Анатолій Олександрович Лякішев Канд. мед. наук, провідний науковий співробітник відділу атеросклерозу НДІ кардіології ім. А.Л.Мясникова РКНПК МОЗ РФ

Серед практичних лікарів поширене помилкове переконання, що ішемічна хвороба серця (ІХС) рідко вражає жінок і протікає у них більш доброякісно. Однак це не так - в індустріально розвинених країнах світу серцево-судинні захворювання є головною причиною смерті у жінок у віці старше 55 років[1].

Анатомофізіологіческіе особливості серцево-судинної системи у жінок

У дорослих жінок порівняно з чоловіками камери серця мають менші розміри і маса лівого шлуночка також на 10% менше. Відповідно меншим масі і поверхні тіла у жінок коронарні артерії більш дрібні, ніж у чоловіків.

У чоловіків фракція викиду (ФВ) прогресивно збільшується у відповідь на фізичне навантаження, досягаючи максимуму іпідтримуючи плато до закінчення навантаження. Навпаки, у жінок ФВ при навантаженні збільшується повільно. У міру продовження навантаження ФВ у жінок знижується. У всіх вікових групах у відповідь на навантаження у жінок спостерігається більш виражений, ніж у чоловіків, підйом систолічного і діастолічного тиску крові. У жінок більш високий рівень фібриногену. C віком фібринолітична активність у них підтримується на більш високому рівні, ніж у чоловіків. Вміст у плазмі антитромбіну III,представляє собою природний захисний фактор проти згортання крові, у чоловіків починає знижуватися після 40 років, тоді як у жінок цього не відбувається.

Фактори ризику ІХС у жінок

Хоча класичні фактори ризику розвитку атеросклерозу є загальними для чоловіків і жінок, існують певні статеві відмінності. Порушення ліпідного обміну є потужним фактором ризику в осіб обох статей. Приіндексі атерогенності більше 75 вірогідність розвитку ІХС однакова у чоловіків і жінок незалежно від віку та наявності інших факторів ризику. У жінок молодого і середнього віку рівень ліпопротеїнів високої щільності (ЛВП) в середньому на 10 мг /дл вище, ніж у чоловіків відповідного віку, хоча темп зниження рівня ЛВП з віком у них також вище.

У жінок найсильнішими факторами ризику є низький рівень холестерину (ХС) ЛВП і підвищений рівень ліпопротеїну(А). У більшості проспективних досліджень рівень ліпопротеїну (а) у чоловіків виявився незалежним фактором ризику атеросклерозу. Прогностичне значення підвищеного рівня ліпопротеїну (а) у жінок вивчено мало.

Наявність цукрового діабету у жінок в 3 рази підвищує ризик розвитку ІХС. При цукровому діабеті ризик ІХС у них дорівнює такому у чоловіків, які не страждають на цукровий діабет. У віці після 50 років у жінок ризик розвитку артеріальної гіпертонії (АГ) більш високий.Частота АГ у жінок з ІХС вдвічі вище, ніж у чоловіків з ІХС.

Зв'язок куріння з розвитком інфаркту міокарда (ІМ) у жінок настільки ж сильна, як і в чоловіків. Ризик розвитку ІМ у жінок, що палять в предменопаузе в 3 рази вище, ніж у некурящих. У жінок, що викурюють більше 35 сигарет на добу, ризик в 20 разів вище, ніж у некурящих жінок[2].

Видимий в останні 20 років тенденція до припинення куріння серед чоловіків не настільки виражена серед жінок, хоча немаєпідстав вважати, що жінкам важче припинити куріння в зв'язку з какіміто біологічними особливостями.

Крім того, у жінок є такі специфічні для них фактори ризику, як застосування пероральних контрацептивних препаратів (ПКП) і менопауза. Згідно роботам 70-х років, використання ПКП в 4 рази підвищує ризик розвитку ІМ, особливо у жінок, що палять або у жінок, які мають ліпідні порушення, а також у жінок у віці старше 35 років. Проте ці данівідносяться до тих прописами ПКП, які містили порівняно високі дози естрогенів і прогестерон. Сучасні ПКП містять малі дози обох гормонів, що надають протилежні ефекти на ліпідний спектр.

