Н. В. Гончаренко, кандидат медичних наук
Т. А. Старостіна, доктор медичнихнаук, професор
Е. М. Демидова, доктор медичних наук
ММА ім. І. М. Сеченова, Москва
Захворювання, зумовлені атеросклерозом - ішемічна хвороба серця (ІХС), її загострення (інфаркт міокарда), порушення мозкового кровообігу, - у жінок до настання менопаузи виникають набагато рідше, ніж у чоловіків. Переломним моментом між періодами з відносно низьким і високим ризиком розвитку атеросклерозу є наступменопаузи - припинення функції яєчників. Цей факт дозволив висловити припущення про захисну роль жіночих статевих гормонів при розвитку серцево-судинних захворювань. Дана гіпотеза підтверджується результатами численних досліджень.
Вплив ЗГТ на ліпідний спектр
Вплив ЗГТ на ліпідний спектр при гіперліпідемії в постменопаузі загальновідомо. До теперішнього часу встановлено, що ЗГТ естрогенами може бутиефективним методом лікування гіперхолестеринемії у жінок в постменопаузі.
Відомо, що в репродуктивному віці рівень ХСлвп у жінок вища, ніж у чоловіків. Після настання менопаузи в ліпідному спектрі плазми у жінок відбуваються атерогенних зрушення - рівень ХсЛНП підвищується, в той час як рівень ХСлвп іноді знижується. Згідно з даними B. W. Walsh, ЗГТ порушує цю тенденцію - естрогени знижують рівень ХсЛНП, одновремено підвищуючи рівні ХСлвп і тригліцеридів. При цьомувідсоткові показники зростання ХСлвп (до 20%) перевищують темпи зниження ХсЛНП (10 - 15%). Порівняльні дослідження ЗГТ і інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази у жінок з гіперхолестеринемією в постменопаузе показали, що призначається всередину комбінована ЗГТ менш інтенсивно знижує рівень ХсЛНП, ніж гіполіпідемічні препарати. За впливом на ХСлвп ці групи препаратів практично не відрізняються один від одного і в рівній мірі підвищують рівень ліпопротеїду. На відміну від гиполипидемических коштівтаблетовані естрогени призводять до достовірного підвищення рівня тригліцеридів плазми, трансдермальні естрогени (дівігель) не впливають на рівень тригліцеридів. Замісна терапія істотно знижує рівень ліпопротеїну (а) - ЛП (а), який є фактором ризику ІХС, не піддається дії гіполіпідемічних препаратів.
В результаті дії естрогенів на ліпіди відбуваються такі зміни:
- збільшення кількостіпечінкових рецепторів до ЛНП, що призводить до підвищення кліренсу ЛНП, прискоренню перетворення холестерину в жовчні кислоти і в результаті - до зниження рівня ХсЛНП в плазмі;
- збільшення утворення апопротеина А 1 і придушення активності печінкової ліпази, що перетворює ЛВП 2 в ЛВП 3 , - Що знижує кліренс ЛВП і призводить до підвищення рівня ЛВП 2 в плазмі;
- збільшення утворення ЛОНП в печінці і видалення їх потенційно атерогенних залишків - ремнантов.
Вплив естрогенів на ЛНП має відмінну особливість - зниження рівня ЛНП під дією естрогенів більш виражено, ніж зниження Апо-В. В результаті на кожну частку Апо-В припадає менше холестерину. Таким чином, зменшується головним чином не кількість, а розмір ліпопротеїдів низької щільності. У той же час вважається, що дрібні щільні ЛНП більшатерогенних, ніж великі, оскільки легше проникають у клітини і окислюються.
Згідно з нещодавно опублікованими даними, вплив естрогенів на рівень ЛВП залежить від концентрації гормонів в плазмі - високі дози естрадіолу (більше 53 пикограмм /мл) не призводять до збільшення рівня ЛВП, тоді як низький рівень естрадіолу, навпаки, - підвищує його. Вплив прогестагенов на ліпіди плазми залежить від хімічної будови і дози гормону. Так, похідні 19-нортестостерона в звичайнихтерапевтичних дозах знижують рівень як ХСлвп, так і тригліцеридів, тоді як 17-гідроксіпрогестіни на ліпіди плазми майже не впливають.
