванням дозрівання фолікулів і синтезу естрогенів в яєчнику. Він не тільки не викликає біологічних ефектів, властивих андрогенів, але навіть протидіє їм, зменшуючи утворення андрогенів в організмі. Тому КОК, що містить дієногест, не впливає на пружність голосових зв'язок, тембр голосу, і його можна призначати співачкам, актрисам, вчителям, лекторам. З іншого боку, подібно похідним 19-нортестостерона, диеногест має виражену прогестогенноє дію на ендометрій, забезпечує хороший контроль циклу, характеризується високою біодоступністю при пероральному прийомі, не накопичується в організмі. Дієногест практично не зменшує секрецію гонадотропних гормонів, він проявляє свою гормональну активність переважно в матці і яєчниках. Важливою властивістю, яка вигідно відрізняє дієногест від інших прогестинів, є здатність гальмувати стимулюючий вплив естрогенів на проліферацію клітин раку молочної залози.
Унікальною особливістю КОК, що містить дієногест, є здатність зменшувати утворення ліпопротеїнів низької щільності (атерогенная фракція). Дієногест не впливає на активність ферментів печінки, показники гемостазу, не перешкоджає антигипертензивному впливу естрогенного компонента, не послаблює статевий потяг. Ці та інші якості дієногесту обумовлюють відмінну переносимість відповідного КОК в поєднанні з високою контрацептивної надійністю.
Інший інноваційний прогестин - дроспіренон, синтезований на основі хімічної структури спіролактона. На додаток до гестагенной і антиандрогенной активності він перешкоджає затримці води в організмі, яку може провокувати естрогенний компонент КОК. Характеризується хорошою переносимістю і мінімумом побічних реакцій.
На закінчення зупинимося на основних показання і протипоказання до застосування КОК по прямому призначенню як протизаплідних засобів. КОК призначаються з метою планування сім'ї, іншими словами, народження дитини в бажаний час. Також вони рекомендуються сексуально активним підліткам, жінкам після аборту і в післяпологовому періоді. Крім того, КОК призначаються за медичними показаннями, коли вагітність представляє серйозну, іноді несумісну з життям, загрозу здоров'ю.
До абсолютних протипоказань для призначення КОК відносяться: діагностірованнная або передбачувана вагітність, ДВС-синдром, тромбоемболічні захворювання, тяжкі порушення функції печінки, серця і судин головного мозку, декомпенсований цукровий діабет, злоякісні пухлини органів репродуктивної системи, кровотечі з статевих шляхів нез'ясованої етіології. Неконтрацептивні ефекти КОК і можливості їх використання для профілактики і лікування гормонозалежних патології у жінок будуть розглянуті в спеціальній статті.
Література
1. Керівництво по планування сім'ї. Ред. І.Б.Вовк, Н.М.Нізова. Київ: Принт, 256 с. (1998).
2. Лук'янова О.М., Вовк І.Б. Національна програма "Планування сім'ї" (Задачі, виконан, перспективи). Лікування та діагностика, № 2-3 с. 58-62. (1999).
3. Резніков О.Г. Засоби гормональної контрацепції та замісної гормонотерапії у жінок. Вісник Асоціації акушерів-гінекологів України, № 5-6 (15), с. 70-74. (2001).
4. Сенчук А.Я., Венцковский Б.М., Бовсуновський А.А. та ін Сучасні аспекти контрацепції. Київ: ТМК, 210 с. (2001).
5. Сєров В.Н., Павуків І.І. Оральна гормональна контрацепція. Москва: Тріада-Ікс, 167 с. (1998).
6. Хетчер Р.А., Ковал Д., Гест Ф. та ін Керівництво по контрацепції (укр. междунар. Видання). Decatur (USA) - Тбілісі (Грузія).
504. з. (1994).
7. Serfaty D. Contraception. Paris: Masson, 364 p. (1998).

Medicus Amicus 2002 # 5.


...


2 (0,94883)