Ризик сердечно_сосудістих ускладнень на тлі прийому новітніх ПКП поки неясний. Неясно також, чи підвищується ризик розвитку ІХС при вживанні ПКП в минулому. Є дані про те, що ризик розвитку ІМ збільшується в 2 рази у жінок, що приймали в минулому ПКП протягомбільше 5 років. Застосування ПКП підсилює патогенну дію інших факторів ризику. Наприклад, через кілька місяців або років застосування ПКП може з'явитися АГ, яка зникає через кілька місяців після відміни препаратів. Відзначаються також прояви порушення толерантності до вуглеводів або прояву явного цукрового діабету.

Гормональний статус у постменопаузі

Резистентність молодих жінок дорозвитку ІХС в порівнянні з чоловіками того ж віку пояснюють частково тим, що вони мають більш сприятливий ліпідний профіль, який істотно залежить від гормонального статусу жінок. Естрогени підвищують рівень ЛВП і знижують ЛНП, а прогестерон надає протилежну дію. Після настання менопаузи ризик розвитку ІХС у жінок різко зростає[3]. Згідно з даними Фремінгемського дослідження, частота нових випадків ІХС у жінок у віці старше 55 років не відрізняється відтакої у чоловіків. Дефіцит естрогенів супроводжується також посиленням вазоспастических реакцій і агрегації тромбоцитів[4]. Тому жінки в періоді після настання менопаузи також повинні включатися в програми первинної профілактики ІХС за допомогою корекції факторів ризику, в першу чергу дислипопротеинемий. На підставі метааналізу епідеміологічних досліджень висловлювалися припущення, що ризик ІХС у жінок в постменопаузі може бути знижений на 35-50% при застосуванніестрогенів[5–7]. Більшість цих досліджень було проведено в США із застосуванням кон'югованих кінських естрогенів (КЛЕ) без поєднання з какім_лібо прогестином.

Додавання прогестина до терапії естрогенами, необхідне для зменшення ризику пухлин матки та молочних залоз, кілька послаблює сприятливе гіполіпідемічну дію гормональної замісної терапії (ГЗТ), особливо щодо ЛВП. Проте недавні роботи з використанням комбінації естрогенуі прогестинов показали, що ефект такої терапії схожий з таким від монотерапії естрогенами. Естрогени збільшують ЛВП на 20-30%, а також фракцію ЛВП2. Цей ефект опосередковується через збільшення продукції аполіпопротеїну AI і зменшення швидкості його кліренсу.

Естрогени знижують рівень ХС ЛНП на 10-20% за допомогою посилення рецепторного усунення ЛНП клітинами печінки. На тлі лікування естрогенами зазначається, однак, підвищення рівня тригліцеридів (ТГ), у зв'язку з чим ГЗТ непоказана при ТГ> 35 ммоль /л.

Накопичені за 30 років епідеміологічні та клінічні спостереження дозволили до початку 90-х років сформулювати гіпотезу про профілактичний ефект естрогенів на сердечно_сосудістих систему жінок і про корисність ГЗТ щодо клімактеричних розладів та ІХС у жінок в періоді менопаузи. При цьому відомі також суттєві потенційні недоліки ГЗТ, що виражаються у збільшенні ризику тромбоемболічних ускладнень, а також раку молочнихзалоз і ендометрію. Оваріальні гормони в постменопаузі призначаються для полегшення симптомів клімаксу, А в останні роки також для профілактики остеопорозу і зниження ризику ІХС. Якщо розглядати призначення оваріальних гормонів в постменопаузі як замісну терапію, то треба визнати, що жодна з існуючих схем лікування не може відтворити гормонального статусу жінки в предменопаузе.