Крім концентрації ліпідів в плазмі важливим ланкою атерогенезу є їх накопичення і метаболізм в стінках артерій. Естрогени чинять істотний вплив на ці процеси.
Окислення ЛНП - важливий етап (можливо, один з найважливіших) в процесі атерогенезу. Застосування ЗГТ зменшує окислюваність ЛНП плазми у жінокв постменопаузі. Встановлено, що естрадіол безпосередньо гальмує окислювання ЛНП і зменшує утворення ліпідних оксидів. При цьому антиоксидантну дію гормону залежить від його рівня в крові. Крім того, естрогени, ймовірно, сприяють регенерації циркулюючих антиоксидантів (токоферолу і бета-каротину) і зберігають ці антиоксиданти всередині частинок ЛНП. Завдяки антиоксидантним властивостям естрогени надають профілактичну дію на ендотелій-незалежну вазодилатацію, запобігаючинесприятливий вплив окислених частинок ЛНП на продукцію ендотелієм вазоактивних субстанцій.
Вплив ЗГТ на гемостаз
Механізми підвищення частоти тромбозів в постменопаузе вивчені не повністю, хоча встановлено, що після припинення функції яєчників істотно підвищується активність прокоагулянтной ланки гемостазу. Відомо, що в постменопаузе в плазмі підвищуються рівні фактора VII, фібриногену, тканинного активатораплазміногену та його інгібітора. Вплив ЗГТ на гемостаз вивчалося в декількох рандомізованих проспективних дослідженнях. Тривала ЗГТ естрогенами супроводжувалася збільшенням фібринолітичної активності крові: підвищувався рівень плазміногену та антигену тканинного активатора плазміногену, знижувалася активність інгібітора тканинного активатора плазміногену. Естрогени змінювали циркадний ритм фібринолізу - усували пік активності інгібіторів фібринолізу в ранкові години. Ефект поєднанняестроген + гестаген на фібринолітичні показники не відрізнявся від ефекту чистих естрогенів.
Позитивна дія ЗГТ на фібриноген було виявлено в ході великого подвійного сліпого рандомізованого трирічного дослідження PEPI Trial. Сьогодні встановлено, що ЗГТ естрогенами призводить до невеликого зниження рівня фібриногену плазми, дозозалежного зниження активності VII фактора згортання і значного зниження рівня антигену інгібітору тканинного активатораплазміногену. Виразність цих ефектів залежить від складу, дози і лікарської форми препаратів, що призначаються для ЗГТ. Відомо, що у великих дозах, що використовуються для контрацепції, естрогени здатні інактивувати антизсідальної систему крові (оцінка по маркерам коагуляції - фрагментами фібриногену 1 +2 Фібринопептиди А). Проте в низьких дозах, що використовуються для ЗГТ, вони не призводять до суттєвого підвищення тромбогенної активності крові. У той же час активація фібринолізу низькимидозами естрогенів максимальна. Група дослідників під керівництвом C. E. Bonduki виявила, що незалежно від супутнього прийому гестагенів 12-місячний прийом всередину кон'югованих естрогенів супроводжується достовірним зниженням рівня антитромбіну III в плазмі, тоді як трансдермальне застосування естрогенів не впливає на гемостатичні показники. Ці результати становлять значний інтерес, оскільки зниження в плазмі рівня антитромбіну III - потужного антикоагулянта - можепояснити збільшення частоти тромбозів і тромбоемболій серед жінок, які отримують всередину кон'юговані естрогени.