До початку 90-х роківнакопичився великий обсяг даних, заснованих на одномоментних клінічних спостереженнях типу випадок-контроль, дозволили припустити, що замісна терапія естрогенами у жінок в постменопаузі знижує ризик розвитку ІХС на 35-80%. Віра лікарів у захисний ефект естрогенів була настільки сильна, що Американська асоціація кардіологів у 1995 р. рекомендувала практичним лікарям використовувати естрогени в якості засобу вторинної профілактики ІХС у жінок в постменопаузі[8]. Однак цярекомендація не була заснована на результатах рандомізованих проспективних досліджень із використанням плацебо та подвійного сліпого методу. Перше таке дослідження дало цілком несподівані результати[9]. У дослідження HERS (Heart and Estrogenprogestin Replacement) були включені 2763 жінки віком від 44 до 79 років. Всі вони або перенесли ІМ, або мали ангіографічні ознаки коронарного атеросклерозу.

Хворі були рандомізовані за двома групами і впротягом 41 років отримували або ГЗТ (КЛЕ 0625 мг /добу в поєднанні з медроксипрогестерону ацетатом 25 мг /добу), або плацебо. Дослідження встановило відсутність позитивного впливу ГЗТ на загальну і сердечно_сосудістих смертність, частоту ІМ і переломів кісток. При цьому відмічено збільшення ризику тромбоемболічних ускладнень в 28 рази і жовчнокам'яної хвороби на 38%.

У проспективному рандомізованому дослідженні ERA (Estrogen Replacement and Atherosclerosis) оцінювали динаміку коронарного атеросклерозу у 309 жінок у постменопаузі (середній вік 66 років) за данимиповторної кількісної коронарної ангіографії, проведеної через 32 року лікування тими ж гормональними препаратами, що і в дослідженні HERS[10]. У групах хворих, які отримували ізольовані естрогени або поєднання естрогенів із медроксипрогестерону, рівень ХС ЛНП знизився на 94 і 165%, а рівень ХС ЛВП підвищився на 188 і 142% відповідно. Незважаючи на такі сприятливі зрушення в ліпідному спектрі крові, не зазначено достовірних відмінностей з групою плацебо по такимангіографічні показниками, як мінімальний діаметр стенозірованних артерій, число нових стенозів, число хворих з прогресією або регресією атеросклерозу.

Таким чином, незважаючи на великий оптимізм стосовно перспектив лікування жінок в постменопаузі з допомогою статевих гормонів, перші два проспективних рандомізованих дослідження не виявили позитивного впливу ГЗТ на коронарний атеросклероз і його клінічні прояви. В якості можливих причиннеефективності ГЗТ у дослідженнях HERS і ERA[11, 12]обговорюються протромботичні ефекти естрогенів і негативний вплив прогестагенів. Так чи інакше, питання про ГЗТ жінок залишається поки не настільки вивченим, щоб широко застосовувати жіночі статеві гормони для первинної та вторинної профілактики серцево-судинних захворювань. Остаточно вирішити питання про доцільність ГЗТ ряду захворювань у жінок в постменопаузі або про профілактичному її застосуванні можуть тільки проспективнихрандомізовані дослідження, проведені на великій кількості пацієнток. В даний час проводяться кілька таких досліджень, які включають десятки тисяч жінок. Ці роботи дозволять зробити більш певні висновки про роль і місце різних режимів, доз і форм ГЗТ в первинної та вторинної профілактики ІХС у жінок. Так, в дослідженні WHI з первинної профілактики ІХС за допомогою ГЗТ беруть участь 27500 жінок; результати будуть отримані в 2005-2007 роках.

Труднощі діагностики ІХС у жінок

Цінність будь-якого діагностичного тесту прямо пов'язана з распознаваемость захворювання серед тієї популяції, до якої належить обстежуваний осіб. У зв'язку з цим скарги, характерні для типової стенокардії, і навіть об'єктивні ознаки ішемії міокарда у молодих жінок багато лікарів помилково пов'язують з некардіальнимі причинами.

Так, хибнопозитивні висновку за результатамитестів з фізичним навантаженням частіше зустрічаються у жінок в предменопаузе внаслідок меншої поширеності ІХС серед них. Якщо в діагностиці ІХС у чоловіків при тесті з фізичним навантаженням критерієм ішемії міокарда вважається поява депресії сегмента ST глибиною 01 мВ, то для жінок багато авторів таким критерієм вважають депресію сегмента ST 02 мВ. Вибір такого критерію є оптимальний баланс між чутливістю і специфічністю. З введенням поправки напоширеність ІХС у чоловіків і жінок зникають статеві відмінності в чутливості і специфічності тестів з фізичним навантаженням. Число істінноположітельних і хибнопозитивних результатів ідентично у чоловіків і жінок, причому результати відповідають один одному по наявності та тяжкості ІХС. Значить, якщо дивитися на проблему очима лікаря поліклініки, то статеві відмінності в критеріях велоергометрії для діагностики ІХС є, а якщо очима кардіолога, зіставляються дані поліклініки зрезультатами коронарної ангіографії, то відмінностей немає.

Сцинтиграфія міокарда з 201Tl однаково збільшує чутливість та специфічність тестів з фізичним навантаженням в діагностиці ІХС у чоловіків і жінок. Але інтерпретація сцінтіграмм у останніх більш важка через накладення тканини молочної залози на проекцію серця. Створюється враження про наявність передньо-перегородкові дефекту в порівнянні з зображенням диафрагмальной стінки лівого шлуночка. У зв'язку зі статевимивідмінностями в реакції ФВ на фізичне навантаження радіонуклідна вентрикулографія у жінок дає високу частоту хибнопозитивних реакцій. Діагностична точність і безпеку селективної коронарографії не залежать від статі пацієнта.

Клінічна картина ІХС у жінок

У чоловіків частота перших проявів ІХС становить 61 і 39% відповідно, причому з'являються вони на 5-10 років раніше, ніж у жінок. У жінок ІХС частіше поєднується з АГ, цукровим діабетом, сімейним анамнезом ІХС та застійної серцевої недостатністю.

Частота нових випадків ІМ у жінок у віці понад 20 років становить 2: 1000на рік, понад 60 років - 5: 1000 на рік, від 20 до 60 років - 03: 1000 на рік[13]. У разі розвиненого ІМ немає відмінностей по його локалізації. У жінок частіше зустрічається ІМ без зубця Q і трохи вище ФВ в перші 10 днів ІМ. Госпітальна летальність при ІМ (19% проти 12%) і протягом першого року після ІМ (36% проти 26%) вище у жінок, ніж у чоловіків, хоча механізми смерті однакові у хворих обох статей. За виписці із стаціонару у жінок частіше відзначається рецидивуюча стенокардія, застійнасерцева недостатність і повторний ІМ. Госпітальна летальність на 30-й день ІМ у жінок становить 29%, у чоловіків - 15%. Таким чином, у жінок вища госпітальна смертність і смертність протягом першого року після інфаркту міокарда.

Початкові дані про результати балонної ангіопластики (дилатації) коронарних артерій (БДКА) у жінок створили уявлення про те, що ця процедура менш успішна у жінок в порівнянні з чоловіками[14]. Пізнішіспостереження підтвердили наявність істотних відмінностей основних клінічних характеристик чоловіків і жінок, які направляються на БДКА. Жінки, що направляються на БДКА, старше чоловіків (половина з них старше 65 років), при цьому у них частіше є АГ, нестабільна стенокардія, в 2 рази частіше застійна серцева недостатність і в 5 разів - цукровий діабет. Хоча частота безпосереднього ангіографічної та клінічного успіху БДКА в даний час однакова у чоловіків і жінок, госпітальна летальність у жінокістотно вище, ніж у чоловіків (26% проти 03%)[15]. Немає суттєвих відмінностей у частоті таких ускладнень, як ІМ, невідкладна операція коронарного шунтування, спазм або оклюзія артерії. У жінок в 14 рази більше загальна частота ускладнень і в 5 разів вище летальність в найближчі терміни після БДКА навіть при поправках на інші чинники ризику. При оцінці довгострокових ефектів виявлено, що у чоловіків в 17 рази частіше спостерігається безсимптомний стан, а у жінокчастіше розвивається стенокардія після БДКА. Проте стать не є незалежним самий корінь фактором смертності через 4 роки після процедури.