Вплив ЗГТ на вуглеводний обмін
У постменопаузі у жінок часто збільшується маса тіла і розвивається ожиріння за чоловічим «андроїдному» типу. Крім того, порушується функція острівцевих бета-клітин підшлункової залози, які секретують інсулін, і знижується кліренс інсуліну в тканинах. Супроводжуючі зазначені змінипорушення толерантності до глюкози, гіперінсулінемія та інсулінорезистентність є суттєвими факторами ризику цукрового діабету і серцево-судинних захворювань - ІХС та артеріальної гіпертонії. Гіперінсулінемія безпосередньо проатерогенної вплив на стінку посудини, можливо вдруге, через пропептиду інсуліну. Естрогени (у тому числі в комбінації з прогестагенами) уповільнюють збільшення маси тіла в постменопаузі. Таким чином, розривається «порочне коло", що складається з ожиріння , Інсулінорезистентності, гіперінсулінемії, артеріального тиску і атерогенного зсуву ліпідного спектра плазми. У жінок в постменопаузі, які приймають естрогени всередину, рівень базального інсуліну плазми нижче, а інсулінова реакція на в /в введення глюкози менш виражена - причому цей ефект естрогенів залежить від дози. У дослідженні Nurses 'Health Study встановлено, що у жінок, які приймають естрогени, на 20% знижується ризик розвитку инсулинонезависимого цукровогодіабету.
Вплив ЗГТ на серцево-судинну систему
Дія естрогенів на серцево-судинну систему багатогранно. Згідно з експериментальними і клінічними даними, естрогени не тільки впливають на кровоток в репродуктивних органах, але і збільшують серцевий викид, знижують загальний периферичний судинний опір і відновлюють судинну реактивність. Змінюючи судинну реактивність у хворих з ІХС, естрогени змінюютьбаланс між потребою міокарда в кисні і його доставкою. В даний час обговорюється вплив жіночих статевих гормонів на судинний тонус за допомогою ендотелій-залежного і ендотелій-незалежної механізмів. Крім того, естрогени сповільнюють характерне для атеросклерозу ремоделирование великих артерій, гальмують проліферацію гладком'язових клітин судинної стінки і накопичення в ній пінистих клітин.
Незважаючи на надається ними слабкий вазодилятуючий ефект,естрогени людини зменшують і навіть повністю усувають вазоконстрикторний ефект ацетилхоліну при гострій фармакологічній пробі у жінок в постменопаузі з атеросклерозом коронарних артерій (через 15-20 хв після струминного або краплинного внутрікоронарного введення). Естрогени збільшують синтез простацикліну, який викликає вазодилатацію і гальмує активацію тромбоцитів. Припускають, що в основі цього явища лежить активація естрогенами транскрипції генів простациклін-синтетази іпростагландин-циклооксигенази. Крім активації секреції вазодилятатор естрогени здатні блокувати секрецію вазоконстрикторів, а також зменшувати чутливість судинної стінки до них. Відомо, що при атеросклерозі коронарних артерій в /в введення ацетилхоліну підвищує рівень ендотеліну-1 в плазмі. Крім того, естрогени знижують чутливість коронарних і церебральних артерій до ендотеліну-1. Ймовірно, саме таким чином вони блокують судинозвужувальну дію ацетилхоліну науражені атеросклерозом коронарні артерії. Естрогени також блокують вазоконстрикторний ефект ангіотензину-II, який бере участь в патогенезі артеріальної гіпертензії. Також є дані про наявність у естрогенів властивостей інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту. Ці дані дозволяють по-новому оцінити роль ЗГТ у профілактиці серцево-судинних захворювань і ускладнень.
Багато судинні ефекти естрогенів пояснюють властивими їм властивостями антагоністів кальцію -естрогени блокують трансмембранний струм іонів кальцію всередину гладком'язових клітин судинної стінки і кардіоміоцитів, не порушуючи чутливість внутрішньоклітинних структур до цих іонів.
В цілому механізми впливу жіночих статевих гормонів на серце вивчені неповно. Передбачається, що вони надають як безпосереднє інотропну, так і опосередкований через вазодилатацію вплив на серцеву функцію. Крім того, відомо, що компоненти ЗГТ гальмують зростання фібробластів і,таким чином, уповільнюють вікове ремоделирование міокарда.
ЗГТ у первинній профілактиці ІХС
В популяційних дослідженнях за методом «випадок-контроль» використання постійної ЗГТ знижувало ризик на 36%. У одномоментних дослідженнях ризик знижувався на 62%, і на 45% - в проспективних дослідженнях за методом «випадок-контроль». Згідно F. Grodstein та ін, з усіх видів досліджень середнє зниження ризику склало 50%. При цьомувплив гормонів на відносний ризик смерті було більш вираженим у жінок з високим ризиком розвитку ІХС.