Статеві відмінності при операції коронарного шунтування аналогічні таким при БДКА[16]. Більшість жінок, які направляються на операцію коронарного шунтування, старше, ніж чоловіки, у них частіше відзначається АГ, нестабільна стенокардія, цукровий діабет. Повторного ураження у жінок більш часті. У чоловіків частіше відзначається ІМв анамнезі, стабільна стенокардія, дисфункція лівого шлуночка. Операційна летальність у жінок удвічі вище, ніж у чоловіків, що, імовірно, обумовлено меншим діаметром коронарних артерій. Частота закриття венозних шунтів через 1 міс, 1 рік і 5 років також вище у жінок. Ймовірність безсимптомного перебігу ІХС через 2 роки після операції вище у чоловіків, але серед тих, що вижили після операції коронарного шунтування немає відмінностей у смертності у віддаленому періоді (через 5 і 10 років) за статевою ознакою.

В залежності від статі обстежуваного лікарі приймають різні рішення з приводу діагностики і лікування ІХС[17]. Вірогідність направлення на операцію коронарного шунтування при наявності ангіографічно підтверджених істотних стенозів коронарних артерій у чоловіків в 4 рази більше, ніж у жінок.

Профілактика ІХС у жінок

В останні 10 років переконливо показано, що прийом препаратів, що знижують загальний ХС і ХС ЛНП, істотно зменшує ризик таких ускладнень атеросклерозу, як коронарна смерть, ІМ, стенокардія та інсульт. Це стало можливим завдяки впровадженню в практику нового класу гіполіпідемічних препаратів, званих статинами[18–20]. Ці препарати специфічно пригнічують активність ГМГ-КоА-редуктази, що регулює швидкість синтезу ХС, в результаті чого знижується пул ХС вклітинах печінки.

Внаслідок цього збільшується експресія рецепторів до ЛНП на поверхні гепатоцитів, стимулюється захоплення ними часток ЛНП і липопротеинов дуже низької щільності з плазми крові за допомогою ендоцитозу. Статини знижують також печінковий синтез і секрецію аполипопротеинов В-100 і ліпопротеїнів з високим вмістом ТГ. Проте зазначені дослідження включали в основному чоловіків і лише невелика кількість жінок. Рекомендації з профілактики і лікування ІХСвраховують індивідуальну ступінь ризику розвитку атеросклерозу.

У жінок до факторів ризику відносять також передчасну менопаузу.

Метою гіполіпідемічної терапії у хворих на ІХС є зниження і підтримання ХС ЛНП на рівні нижче 100 мг /дл (<26 ммоль /л), що може бути досягнуто лише за допомогою засобів, здатних знижувати цейпоказник на 20-35%, у яких відсутні серйозні побічні дії при тривалому застосуванні. В Скандинавське дослідження (4S) з вторинної профілактики ІХС[21, 22]було включено 4444 хворих на ІХС, в тому числі 827 жінок (19%), у віці від 35 до 70 років з початковим рівнем загального ХС від 213 до 310 мг /дл (55-80 ммоль /л, в середньому 6, 7 ммоль /л). Хворі отримували лікування симвастатином або плацебо. Спостереження тривало в середньому 54 років. Метою лікування симвастатином (20-40 мг /добу) булозниження і підтримання загального ХС в межах 30-52 ммоль /л. Ця мета була досягнута у 77% хворих, причому гіполіпідемічні ефекти симвастатину не залежали від статі. В результаті лікування симвастатином коронарна смертність знизилася на 42%, загальна смертність - на 30%, частота основних коронарних порушень - на 34%, кількість операцій коронарного шунтування і балонної ангіопластики знизилося на 37%. У жінок загальна та коронарна смертність достовірно не змінилася, тоді як коронарніускладнення зменшилися на 34%, нефатальний інфаркт міокарда - на 36%.

У дослідження CARE[23]було включено 4159 хворих, які перенесли інфаркт міокарда, при рівні ХС менше 240 мг /дл, з них 576 були жінки. Протягом 5 років хворі приймали правастатин 40 мг /добу або плацебо.

Показання до гіполіпідемічної терапії у здорових осіб в залежності від рівня ХС ЛНП (по[26]).