ЗГТ у вторинній профілактиці ІХС
Питання про призначення препаратів ЗГТ в якості вторинної профілактики ІХС не можна вважати однозначно вирішеним, оскільки результати першого п'ятирічного рандомизированного плацебо-контрольованого дослідження (Hormone Estrogen Replacement Stady-HERS) виявилися несподіваними - відзначена тенденція до підвищення ризику венозних тромбозів і тромбоемболій.
Безумовно, результати цього дослідження завдали серйозної шкоди репутації жіночих статевих гормонів як кардіопротективну засобів. Деякі офіційні рекомендації кардіологічних товариств після опублікування цих результатів були переглянуті в плані посилення показань до призначення ЗГТ жінкам з ІХС. Слід, однак, пам'ятати, що в числі інших на результати, а отже і на висновки будь-якого дослідження впливають такі фактори, як репрезентативність вибірки (визначається критеріями включення хворих), що використовуються препарати, критерії несприятливого результату і терміни спостереження.
Аналізуючи дані американських дослідників, слід пам'ятати:
- У дослідження HERS включалися досить літні жінки - їх середній вік 67 років. Цілком ймовірно, що спочатку у них було більше супутніх факторів ризику ускладнень ІХС, жовчнокам'яної хвороби і венозних тромбозів, а також більш тривалий анамнез ІХС, ніж у більшості раніше проведених досліджень.
- Використовувалося поєднання кон'югованих кінських естрогенів із медроксипрогестерону ацетатом (препарат премарін). Вибір препарату не представляється вдалим, оскільки кон'юговані естрогени через численні побічні ефекти в даний час повсюдно витісняються 17--естрадіолом. Зокрема, кон'юговані естрогени здатні підвищувати прокоагулянтную активність крові, пригнічуючи активність антитромбіну-III, чого позбавлені препарати 17--естрадіолу, особливо трансдермальні препарати. Це дуже важливо, оскільки причиною збільшення частоти тромбозів, у тому числі і коронарних, протягом першого року спостереження цілком може бути підсумовування несприятливих прокоагулянтних ефектів кон'югованих естрогенів і медроксипрогестерону.
- В опублікованих даних не аналізувалися частота стенокардії, толерантність до фізичного навантаження і потреба в супутньої антиангінальної терапії. Що стосується жовчнокам'яної хвороби, то її частота достатньо велика, і серед нелікованих гормонами жінок похилого віку, а негативний вплив жіночих статевих гормонів в таблетованій формі на каменеутворення в жовчному міхурі загальновідомо. У медичній практиці виявлення під час збору анамнезу схильності до каменеутворення зазвичай є аргументом для призначення гормональної терапії з трансдермальний способом введення.
Результати завершилися до цього часу досліджень призначення ЗГТ для вторинної профілактики ІХС неоднозначні. Більшість нерандомізірованних досліджень свідчать про сприятливий вплив ЗГТ на перебіг ІХС, а також на прогноз після реваскуляризації міокарда у жінок в постменопаузі. З іншого боку, попередні підсумки рандомізованого дослідження HERS не настільки оптимістичні. Враховуючи дію використовуваних препаратів, вибраних критеріїв несприятливого результату, для отримання обгрунтованих висновків про роль і місце ЗГТ у вторинній профілактиці ІХС слід дочекатися більш віддалених результатів згаданих досліджень, а також інших - проходять у відповідності з більш суворим дизайном та з використанням більш сучасних форм гормональних препаратів.
Останнім часом розглядається питання про призначення жінкам у постменопаузе нових класів препаратів - модуляторів естрогенових рецепторів (фарестон). Вважається, що дані препарати усувають симптоми естрогенного дефіциту, при цьому відсутній ризик раку ендометрія (фарестон) і молочної залози.
В даний час все частіше призначаються трансдермальні форми препаратів для ЗГТ - що при рівній клінічної ефективності дозволяє уникнути деяких побічних ефектів таблетованих форм.
Таким чином, пріоритетним і високоефективним методом є тривале (не менше п'яти років) призначення препаратів ЗГТ в якості первинної профілактики - до появи ознак ІХС (за наявності одного або декількох факторів ризику).