У цьому дослідженні зниження коронарних ускладнень у жінок було більш вираженим (46%), ніж у чоловіків (20%).

Таким чином, хворим з клінічними проявами атеросклерозу (ішемічна хвороба серця або мозку, переміжна кульгавість, Аневризма Аорти) з рівнем ХС більше 50 ммоль /л, як чоловікам, так і жінкам, показано призначення статинів з метою зниження ХС ЛНП нижче 26 ммоль /л (100 мг /дл)[24]. Настільки ж інтенсивної гіполіпідемічна терапія повинна бути у хворих на цукровий діабет 2-го типу, що мають особливо високий ризик розвитку ІХС. В корекції гиперлипидемий з перевагою підвищеного рівня ТГ і низького рівня ЛВП у жінок необхідно розглянути можливість лікування фібратами або нікотиновою кислотою.

Питання про показання до первинної профілактики ІХС у жінок далекий від остаточного рішення і є предметом жвавих дискусій. У практичній роботі ми дотримуємося рекомендацій комітету експертів Американської асоціації кардіологів[25], Прийнятих в 2001 р. (таблиця).

Список літератури

1. Grady D. et al. //Ann. Intern. Med. 1992. V. 117. P. 1016-1037.

2. American Heart Association. Guidelines to comprehensive risk reduction to patients with coronary and other vascular diseases //J. Amer. Coll. Cardiol. 1995. V. 26. P. 293-295.

3. Hulley S.B. et al. //JAMA. 1998. V. 280. P. 605-613.

4. Lewis S.J. et al. //Circulation. 1996. V. 94. Suppl. I. I_12. Abstract.

5. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) //Lancet. 1994. V. 344. P. 1383-1389.

6. Downs M.J. et al. //JAMA. 1998. V. 279. P. 1615-1622.

7. Wood D. et al. //Heart. 1998. V. 80. Suppl. 2. P. S1-S29.

8. American College of Physicians: Guidelines for counselling postmenopausal women about preventive hormone therapy //Ann. Intern. Med. 1992. V. 117. P. 117-128.

9. Gilligan D.M. et al. //Circulation. 1994. V. 89. P. 2545-2551.

10. Herrington D.M. et al. //Amer. J. Cardiol. 1994. V. 73. P. 951-952.

11. Nabulsi A.A. et al. //New Engl. J. Med. 1993. V. 328. P. 1069-1075.

12. Soma M. et al. //Lancet. 1991. V. 337. P. 612.

13. Walsh B.W. et al. //New Engl. J. Med. 1991. V. 325. P. 1196-1204.

14. Darling G.M. et al. //N. Engl. J. Med. 1997. V. 337. P. 595-601.

15. LaRosa J.C. //Fertil. Steril. 1994. V. 62. Suppl. 2. P. 140S-146S.

16. Sheifer S.E. et al. //Amer. Heart J. 2000. V. 39. P. 649-653.

17. Miettinen T.A. et al. //Circulation. 1997. V. 96. P. 4211-4218.

18. Buchthal S.D. et al. //New Engl. J. Med. 2000. V. 342. P. 829-835.

19. Pines A. et al. //New Engl. J. Med. 1998. V. 338. P. 63.

20. Sack M.N. et al. //Lancet. 1994. V. 343. P. 269-271.

21. Schrott H.G. et al. //JAMA. 1997. V. 277. P. 1281-1286.

22. Stampfer M.J. et al. //Prev. Med. 1991. V. 20. P. 47-63.

23. The Writing Group for the PEPI Trial. The Postmenopausal Estrogen /Progestin Interventions (PEPI) Trial. Effects of estrogen or estrogen /progestin regimens on heart disease risk factors in postmenopausal women //J. Amer. Med. Ass. 1995. V. 273. P. 199-208.

24. Dallongeville J. et al. //Atherosclerosis. 1995. V. 118. P. 123-133.

25. Davidson M.H. et al. //Arch. Intern. Med. 1997. V. 157. P. 1186-1192.

26. Expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults. Executive summary of the Third Report on National Cholesterol Education Program Expert Panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults //JAMA. 2001. V. 285. P. 2486-2497.